CompositionPrincipes actifs
Agalsidase alfa*.
* L'agalsidase alpha est la protéine humaine α-galactosidase A produite par génie génétique dans une lignée cellulaire humaine.
Excipients
Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, polysorbatum 20, natrii chloridum, natrii hydroxidum (pour l'ajustement du pH), aqua ad injectabile.
Teneur en sodium par ml: 4,1 mg.
Indications/Possibilités d’emploiEnzymothérapie substitutive chez des patients souffrant de la maladie de Fabry (déficit en α-galactosidase A).
Posologie/Mode d’emploiLe traitement par Replagal doit être supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de la maladie de Fabry ou d'autres maladies métaboliques héréditaires.
Posologie usuelle
Replagal doit être administré par doses de 0,2 mg/kg de poids corporel, une semaine sur deux, par perfusion intraveineuse de 40 minutes.
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments produits par les biotechnologies, il est recommandé de noter le nom commercial et le numéro de lot lors de chaque traitement.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucune étude n'a été réalisée sur les personnes présentant des troubles de la fonction hépatique.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les sujets atteints d'insuffisance rénale. Des données limitées sont disponibles chez les patients sous dialyse ou après une transplantation rénale, aucun ajustement de dose n'est recommandé.
Patients âgés
Aucune étude n'a été menée chez les sujets âgés de plus de 65 ans. Aucun schéma posologique ne peut donc être recommandé à ce jour pour ce type de patients, les données de sécurité et d'efficacité n'ayant pas encore été établies.
Enfants et adolescents
Lors d'études cliniques menées chez des enfants et des adolescents (âgés de 7 à 18 ans) traités à la dose de 0,2 mg/kg de Replagal une semaine sur deux pendant 1 à 6,5 ans, aucun événement inattendu en termes de tolérance du produit n'a été mis en évidence.
Aucune étude chez les enfants (âgés de 0 à 6 ans) n'a été menée. Comme la sécurité et l'efficacité n'ont pas encore été établies pour ces patients, aucun schéma posologique ne peut être recommandé à ce jour.
Mode d'administration
Pour les instructions concernant la reconstitution et l'administration, voir «Remarques particulières, Instruction pour l'utilisation et la manipulation».
Contre-indicationsHypersensibilité à la substance active (l'agalsidase alfa) ou à l'un des excipients.
Mises en garde et précautionsRéactions idiosyncrasiques liées à la perfusion
13,7% des patients adultes traités par Replagal au cours d'études cliniques ont souffert de réactions idiosyncrasiques liées à la perfusion. Quatre des 17 enfants (23,5%) âgés de 7 ans ou plus dans les études cliniques ont présenté au moins une réaction à la perfusion sur une période de traitement de 4,5 ans.
Trois des 8 enfants (37,5%) âgés <7 ans ont présenté au total 11 réactions légères à modérées, liées à la perfusion sur une durée moyenne d'observation de 4,2 ans. Les symptômes les plus fréquents étaient les suivants: frissons, céphalées, nausées, pyrexie, bouffées congestives et fatigue.
Des réactions prononcées et liées à la perfusion ont occasionnellement été rapportées, comprenant notamment les symptômes suivants: pyrexie, raideur, tachycardie, urticaire, nausées/vomissements, œdème angioneurotique avec sensation de boule pharyngée, stridor et tuméfaction de la langue.
Les réactions liées à la perfusion peuvent être mises en relation avec le stress hémodynamique, en particulier chez les patients souffrant des symptômes cardiaques pré-existants de la maladie de Fabry.
D'autres symptômes liés à la perfusion sont vertiges et hyperhidrose.
L'apparition des réactions liées à la perfusion a généralement eu lieu entre les 2ème et 4ème premiers mois suivant le début du traitement par Replagal, bien qu'une apparition tardive (après 1 an) ait été également rapportée.
En cas de réactions d'intolérance à la perfusion aiguës, modérées ou légères, il est nécessaire de solliciter immédiatement l'attention d'un médecin et de prendre les mesures qui s'imposent. Il est possible d'interrompre momentanément la perfusion (pendant 5 à 10 minutes) jusqu'à disparition des symptômes. La perfusion peut alors ensuite être poursuivie.
Il est possible que des réactions légères et passagères ne nécessitent ni traitement médical ni interruption de la perfusion.
En outre, un traitement préalable par antihistaminiques et/ou corticostéroïdes administré per os ou par voie intraveineuse 1 à 24 heures avant la perfusion peut éviter des réactions consécutives chez les patients qui exigeaient un traitement symptomatique.
Réactions d'hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées. En cas de réactions d'hypersensibilité ou de réactions anaphylactiques sévères, le traitement par Replagal doit être immédiatement interrompu et un traitement approprié doit être instauré. Les normes médicales actuelles pour les traitements d'urgence devront être respectées.
On a trouvé des anticorps anti-HSPBSP (dirigés contre des Host Secreted Proteins et des protéines du sérum bovin) chez deux patientes.
Anticorps anti-agalsidase alfa
Comme avec tous les produits pharmaceutiques protéiniques, les patients sont susceptibles de développer des anticorps dirigés contre la protéine. Une réponse par anticorps IgG de faible titre a été observée chez environ 24% des patients de sexe masculin traités par Replagal.
Apparemment, ces anticorps IgG apparaissent après environ 3 à 12 mois de traitement. Après 12 à 54 mois de traitement, 17% des patients traités par Replagal continuaient à être positifs en anticorps, tandis que 7% d'entre eux montraient des signes de tolérance immunologique, prouvée par la disparition des anticorps IgG avec le temps. Les 76% restants sont restés négatifs en anticorps tout au long de l'étude. Chez les enfants âgés de >7 ans, 1 patient sur les 17 patients de sexe masculin a été testé positif aux anticorps IgG anti-agalsidase alfa au cours de l'étude. Chez les enfants âgés de <7 ans, aucun patient sur les 7 patients de sexe masculin n'a été testé positif aux anticorps IgG anti-agalsidase alfa. Dans les études cliniques, on a observé, pour un nombre très limité de patients, des titres positifs douteux en anticorps IgE non associés à une anaphylaxie.
Immunogénicité
Il n'a pas été démontré que des anticorps dirigés contre l'agalsidase alfa puissent être associés à un effet cliniquement significatif du point de vue de la sécurité (par exemple les réactions à la perfusion) ou de l'efficacité.
La perfusion de Replagal à domicile est une option envisageable chez les patients tolérant bien leur perfusion.
Patients atteints d'une insuffisance rénale
L'existence d'une détérioration importante de la fonction rénale peut limiter la réponse rénale à l'enzymothérapie substitutive, probablement en raison des modifications pathologiques irréversibles sous-jacentes. Dans ce cas, la diminution de la fonction rénale reste dans les limites normales de la progression naturelle de la maladie.
Sodium
Ce médicament contient 14,2 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 0,7% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
InteractionsOn ne dispose pas d'études spécifiques concernant l'interaction avec d'autres médicaments.
Replagal ne doit pas être associé à la chloroquine, à l'amiodarone, à la bénoquine ou à la gentamicine, car ces substances ont le potentiel d'inhiber l'activité intracellulaire de l'α-galactosidase.
Lors des études cliniques, on a administré aux patients des traitements concomitants contre la douleur neuropathique (par exemple de la carbamazépine, de la phénytoïne et de la gabapentine) sans qu'aucun signe d'interaction n'ait pu être constaté.
Grossesse, allaitementGrossesse
Des données cliniques très limitées concernant des cas de grossesse exposés au Replagal (n=4) n'ont révélé aucun effet indésirable, ni pour la mère, ni pour le nouveau-né. L'expérimentation chez l'animal avec exposition pendant l'organogenèse n'indique pas d'effet directement ou indirectement dangereux pour la grossesse ou le développement embryonnaire et fœtal.
Allaitement
On ne sait pas si Replagal est excrété dans le lait maternel.
Replagal ne sera prescrit qu'avec prudence chez la femme enceinte ou en cours d'allaitement.
Fertilité
Il n'existe aucune étude portant sur la fertilité chez l'homme. Des études de reproduction chez l'animal n'ont montré aucun effet sur la fertilité des rats mâles et femelles (voir «Données précliniques»).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesReplagal n'a aucune influence ou a une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
Effets indésirablesRésumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, apparus chez 13,7% des patients traités par Replagal au cours d'études cliniques, étaient des réactions d'intolérance à la perfusion. La plupart de ces effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée.
Ci-dessous sont répertoriés les effets indésirables constatés chez les 344 patients traités par Replagal dans le cadre d'études cliniques, dont 21 patients présentant des antécédents de maladie rénale en phase terminale, 98 patients de sexe féminin, ainsi que 30 patients pédiatriques âgés de ≤18 ans. Les notifications spontanées de pharmacovigilance post-marketing sont également introduites.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
«très fréquents» (≥1/10),
«fréquents» (≥1/100 à <1/10),
«occasionnels» (≥1/1000 à <1/100),
«rares» (≥1/10 000 à <1/1000),
«très rares» (<1/10 000).
«Fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Affections du système immunitaire
Fréquents: hypersensibilité.
Occasionnels: réaction anaphylactique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: œdème périphérique (12,5%).
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées (47,9%), vertige (32,8%), douleurs neuropathiques (13,6%), tremblements (11%), hypoesthésie (15,7%), paresthésie (23,8%).
Fréquents: dysgueusie, hypersomnie.
Occasionnels: parosmie.
Affections oculaires
Fréquents: augmentation de l'activité lacrymale
Occasionnels: diminution du réflexe cornéen.
Affections cardiaques
Très fréquents: palpitations (18%).
Fréquents: fibrillation auriculaire, tachycardie.
Occasionnels: tachyarythmie.
Fréquence inconnue: extrasystoles ventriculaires, ischémie myocardique, insuffisance cardiaque.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Très fréquents: acouphènes (11,9%).
Fréquents: aggravation d'acouphènes.
Affections vasculaires
Fréquents: hypertension, hypotension, bouffées congestives.
Affections des voies respiratoires, du thorax et du médiastin
Très fréquents: dyspnée (20,9%), toux (35,4%), rhinopharyngite (25,5%), pharyngite (15,1%).
Fréquents: enrouement, resserrement de la gorge, rhinorrhée.
Occasionnels: augmentation des sécrétions de la gorge, diminution de la saturation en oxygène.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: vomissements (33,4%), diarrhées (36,3%), douleurs abdominales (21,8%), nausées (38,6%).
Fréquents: gêne abdominale.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: éruption (13,6%).
Fréquents: urticaire, acné, hyperidrose, érythèmes, prurits.
Occasionnels: œdème angioneurotique, livedo réticulé.
Affections musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
Très fréquents: arthralgie (30,2%), douleurs dans les membres (20,3%), myalgie (16,2%), douleurs dorsales (29,6%).
Fréquents: inconfort musculosquelettique, œdèmes périphériques, tuméfaction articulaire.
Occasionnels: sensation de lourdeur.
Maladies généralisées et troubles sur le site d'administration
Très fréquents: douleurs thoraciques (18,9%), rigidité musculaire (14,5%), pyrexie (28,2%), douleurs (17,4%), asthénie (14,8%), fatigue (36,6%), réactions liés à la perfusion (13,7%).
Fréquents: fatigue aggravée, sensation de chaleur, sensation de froid, oppression thoracique, syndromes grippaux, malaises.
Occasionnels: rash au point d'injection.
Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
Réactions liées à la perfusion
Des réactions liées à la perfusion issues des notifications de pharmacovigilance post-marketing pouvaient inclure des troubles cardiaques tels que l'arythmie cardiaque (fibrillation auriculaire, extrasystoles ventriculaires, tachyarythmie), l'ischémie myocardique et l'insuffisance cardiaque chez les patients présentant des manifestations cardiaques de la maladie de Fabry. Les réactions liées à la perfusion les plus fréquemment rapportées sont d'intensité légère et incluent frissons, pyrexie, bouffées de chaleur, céphalées, nausées, dyspnée, tremblements et prurit.
D'autres symptômes liés à la perfusion peuvent également inclure des vertiges, une hyperhidrose, une hypotension, de la toux, des vomissements et de la fatigue. Des réactions d'hypersensibilité, incluant l'anaphylaxie, ont été rapportées.
Description d'effets indésirables spécifiques
Réactions du système immunitaire
La formation d'anticorps a été rapportée chez 24% des patients. Très rarement des réactions allergiques sévères ont été observées (voir «Mises en garde et précautions»).
Population pédiatrique
Les effets indésirables liés au traitement et rapportés dans la population pédiatrique (enfants et adolescents) étaient, en général, similaires à ceux rapportés chez les adultes. Toutefois, les réactions liées à la perfusion et l'exacerbation de la douleur sont survenus plus fréquemment.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageAucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour.
Propriétés/EffetsCode ATC
A16AB03
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
L'agalsidase alfa est la protéine humaine α-galactosidase A produite par génie génétique dans une lignée cellulaire humaine. Elle a la même séquence d'aminoacides que l'α-galactosidase A produite dans le tissu humain.
La maladie de Fabry est un trouble du stockage des glycosphingolipides, causé par une activité déficiente de l'enzyme lysosomale appelée α-galactosidase A.
Le globotriaosylcéramide (Gb3 ou céramide trihexoside/CTH), qui est le substrat glycosphingolipide de cette enzyme, s'accumule de plus en plus dans les cellules et tissus sensibles des patients concernés.
Les cellules endothéliales, périthéliales et les cellules de la musculature lisse du système vasculaire, les cellules épithéliales rénales, les cellules myocardiques, les cellules des ganglions spinaux de même que les cellules du système nerveux autonome sont sélectivement détruites par le Gb3. La maladie est typiquement caractérisée par des acrodynies aiguës récidivantes, des lésions cutanées caractéristiques, dites angiocératomes, et une dystrophie de la cornée caractéristique mais asymptomatique. Les organes vitaux sont touchés au fur et à mesure que le patient vieilli, et les complications rénales, cardiaques et cérébrovasculaires sont souvent des conséquences cliniques qui, en l'absence de traitement, peuvent entraîner une mortalité précoce dans la quatrième ou cinquième décade.
Replagal catalyse l'hydrolyse du Gb3 en séparant de la molécule un résidu de galactose terminal.
Chez les patients atteints de la maladie de Fabry, l'hydrolyse de GP3 causée par Replagal résulte en une diminution de la quantité de Gb3 dans de nombreux types de cellules du corps, y compris dans le foie, le cœur, les reins, les vaisseaux sanguins et dans le plasma. En conséquence, Replagal entraîne une diminution des douleurs et donc une diminution de l'utilisation des antalgiques, une amélioration ou une stabilisation de la fonction rénale et une diminution du volume cardiaque.
Efficacité clinique
La sécurité et l'efficacité de Replagal ont été évaluées sur la base d'analyses cliniques et biochimiques lors de deux études randomisées, en double aveugle et contrôlées par placebo, effectuées sur des patients atteints de la maladie de Fabry.
Dans la première étude, 26 patients ont reçu une perfusion avec 0,2 mg/kg de Replagal ou du placebo, toutes les 2 semaines pendant 6 mois. Vingt-cinq patients ont terminé l'étude, puis participé à une étude d'extension.
L'évaluation des résultats a pris en considération les changements en cas de douleurs sévères et invalidantes (sur la base du Brief Pain Inventory, un outil validé pour l'évaluation de la douleur), des mesures concernant la structure et de la fonction rénale ou des marqueurs biochimiques, ainsi que d'autres évaluations de la douleur, comprenant la prise d'antalgiques et de la qualité de vie en cas de douleurs.
Par rapport au placebo, une diminution significative de l'intensité des douleurs a pu être démontrée chez les patients après 8 à 16 semaines de traitement. A la fin de l'étude, on a constaté globalement une diminution de l'intensité des douleurs de 31% en moyenne (p=0,021) chez les patients traités par Replagal, une réduction significative de l'utilisation des médicaments pour le traitement des douleurs dues aux neuropathies chroniques (p=0,031) ainsi qu'une diminution du nombre de jours avec traitement antalgique (p=0,028).
Chez 19 patients pédiatriques de sexe masculin on a observé une réduction de la douleur après 9 et 12 mois de traitement par Replagal.
Cette diminution de la douleur a persisté sur 4,0 ans de traitement par Replagal chez 9 patients.
D'après les scores obtenus par des instruments validés, un traitement par Replagal de 12 à 18 mois a permis une amélioration de la qualité de vie (QdV), pour ce qui concerne les plaintes liées à des douleurs et les douleurs physiques.
Un effet chez les patients pédiatriques de sexe féminin n'est pas démontré.
En comparaison avec le placebo, Replagal a entraîné une modification importante et statistiquement significative de la fonction rénale pendant les 6 mois de traitement. Lors de la première étude et conformément au cours normal de la maladie de Fabry, une diminution de la fonction rénale avec une chute de 17% de la clairance de la créatinine a été observée chez les patients sous placebo, au cours des 6 mois d'observation de l'étude contrôlée. En comparaison, la clairance de la créatinine a augmenté de 3% chez les patients sous Replagal.
Après 12 à 18 mois de thérapie de maintenance, Replagal a amélioré la fonction rénale: on a constaté une amélioration de 8,7 ± 3,7 ml/min du taux de filtration glomérulaire mesuré par la clairance de l'inuline (p=0,030).
La FGR s'est stabilisée dans les valeurs normales au cours des 4 années de traitement.
Un traitement de 48 à 54 mois a permis une stabilisation du taux de filtration glomérulaire chez les patients de sexe masculin pour qui le taux de filtration glomérulaire préthérapeutique était normal (≥90 ml/min/1,73 m2) ou qui présentaient une insuffisance rénale légère à modérée (taux de filtration glomérulaire de 60 à <90 ml/min/1,73 m2); chez les patients de sexe masculin avec une insuffisance rénale plus sévère (taux de filtration glomérulaire de 30 à <60 ml/min/1,73 m2), la diminution de la fonction rénale et la progression vers la maladie rénale en phase terminale ont été ralenties.
Dans une deuxième étude, 15 patients ayant une hypertrophie ventriculaire gauche ont reçu toutes les 2 semaines pendant 6 mois une perfusion de 0,2 mg/kg de Replagal ou du placebo. Tous les patients ont terminé l'étude et ont ensuite participé à une étude d'extension. Les paramètres suivants ont été mesurés: le volume cardiaque, la fonction rénale et des marqueurs biochimiques dont le Gb3 cardiaque. Bien que statistiquement non significative, une tendance à une réduction du Gb3 cardiaque a été observée sous Replagal.
En plus, un examen par résonance magnétique (IRM) a démontré une diminution de 11,5 g de la masse du ventricule gauche, tandis que les patients sous placebo présentaient une augmentation de 21,8 g de la masse de leur ventricule gauche (p=0,041).
De plus, dans la première étude à laquelle ont participé 25 patients, Replagal a également provoqué une réduction significative de la masse cardiaque après 12 à 18 mois de thérapie de maintenance (p <0,001).
Replagal a également été associé à une amélioration de la contractilité myocardique, à une diminution de la durée de QRS moyenne et à une diminution concomitante de l'épaisseur septale mesurée par échographie. Dans les études conduites, deux patients souffrant d'un bloc de branche droit sont revenus à la normale grâce à la thérapie par Replagal.
Chez des patients atteints de maladie de Fabry, de sexe masculin et de sexe féminin, des études ultérieures en ouvert ont montré une réduction significative de la masse ventriculaire gauche mesurée par échocardiographie (par rapport à la valeur préthérapeutique), ceci après 24 à 36 mois de traitement par Replagal. La réduction de la masse ventriculaire gauche observée par échocardiographie lors d'un traitement par Replagal de 24 à 36 mois a été associée à une amélioration notable des symptômes selon les classifications NYHA et CCS chez les patients (de sexe masculin et féminin) atteints de maladie de Fabry et ayant présenté une insuffisance cardiaque sévère ou des symptômes angineux en début de traitement.
Par rapport au placebo, le traitement avec Replagal a conduit à une vaste correction métabolique de l'accumulation de Gb3. La diminution moyenne dans le plasma et le sédiment urinaire ainsi que dans les échantillons de biopsie du foie, du rein et du cœur correspond à une régression d'environ 20 à 50%.
Après 12 à 18 mois de traitement, on a observé une réduction de 50-80% dans le plasma et le sédiment urinaire. Chez le patient pédiatrique de sexe masculin atteint de la maladie de Fabry, le Gb3 plasmatique a diminué de 40-50% après 6 mois de traitement par Replagal 0,2 mg/kg. Cette réduction s'est maintenue après un total de 4 ans de traitement chez 11 patients.
Lors d'une troisième étude, contrôlée par placebo et conduite pendant 6 mois sur 80 hommes adultes souffrant de la maladie de Fabry, le traitement par Replagal n'a pas abouti à une amélioration significative, comparativement au placebo, quant au critère d'efficacité primaire (fonction rénale évaluée par la FGR) ainsi que quant à d'autres critères d'évaluation secondaires. Ces observations pourraient être au moins partiellement expliquées par la courte durée de l'étude et par le fait que la majorité des patients participant à l'étude n'avaient pas montré de signes d'un dysfonctionnement rénal dans le contexte des valeurs pré thérapeutiques. L'analyse de la fonction rénale pour le sous-groupe des patients ayant présenté les signes d'un dysfonctionnement rénal au début de l'étude a par contre montré une amélioration de la clearance à la créatinine (significative comparativement au placebo) ainsi qu'une amélioration de la FGR mesurée (non significative). Par ailleurs, pendant les 24 mois suivants avec traitement au Replagal sous information ouverte, une fonction rénale stable a été observée chez les patients qui précédemment, au début des 6 mois d'étude contrôlée par placebo, avaient présenté une valeur de FGR entre 60 et 90 ml/min/1,73 m2 ou une valeur FGR ≥90 ml/min/1,73 m2; une continuation de la régression a par contre été enregistrée chez les patients avec initialement un disfonctionnement rénal plus sévère (FGR <60 ml/min/1,73 m2).
Pédiatrie
Chez les patients pédiatriques de sexe masculin atteints de la maladie de Fabry, âgés de 7 ans et plus, l'hyperfiltration peut être le signal le plus précoce d'implication rénale de la maladie. Une réduction d'eGFR anormalement élevé a été observée dans les 6 mois suivant la mise en place du traitement.
Chez les patients pédiatriques de sexe masculin âgés ≥7 ans, les valeurs initiales de variabilité du rythme cardiaque étaient anormales et se sont améliorées significativement après 6 mois de traitement chez 15 garçons. Cette amélioration a été maintenue pendant 6,5 ans de traitement chez 9 garçons.
Etude des patients traités par Replagal (agalsidase alfa) en relais d'agalsidase bêta
100 patients [patients naïfs de traitement (n=29) ou patients précédemment traités par agalsidase bêta et passés à Replagal (n=71)] ont été traités jusqu'à 30 mois par Replagal au cours d'une étude ouverte, non contrôlée. Une analyse a indiqué la survenue d'événements indésirables graves chez 39% des patients passés de l'agalsidase bêta à Replagal, contre 31% des patients naïfs de traitement avant leur inclusion dans l'étude. Les patients passés d'un traitement par agalsidase bêta à un traitement par Replagal présentaient un profil de tolérance cohérent avec celui décrit au cours d'autres études cliniques. Des réactions liées à la perfusion ont été décrites chez 9 patients de la population naïve, soit 31%, contre 27 patients de la population ayant changé de traitement, soit 38%.
PharmacocinétiqueLes propriétés pharmacocinétiques n'ont globalement pas été affectées par la dose d'enzyme. Après une dose intraveineuse unique de 0,2 mg/kg, l'agalsidase alfa a montré un profil de distribution et d'élimination biphasique dans la circulation.
Les paramètres pharmacocinétiques n'étaient pas significativement différents entre les patients de sexe masculin et féminin.
Absorption
On a administré à des patients adultes de sexe masculin des doses uniques d'agalsidase alfa allant de 0,007 à 0,2 mg d'enzyme par kilogramme de poids corporel en perfusion intraveineuse de 20 à 40 minutes; à des adultes de sexe féminin, on a administré 0,2 mg d'enzyme par kilo de poids corporel en perfusion intraveineuse de 40 minutes.
Distribution
Etant donné la similarité des propriétés pharmacocinétiques de l'agalsidase alfa chez l'homme et la femme, on peut s'attendre à ce que sa distribution dans les principaux tissus et organes soit également comparable chez l'homme et la femme.
Métabolisme
Après six mois de traitement sous Replagal, la pharmacocinétique s'est altérée chez 12 des 28 patients, avec une nette augmentation de la clairance. Ces modifications ont été associées au développement d'anticorps de faible titre dirigés contre l'agalsidase alfa, mais aucun effet cliniquement significatif pour la sécurité ou l'efficacité n'a été observé chez les patients étudiés.
L'analyse de biopsies hépatiques pré- et post-doses chez l'adulte de sexe masculin souffrant de maladie de Fabry a révélé une demi-vie tissulaire supérieure à 24 heures. L'absorption hépatique de l'enzyme est estimée à 10% de la dose administrée.
Élimination
La demi-vie d'élimination du sang était d'environ 108 ± 17 minutes chez les hommes contre 89 ± 28 minutes chez les femmes; le volume de distribution a été estimé à environ 17% du poids corporel pour les deux sexes. La clairance normalisée en fonction du poids corporel est de 2,66 ml/min/kg chez les hommes et de 2,10 ml/min/kg chez les femmes. L'agalsidase alfa est une protéine et il peut être supposé que sa dégradation métabolique devrait suivre les mêmes voies que celle d'autres protéines, p.ex. l'hydrolyse peptidique.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Puisqu'il est supposé que le métabolisme se produit par hydrolyse peptidique, une diminution de la fonction hépatique ne devrait pas affecter de façon cliniquement significative les propriétés pharmacocinétiques de l'agalsidase alfa.
Troubles de la fonction rénale
L'élimination rénale de l'agalsidase alfa est considérée comme une voie de clairance minime, car les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas affectés par une dégradation de la fonction rénale.
Enfants et adolescents
Chez l'enfant (âgé de 7 à 18 ans), le Replagal administré à 0,2 mg/kg était éliminé plus rapidement de la circulation que chez l'adulte. La clairance moyenne du Replagal chez l'enfant (âgé de 7 à 11 ans), chez l'adolescent (âgé de 12 à 18 ans) et chez l'adulte était respectivement de 4,2 ml/min/kg, 3,1 ml/min/kg et de 2,3 ml/min/kg. Les données pharmacodynamiques suggèrent qu'à une dose de 0,2 mg/kg de Replagal, les réductions en Gb3 plasmatique sont plus ou moins comparables chez l'adolescent et le jeune enfant (voir «Mécanisme d'action/Pharmacodynamique»).
Données précliniquesSur la base des études conventionnelles quant à la toxicité d'un dosage répété, les données précliniques ne révèlent aucun danger particulier pour l'homme. Aucun potentiel génotoxique ou cancérogène n'a été mis en évidence.
Réalisées sur la femelle du rat et du lapin, des études toxicologiques sur la reproduction n'ont révélé aucun effet sur la gestation ou sur le développement du fœtus. Aucune étude n'a été menée concernant la parturition ou le développement périnatal/post-natal. On ne sait pas si Replagal passe dans le placenta.
Remarques particulièresIncompatibilités
En l'absence d'étude de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Stabilité après ouverture
La stabilité physique et chimique de la solution pour perfusion après dilution a été démontrée pour une période de 24 heures à température ambiante (25°C). Étant donné que la solution ne contient pas de conservateur, elle devrait être utilisée aussi tôt que possible après la dilution.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
Conserver dans l'emballage d'origine.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Chaque emballage de Replagal contient un flacon unidose (verre de type 1), fermé par un bouchon de butylcaoutchouc et une capsule hermétique en aluminium, pourvue en son centre d'une languette d'ouverture. Chaque flacon contient 3,5 ml de concentré avec 3,5 mg d'agalsidase alfa pour la préparation de la perfusion, le concentré doit être dilué.
·Calculez la dose et le nombre de flacons de Replagal nécessaires sur la base du poids corporel, par exemple 4 flacons seraient nécessaires pour une perfusion chez un patient de 70 kg.
·Diluez le volume total du concentré de Replagal requis dans 100 ml d'une solution de chlorure de sodium pour perfusion (à 0,9%). Vous devez absolument prendre garde de préserver la stérilité des solutions préparées; car Replagal ne contient aucun conservateur ni agent bactériostatique; les mesures aseptiques doivent être respectées. Après avoir dilué la solution, remuez doucement pour la mélanger mais sans l'agiter.
·Étant donné que la solution ne contient pas de conservateur, il est recommandé de commencer la perfusion aussi tôt que possible.
·Avant administration, la solution doit faire l'objet d'un contrôle visuel permettant de détecter la présence de particules et de déceler une éventuelle opacification ou décoloration du produit.
·Administrez la solution pour perfusion pendant 40 minutes à l'aide d'un nécessaire à intraveineuse équipé d'un filtre intégré.
·Replagal ne devra pas être associé à d'autres agents dans la même perfusion. La solution est à usage unique: toute solution ou produit non utilisé doit être éliminé conformément aux réglementations locales.
Numéro d’autorisation55774 (Swissmedic).
PrésentationFlacon à 3,5 mg
Emballage de 1 flacon [A]
Titulaire de l’autorisationTakeda Pharma AG, 8152 Opfikon.
Mise à jour de l’informationFévrier 2022.
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