Propriétés/Effets

Code ATC: M01AH

Mécanisme d'action
Le parécoxib est métabolisé en valdécoxib. Le mécanisme d'action du valdécoxib consiste en une inhibition de la synthèse des prostaglandines induite par la cyclo-oxygénase-2 (COX-2). La cyclo-oxygénase donne naissance aux prostaglandines. Deux isoformes, la COX-1 et la COX-2 ont été identifiées. La COX-2 est l'isoforme de l'enzyme dont on a pu démontrer qu'elle était induite par une irritation inflammatoire, et sur laquelle repose le postulat qu'elle était responsable en premier lieu de la synthèse des médiateurs prostanoïdes de la douleur, de l'inflammation et de la fièvre. Aux doses thérapeutiques, le valdécoxib est un inhibiteur sélectif de la COX-2 des prostaglandines centrales et périphériques, mais n'inhibe pas la COX-1. En conséquence, les processus physiologiques inhérents à la COX-1 dans les tissus, notamment dans l'estomac, l'intestin et les thrombocytes ne sont pas influencés. On suppose que la COX-2 a également des effets sur l'ovulation, la nidation, la fermeture du canal artériel ainsi que sur les fonctions du système nerveux central (déclenchement de la fièvre et perception des douleurs).

Pharmacodynamie et efficacité clinique
L'efficacité de Bextra iv/im a été prouvée par des études sur la douleur effectuées suite à des interventions dentaires, gynécologiques (hystérectomie), orthopédiques (genoux et hanches), des cholécystectomies laparoscopiques ou des pontages coronariens. Ces études font mention d'un effet analgésique cliniquement significatif au bout de 23 à 39 minutes. Après administration d'une dose unique, la durée de l'analgésie était dépendante de la dose ainsi que du modèle de douleur clinique et persistait entre 6 et 24 heures. L'effet analgésique d'une dose de 40 mg s'est révélé comparable à celui consécutif à la prise de 60 mg de kétorolac IM ou de 30 mg de kétorolac IV ou de 12 mg de morphine en injection IM. L'évaluation des traitements mentionne que le parécoxib (en prise de 40 mg i.v. toutes les 12 heures) en association à la prise contrôlée de morphine lénifiait les douleurs consécutives aux opérations du genou ou de la hanche ou suite à une hystérectomie abdominale, et qu'il diminuait les besoins en morphine jusqu'à 36% en 24 heures, en comparaison avec les patients traités uniquement à la morphine. Les effets indésirables habituels subséquents à la prise d'opiacés (nausées, vomissements, constipation) n'ont pas diminué malgré la diminution des doses de morphine. Les mêmes résultats ont été obtenus lors de la comédication administrée suite aux opérations de pontage aorto-coronarien. 40 mg de parécoxib administrés avant une cholécystectomie laparoscopique, suivis de 40 mg de valdécoxib en prise monoquotidienne se sont avérés efficaces contre la douleur, tout en entraînant une réduction de la consommation d'opiacés sur 5 jours.

Etudes gastro-intestinales
Lors d'études courtes (7 jours), l'incidence des érosions et ulcères gastro-duodénaux détectés par endoscopie chez des sujets jeunes et âgés (Â≥ 65 ans) sous Bextra iv/im 20 mg ou 40 mg en prise biquotidienne était pratiquement la même (0 à 2% ) que sous placebo (0%) et, statistiquement, elle était significativement inférieure à l'incidence observée suite à la prise de 30 mg de kétorolac 4× par jour ( 23 à 39%) ou de 500 mg de naproxène 2× par jour (17%).

Etudes examinant la sécurité postopératoire après des opérations de pontage
A la saisie en routine des événements indésirables s'est ajouté l'examen de catégories d'événements prédéfinies, évaluées par un collège d'experts indépendant, dans le cadre de deux études contrôlées par placebo sur la tolérance au valdécoxib. Dans ces études, les patients ont reçu du parécoxib sodium pendant au moins 3 jours avant de passer au valdécoxib oral pendant 10 à 14 jours. Tous les patients ont reçu une analgésie standard pendant le traitement.
Dans les deux études de PAC, les patients ont reçu de l'acide acétylsalicylique faiblement dosé avant la randomisation et pendant toute la durée de l'étude.
La première des études de PAC était une étude en double aveugle sur 14 jours, contrôlée par placebo. Les patients ont été traités pendant au moins pendant 3 jours avec du parécoxib sodium 40 mg IV 2× par jour, suivi de valdécoxib 40 mg IV 2× par jour (groupe parécoxib sodium/valdécoxib, n= 311), ou avec un placebo suivi d'un placebo (n= 151). Neuf catégories prédéfinies d'effets indésirables ont été examinées (événements cardiovasculaires/thromboemboliques; péricardite; première manifestation ou exacerbation d'une insuffisance cardiaque; dysfonction/insuffisance rénale; complications ulcéreuses au niveau du tractus gastro-intestinal supérieur; hémorragies majeures non digestives; infections; atteintes pulmonaires non infectieuses et mort). Par rapport au groupe placebo, le groupe parécoxib sodium/valdécoxib a montré une incidence significativement plus élevée (p <0,05) d'événements cardiovasculaires/thromboemboliques (infarctus du myocarde, ischémie, événements cérébrovasculaires, thromboses veineuses profondes et embolie pulmonaire) durant la phase d'administration IV (0,0% vs 2,2%) comme sur la durée totale de l'étude (1,3% vs 4,8%). Des troubles de cicatrisation postopératoires (principalement de plaies sternales) ont été observés plus souvent chez les patients traités avec parécoxib/valdécoxib.
La deuxième étude de PAC a examiné quatre catégories prédéfinies d'effets indésirables (événements cardiovasculaires/thromboemboliques; dysfonction/défaillance rénale; complications ulcéreuses/hémorragies au niveau du tractus gastro-intestinal supérieur; troubles de cicatrisation postopératoires). Dans les 24 heures qui ont suivi leur opération de PAC, les patients ont été randomisés aux groupes de traitement suivants: a) dose initiale de parécoxib 40 mg IV suivie d'une dose de 20 mg IV toutes les 12 heures pendant au moins 3 jours, puis valdécoxib oral (20 mg toutes les 12 heures) pour le reste de la période de traitement de 10 jours (n= 544); b) administration initiale d'un placebo IV, puis valdécoxib oral (n= 544); c) administration initiale d'un placebo IV, puis placebo oral (n= 548). Les événements observés de type «cardiovasculaire/thromboembolique» ont été significativement plus nombreux (p= 0,033) dans le groupe parécoxib/valdécoxib (2,0%) que dans le groupe placebo/placebo (0,5%). Le traitement placebo/valdécoxib était également associé à une incidence plus élevée d'événements cardiovasculaires/thromboemboliques que le traitement placebo/placebo, mais cette différence était statistiquement non significative. Trois des six événements cardiovasculaires/thromboemboliques observés en tout sont survenus pendant le traitement placebo. Ces patients n'ont pas reçu de valdécoxib. Les événements prédéfinis le plus fréquemment apparus dans les trois groupes de traitement concernaient la catégorie des troubles de cicatrisation postopératoires et incluaient des infections profondes de plaies chirurgicales et des complications au niveau de la cicatrisation de plaies sternales.
Aucune des autres catégories d'événements prédéfinies (dysfonction/insuffisance rénale, complications ulcéreuses du tractus digestif supérieur, troubles de cicatrisation postopératoires) n'a montré de différences significatives entre le médicament actif et le placebo.

Etude de sécurité dans les interventions de chirurgie générale
Dans une étude de grande envergure (n= 1050) portant sur des interventions en majorité orthopédiques ou de chirurgie générale, les patients ont reçu, soit une dose initiale de 40 mg de parécoxib IV suivie de l'administration de parécoxib 20 mg IV toutes les 12 heures pendant au moins 3 jours, puis de valdécoxib 20 mg per os toutes les 12 heures pour le reste de la période de traitement de 10 jours en tout (n= 525), soit un placebo en IV suivi d'un placebo oral (n= 525). Le profil général de tolérance de ces patients postopératoires (incluant les quatre catégories prédéfinies d'effets indésirables dans la deuxième étude de PAC susmentionnée) n'a révélé aucune différence significative entre le groupe de traitement parécoxib/valdécoxib et le groupe placebo.

Etudes sur la fonction plaquettaire
Lors d'une série de petites études de doses multiples administrées à des volontaires jeunes et moins jeunes, aucune influence sur l'agrégation des thrombocytes ou sur les saignements n'a été constatée en comparaison avec le placebo suite à l'injection de 20 ou 40 mg de Bextra iv/im en prise biquotidienne. Chez les volontaires jeunes, la prise de 40 mg de Bextra iv/im en doses biquotidiennes n'a eu aucun effet significatif sur l'inhibition plaquettaire par l'acide acétylsalicylique.