Propriétés/Effets

Code ATC
C09CA03
Mécanisme d'action
L'hormone active du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) est l'angiotensine II. Elle est formée à partir de l'angiotensine I par l'intermédiaire de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA). L'angiotensine II se lie à des récepteurs spécifiques situés dans les membranes cellulaires de divers tissus. Ses effets physiologiques sont variés, avec notamment une action directe et indirecte sur la régulation de la tension artérielle. L'angiotensine II est un vasoconstricteur puissant qui fait directement augmenter la tension artérielle. Elle favorise en outre la rétention sodée et stimule la sécrétion d'aldostérone.
Le valsartan est un antagoniste spécifique des récepteurs de l'angiotensine II et efficace en administration orale. Le valsartan agit de manière sélective sur le récepteur AT1 responsable des effets connus de l'angiotensine II. Le taux plasmatique d'angiotensine II élevé après blocage du récepteur AT1 par le valsartan, peut stimuler les récepteurs libres AT2. Cet effet semble contrecarrer encore plus l'effet du récepteur AT1. Aucune action agoniste partielle sur le récepteur AT1 n'a été mise en évidence pour le valsartan dont l'affinité est environ 20 000 fois plus forte pour le récepteur AT1 que pour le récepteur AT2. Le valsartan n'a pas d'action inhibitrice sur l'ECA (appelée aussi kininase II), soit sur l'enzyme qui convertit l'angiotensine I en angiotensine II et qui dégrade la bradykinine. Il est peu probable que les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II provoquent une toux d'irritation puisqu'ils n'agissent pas sur l'ECA et ne potentialisent pas l'action de la bradykinine ou de la substance P. Les études cliniques comparant le valsartan et un inhibiteur de l'ECA ont montré que l'incidence d'une toux sèche était significativement plus faible (p < 0,05) chez les patients traités par valsartan que chez ceux traités par un inhibiteur de l'ECA (2,6% contre 7,9%, respectivement). Au cours d'une étude clinique incluant les patients avec des antécédents de toux sèche sous un inhibiteur de l'ECA, cette toux est apparue chez 19,5% des sujets sous valsartan, chez 19,0% des sujets sous diurétique thiazidique et chez 68,5% des sujets sous un inhibiteur de l'ECA (p < 0,05). Le valsartan n'agit pas sur d'autres récepteurs hormonaux ou canaux ioniques connus pour leur importance dans la régulation cardiovasculaire.
Pharmacodynamique
Efficacité clinique
Hypertension
Le valsartan abaisse la tension artérielle chez le patient hypertendu sans modifier la fréquence cardiaque.
Après administration d'une dose orale unique, l'effet antihypertenseur se manifeste dans les 2 h chez la plupart des patients, la baisse maximale étant obtenue dans les 4 à 6 h. L'effet antihypertenseur persiste pendant les 24 h qui suivent la prise. Une baisse tensionnelle maximale est généralement obtenue en 2 à 4 semaines après le début du traitement et se maintient pendant le traitement au long cours. L'association de valsartan et d'hydrochlorothiazide permet d'obtenir une réduction significativement plus importante de la tension artérielle.
L'arrêt du traitement par valsartan n'entraîne pas une élévation tensionnelle rapide (effet de rebond) ou d'autres événements indésirables.
Le valsartan n'a pas d'influence sur les valeurs à jeun du cholestérol total, des triglycérides ou de la glycémie ni sur les taux d'acide urique chez l'hypertendu.
Insuffisance cardiaque
Hémodynamique et neurohormones: une étude hémodynamique menée avec 116 patients dont 36,3% étaient classés au stade NYHA II, 46% au stade NYHA III et 17,7% au stade NYHA IV n'a inclus que ceux sans traitement par inhibiteur de l'ECA pendant au moins 6 mois avant le début de l'étude. Dans cette étude, après une phase de traitement de 28 jours, le valsartan a significativement abaissé la pression capillaire pulmonaire d'occlusion, la résistance vasculaire systémique et la tension artérielle systolique et augmenté le débit cardiaque. Dans l'étude à long terme Val-HeFT, le valsartan a significativement abaissé les valeurs plasmatiques de norépinéphrine et le peptide natriurétique BNP (brain natriuretic peptide) par rapport aux valeurs initiales et en comparaison avec le placebo.
Étude clinique: l'étude Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial, étude sur l'insuffisance cardiaque) est une étude internationale, en double aveugle, menée chez 5010 patients présentant une insuffisance cardiaque au stade NYHA II (62%) à IV (2%) et une fraction d'éjection ventriculaire gauche < 40%. Le traitement de base avait été choisi par le médecin traitant et les patients ont reçu de façon randomisée un placebo ou le valsartan, selon une titration de 40 mg deux fois par jour jusqu'à la plus haute dose tolérée ou 160 mg deux fois par jour. Sans traitement concomitant par inhibiteur de l'ECA, la répartition était de 181 patients sous placebo et 185 patients sous valsartan. La durée de l'observation a été en moyenne d'environ 2 ans. Deux critères d'évaluation principaux étaient définis, tous deux enregistrés comme le temps jusqu'au premier événement: la mortalité globale et la morbidité liée à l'insuffisance cardiaque, celle-ci étant définie comme la mortalité globale, la mort subite avec réanimation, l'hospitalisation due à l'insuffisance cardiaque ou la nécessité d'administrer par voie intraveineuse un médicament inotrope ou vasodilatateur pendant au moins 4 heures.
Le valsartan a amélioré la morbidité liée à l'insuffisance cardiaque dans le sous-groupe des 7% de patients qui n'avaient pas reçu d'inhibiteur de l'ECA, mais pas dans le sous-groupe avec traitement simultané par inhibiteur de l'ECA. Les données suivantes se rapportent au sous-groupe sans inhibiteur de l'ECA.

Les patients recevant le valsartan ont bénéficié d'une augmentation de leur fraction d'éjection et d'une diminution du diamètre interne du ventricule gauche en diastole (DIVGd), en comparaison avec le placebo.
Les effets ont été en général constants dans les sous-groupes définis selon l'âge et le sexe. Le nombre de patients de couleur noire était trop petit pour une évaluation pertinente de ce sous-groupe.
Statut après un infarctus du myocarde
L'étude VALIANT (Valsartan In Acute Myocardial Infarction) est une étude clinique randomisée, contrôlée, internationale, en double aveugle, menée chez 14 703 patients après un infarctus aigu du myocarde avec évidence symptomatique ou radiologique d'une insuffisance ventriculaire gauche et/ou d'un dysfonctionnement systolique ventriculaire gauche (fixé à une fraction d'éjection ≤40% en ventriculographie radio-isotopique ou à ≤35% à l'échocardiographie ou en angiographie ventriculaire par contraste). Les patients étaient répartis par randomisation dans l'un des trois groupes de traitement suivants dans les 12 heures à 10 jours suivant l'apparition des symptômes d'un infarctus du myocarde: valsartan (dose initiale de 20 mg 2 × par jour, augmentation par paliers jusqu'à la dose maximale tolérée par le patient et jusqu'à une dose maximale de 160 mg 2 × par jour), l'inhibiteur de l'ECA captopril (dose initiale de 6,25 mg 3 × par jour, augmentation par paliers jusqu'à la dose maximale tolérée par le patient et jusqu'à une dose maximale de 50 mg 3 × par jour) ou l'association du valsartan et du captopril. Dans le groupe sous association thérapeutique, la dose initiale du valsartan était de 20 mg 2 × par jour et a été augmentée jusqu'à la dose maximale tolérée par le patient et jusqu'à une dose maximale de 80 mg 2 × par jour; le captopril était dosé comme en monothérapie. La durée d'observation a été en moyenne de 2 ans. La dose journalière moyenne de Diovan en monothérapie s'est élevée à 217 mg. Le traitement de base comportait de l'acide acétylsalicylique (91%), des bêta-bloquants (70%), des inhibiteurs de l'ECA (40%), des thrombolytiques (35%) et des statines (34%). La population de l'étude était composée de 69% d'hommes et de 94% de caucasiens; 53% étaient âgés de 65 ans ou plus. Le critère d'évaluation principal était la mortalité globale.
Le valsartan a montré la même efficacité que le captopril dans la réduction de la mortalité globale après un infarctus du myocarde. La mortalité globale a été similaire pour les trois groupes de traitement: valsartan (19,9%), captopril (19,5%), valsartan + captopril (19,3%). L'association du valsartan et du captopril n'a pas apporté de bénéfice supplémentaire comparé au captopril en monothérapie. Aucune différence n'a été constatée en fonction de l'âge, du sexe, de l'appartenance ethnique, du traitement de base et de la co-morbidité. Le valsartan s'est avéré efficace aussi bien dans la réduction de la mortalité cardiovasculaire, dans le taux d'hospitalisation due à une défaillance cardiaque et à l'apparition d'un nouvel infarctus du myocarde, dans la réanimation après un arrêt cardiaque et dans l'infarctus non mortel (critère d'évaluation secondaire mixte) que dans la prolongation du délai jusqu'à la venue de ces événements.
Aucune différence dans la mortalité globale, la mortalité cardiovasculaire ou la morbidité n'est apparue suite à l'administration de bêta-bloquants en même temps que le valsartan, le captopril ou leur association. La mortalité était plus élevée chez les patients sans traitement par bêta-bloquants et indépendamment du médicament de l'étude, ce qui indique que le bénéfice bien connu des bêta-bloquants s'est également manifesté dans cette étude. D'autre part, le bénéfice d'un traitement par valsartan, captopril ou leur association chez les patients traités par bêta-bloquants s'est maintenu.
Pédiatrie
L'effet antihypertenseur du valsartan a été évalué dans quatre études cliniques randomisées, en double aveugle, conduites chez 561 patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans et 165 patients âgés de 1 à 6 ans. Les affections rénales, les affections des voies urinaires ainsi que l'obésité étaient les pathologies sous-jacentes les plus fréquentes pouvant avoir contribué à l'hypertension des enfants inclus dans ces études.
Expérience clinique chez les enfants âgés de 6 ans et plus
Dans une étude clinique menée chez 261 patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à 16 ans, les patients ayant un poids < 35 kg ont reçu 10, 40 et 80 mg de valsartan sous la forme de comprimés pelliculés une fois par jour (doses faible, intermédiaire et élevée) et les patients ayant un poids ≥35 kg ont reçu 20, 80 et 160 mg de valsartan sous la forme de comprimés pelliculés une fois par jour (doses faible, intermédiaire et élevée). Après 2 semaines, le valsartan a diminué à la fois la tension artérielle diastolique et la tension artérielle systolique de façon dose-dépendante. Globalement, les trois niveaux de dose de valsartan (faible, intermédiaire et élevée) ont diminué significativement la tension artérielle systolique respectivement de 8, 10 et 12 mmHg par rapport à la valeur initiale. Les patients ont été de nouveau randomisés, soit pour continuer à recevoir la même dose de valsartan, soit pour recevoir le placebo. Chez les patients qui ont continué à recevoir les doses intermédiaire et élevée de valsartan, la tension artérielle systolique à la fin de l'intervalle posologique a été inférieure de 4 et de 7 mmHg, respectivement, par rapport à celle observée chez les patients qui ont reçu le placebo. Chez les patients qui ont reçu le valsartan à faible dose, la tension artérielle systolique à la fin de l'intervalle posologique était similaire à celle observée chez les patients qui ont reçu le placebo. Globalement, l'efficacité antihypertensive dose-dépendante du valsartan a été cohérente dans tous les sous-groupes démographiques.
Dans une autre étude clinique dans laquelle 300 patients hypertendus âgés de 6 à 18 ans ont été inclus, les patients éligibles ont été randomisés pour recevoir soit du valsartan, soit de l'énalapril sous la forme de comprimés pelliculés pendant 12 semaines. Les patients ayant un poids ≥18 kg et < 35 kg ont reçu 80 mg de valsartan ou 10 mg d'énalapril; les patients ayant un poids ≥35 kg et < 80 kg ont reçu 160 mg de valsartan ou 20 mg d'énalapril, et ceux ayant un poids ≥80 mg ont reçu 320 mg de valsartan ou 40 mg d'énalapril. La diminution de la tension artérielle systolique a été comparable chez les patients sous valsartan (15 mmHg) et chez ceux sous énalapril (14 mmHg) (valeur de p pour la non-infériorité < 0,0001). Des résultats cohérents ont été observés pour la tension artérielle diastolique, qui a respectivement diminué de 9,1 mmHg avec le valsartan et de 8,5 mmHg avec l'énalapril.
Expérience clinique chez les enfants âgés de moins de 6 ans
Deux études cliniques ont été menées respectivement chez 90 et 75 patients âgés de 1 à 6 ans. Aucun enfant âgé de moins de 1 an n'a été inclus dans ces études. Dans la première étude, l'efficacité du valsartan a été confirmée par rapport au placebo, mais une relation entre la dose et l'effet n'a pas pu être démontrée. Dans la deuxième étude, des doses plus élevées de valsartan ont été associées à des diminutions plus importantes de la tension artérielle, mais aucune tendance statistiquement significative n'a été constatée pour la relation entre la dose et l'effet; en outre, la différence induite par le traitement par rapport au placebo n'était pas significative. En raison de ces résultats incohérents, le valsartan n'est pas recommandé chez les patients de ce groupe d'âge (voir la rubrique «Effets indésirables»).