Propriétés/Effets

Code ATC
A16AB03
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
L'agalsidase alfa est la protéine humaine α-galactosidase A produite par génie génétique dans une lignée cellulaire humaine. Elle a la même séquence d'aminoacides que l'α-galactosidase A produite dans le tissu humain.
La maladie de Fabry est un trouble du stockage des glycosphingolipides, causé par une activité déficiente de l'enzyme lysosomale appelée α-galactosidase A.
Le globotriaosylcéramide (Gb3 ou céramide trihexoside/CTH), qui est le substrat glycosphingolipide de cette enzyme, s'accumule de plus en plus dans les cellules et tissus sensibles des patients concernés.
Les cellules endothéliales, périthéliales et les cellules de la musculature lisse du système vasculaire, les cellules épithéliales rénales, les cellules myocardiques, les cellules des ganglions spinaux de même que les cellules du système nerveux autonome sont sélectivement détruites par le Gb3. La maladie est typiquement caractérisée par des acrodynies aiguës récidivantes, des lésions cutanées caractéristiques, dites angiocératomes, et une dystrophie de la cornée caractéristique mais asymptomatique. Les organes vitaux sont touchés au fur et à mesure que le patient vieilli, et les complications rénales, cardiaques et cérébrovasculaires sont souvent des conséquences cliniques qui, en l'absence de traitement, peuvent entraîner une mortalité précoce dans la quatrième ou cinquième décade.
Replagal catalyse l'hydrolyse du Gb3 en séparant de la molécule un résidu de galactose terminal.
Chez les patients atteints de la maladie de Fabry, l'hydrolyse de GP3 causée par Replagal résulte en une diminution de la quantité de Gb3 dans de nombreux types de cellules du corps, y compris dans le foie, le cœur, les reins, les vaisseaux sanguins et dans le plasma. En conséquence, Replagal entraîne une diminution des douleurs et donc une diminution de l'utilisation des antalgiques, une amélioration ou une stabilisation de la fonction rénale et une diminution du volume cardiaque.
Efficacité clinique
La sécurité et l'efficacité de Replagal ont été évaluées sur la base d'analyses cliniques et biochimiques lors de deux études randomisées, en double aveugle et contrôlées par placebo, effectuées sur des patients atteints de la maladie de Fabry.
Dans la première étude, 26 patients ont reçu une perfusion avec 0,2 mg/kg de Replagal ou du placebo, toutes les 2 semaines pendant 6 mois. Vingt-cinq patients ont terminé l'étude, puis participé à une étude d'extension.
L'évaluation des résultats a pris en considération les changements en cas de douleurs sévères et invalidantes (sur la base du Brief Pain Inventory, un outil validé pour l'évaluation de la douleur), des mesures concernant la structure et de la fonction rénale ou des marqueurs biochimiques, ainsi que d'autres évaluations de la douleur, comprenant la prise d'antalgiques et de la qualité de vie en cas de douleurs.
Par rapport au placebo, une diminution significative de l'intensité des douleurs a pu être démontrée chez les patients après 8 à 16 semaines de traitement. A la fin de l'étude, on a constaté globalement une diminution de l'intensité des douleurs de 31% en moyenne (p=0,021) chez les patients traités par Replagal, une réduction significative de l'utilisation des médicaments pour le traitement des douleurs dues aux neuropathies chroniques (p=0,031) ainsi qu'une diminution du nombre de jours avec traitement antalgique (p=0,028).
Chez 19 patients pédiatriques de sexe masculin on a observé une réduction de la douleur après 9 et 12 mois de traitement par Replagal.
Cette diminution de la douleur a persisté sur 4,0 ans de traitement par Replagal chez 9 patients.
D'après les scores obtenus par des instruments validés, un traitement par Replagal de 12 à 18 mois a permis une amélioration de la qualité de vie (QdV), pour ce qui concerne les plaintes liées à des douleurs et les douleurs physiques.
Un effet chez les patients pédiatriques de sexe féminin n'est pas démontré.
En comparaison avec le placebo, Replagal a entraîné une modification importante et statistiquement significative de la fonction rénale pendant les 6 mois de traitement. Lors de la première étude et conformément au cours normal de la maladie de Fabry, une diminution de la fonction rénale avec une chute de 17% de la clairance de la créatinine a été observée chez les patients sous placebo, au cours des 6 mois d'observation de l'étude contrôlée. En comparaison, la clairance de la créatinine a augmenté de 3% chez les patients sous Replagal.
Après 12 à 18 mois de thérapie de maintenance, Replagal a amélioré la fonction rénale: on a constaté une amélioration de 8,7 ± 3,7 ml/min du taux de filtration glomérulaire mesuré par la clairance de l'inuline (p=0,030).
La FGR s'est stabilisée dans les valeurs normales au cours des 4 années de traitement.
Un traitement de 48 à 54 mois a permis une stabilisation du taux de filtration glomérulaire chez les patients de sexe masculin pour qui le taux de filtration glomérulaire préthérapeutique était normal (≥90 ml/min/1,73 m2) ou qui présentaient une insuffisance rénale légère à modérée (taux de filtration glomérulaire de 60 à <90 ml/min/1,73 m2); chez les patients de sexe masculin avec une insuffisance rénale plus sévère (taux de filtration glomérulaire de 30 à <60 ml/min/1,73 m2), la diminution de la fonction rénale et la progression vers la maladie rénale en phase terminale ont été ralenties.
Dans une deuxième étude, 15 patients ayant une hypertrophie ventriculaire gauche ont reçu toutes les 2 semaines pendant 6 mois une perfusion de 0,2 mg/kg de Replagal ou du placebo. Tous les patients ont terminé l'étude et ont ensuite participé à une étude d'extension. Les paramètres suivants ont été mesurés: le volume cardiaque, la fonction rénale et des marqueurs biochimiques dont le Gb3 cardiaque. Bien que statistiquement non significative, une tendance à une réduction du Gb3 cardiaque a été observée sous Replagal.
En plus, un examen par résonance magnétique (IRM) a démontré une diminution de 11,5 g de la masse du ventricule gauche, tandis que les patients sous placebo présentaient une augmentation de 21,8 g de la masse de leur ventricule gauche (p=0,041).
De plus, dans la première étude à laquelle ont participé 25 patients, Replagal a également provoqué une réduction significative de la masse cardiaque après 12 à 18 mois de thérapie de maintenance (p <0,001).
Replagal a également été associé à une amélioration de la contractilité myocardique, à une diminution de la durée de QRS moyenne et à une diminution concomitante de l'épaisseur septale mesurée par échographie. Dans les études conduites, deux patients souffrant d'un bloc de branche droit sont revenus à la normale grâce à la thérapie par Replagal.
Chez des patients atteints de maladie de Fabry, de sexe masculin et de sexe féminin, des études ultérieures en ouvert ont montré une réduction significative de la masse ventriculaire gauche mesurée par échocardiographie (par rapport à la valeur préthérapeutique), ceci après 24 à 36 mois de traitement par Replagal. La réduction de la masse ventriculaire gauche observée par échocardiographie lors d'un traitement par Replagal de 24 à 36 mois a été associée à une amélioration notable des symptômes selon les classifications NYHA et CCS chez les patients (de sexe masculin et féminin) atteints de maladie de Fabry et ayant présenté une insuffisance cardiaque sévère ou des symptômes angineux en début de traitement.
Par rapport au placebo, le traitement avec Replagal a conduit à une vaste correction métabolique de l'accumulation de Gb3. La diminution moyenne dans le plasma et le sédiment urinaire ainsi que dans les échantillons de biopsie du foie, du rein et du cœur correspond à une régression d'environ 20 à 50%.
Après 12 à 18 mois de traitement, on a observé une réduction de 50-80% dans le plasma et le sédiment urinaire. Chez le patient pédiatrique de sexe masculin atteint de la maladie de Fabry, le Gb3 plasmatique a diminué de 40-50% après 6 mois de traitement par Replagal 0,2 mg/kg. Cette réduction s'est maintenue après un total de 4 ans de traitement chez 11 patients.
Lors d'une troisième étude, contrôlée par placebo et conduite pendant 6 mois sur 80 hommes adultes souffrant de la maladie de Fabry, le traitement par Replagal n'a pas abouti à une amélioration significative, comparativement au placebo, quant au critère d'efficacité primaire (fonction rénale évaluée par la FGR) ainsi que quant à d'autres critères d'évaluation secondaires. Ces observations pourraient être au moins partiellement expliquées par la courte durée de l'étude et par le fait que la majorité des patients participant à l'étude n'avaient pas montré de signes d'un dysfonctionnement rénal dans le contexte des valeurs pré thérapeutiques. L'analyse de la fonction rénale pour le sous-groupe des patients ayant présenté les signes d'un dysfonctionnement rénal au début de l'étude a par contre montré une amélioration de la clearance à la créatinine (significative comparativement au placebo) ainsi qu'une amélioration de la FGR mesurée (non significative). Par ailleurs, pendant les 24 mois suivants avec traitement au Replagal sous information ouverte, une fonction rénale stable a été observée chez les patients qui précédemment, au début des 6 mois d'étude contrôlée par placebo, avaient présenté une valeur de FGR entre 60 et 90 ml/min/1,73 m2 ou une valeur FGR ≥90 ml/min/1,73 m2; une continuation de la régression a par contre été enregistrée chez les patients avec initialement un disfonctionnement rénal plus sévère (FGR <60 ml/min/1,73 m2).
Pédiatrie
Chez les patients pédiatriques de sexe masculin atteints de la maladie de Fabry, âgés de 7 ans et plus, l'hyperfiltration peut être le signal le plus précoce d'implication rénale de la maladie. Une réduction d'eGFR anormalement élevé a été observée dans les 6 mois suivant la mise en place du traitement.
Chez les patients pédiatriques de sexe masculin âgés ≥7 ans, les valeurs initiales de variabilité du rythme cardiaque étaient anormales et se sont améliorées significativement après 6 mois de traitement chez 15 garçons. Cette amélioration a été maintenue pendant 6,5 ans de traitement chez 9 garçons.
Etude des patients traités par Replagal (agalsidase alfa) en relais d'agalsidase bêta
100 patients [patients naïfs de traitement (n=29) ou patients précédemment traités par agalsidase bêta et passés à Replagal (n=71)] ont été traités jusqu'à 30 mois par Replagal au cours d'une étude ouverte, non contrôlée. Une analyse a indiqué la survenue d'événements indésirables graves chez 39% des patients passés de l'agalsidase bêta à Replagal, contre 31% des patients naïfs de traitement avant leur inclusion dans l'étude. Les patients passés d'un traitement par agalsidase bêta à un traitement par Replagal présentaient un profil de tolérance cohérent avec celui décrit au cours d'autres études cliniques. Des réactions liées à la perfusion ont été décrites chez 9 patients de la population naïve, soit 31%, contre 27 patients de la population ayant changé de traitement, soit 38%.