Pharmacocinétique

Après l'injection IV ou IM, le parécoxib est rapidement synthétisé en valdécoxib (substance pharmacologique active) dans le foie par hydroxylation.

Absorption
L'exposition au valdécoxib obtenue par la mesure de la concentration plasmatique totale (AUC) et de la concentration plasmatique maximale (Cmax) est à peu près linéaire après l'administration de parécoxib à des doses cliniques. L'AUC et la Cmax sont linéaires pour des doses jusqu'à 50 mg (en IV) ou 20 mg (en IM) administrées deux fois par jour. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre du valdécoxib sont atteintes dans les 4 jours après une administration bi-quotidienne.
Après administration de doses uniques de 20 mg de parécoxib sodium par voie IV et IM, la Cmax du valdécoxib est atteinte approximativement en 30 minutes et en 1 heure, respectivement. L'exposition au valdécoxib, mesurée aux valeurs de l'AUC et de la Cmax, est similaire après administration IV et IM; l'exposition au parécoxib (mesurée à l'AUC) après administration IV et IM est également similaire. La Cmax moyenne du parécoxib après administration IM est inférieure à celle obtenue après bolus IV. Ceci est dû à une absorption extravasculaire plus lente après administration IM. Ces diminutions ont été considérées comme cliniquement non significatives, du fait que la Cmax du valdécoxib était similaire après administration de parécoxib sodique en IM et en IV.

Distribution
Le volume de distribution du valdécoxib après administration IV atteint 55 litres environ. La liaison aux protéines plasmatiques est de 98% environ dans la zone de concentration atteinte avec la dose maximale recommandée de 80 mg/jour. La liaison aux protéines plasmatiques est indépendante de la concentration dans les limites de 21 à 2384 ng/ml, concentration la plus élevée atteinte avec la dose recommandée la plus élevée de 80 mg/jour. Le valdécoxib, contrairement au parécoxib, est lié de façon extensive aux érythrocytes.

Métabolisme In vivo, le parécoxib est rapidement et pratiquement complètement transformé en valdécoxib et en acide propionique avec une demi-vie plasmatique de 22 minutes environ. L'élimination du valdécoxib est réalisée par un métabolisme hépatique important et comporte différentes voies de catabolisme, y compris par les isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) 3A4 et 2C9 ainsi que par glucuronidation (environ 20%) de la sous-unité sulfonamide. Un métabolite hydrolysé du valdécoxib (par la voie du catabolisme CYP), qui a été retrouvé dans le plasma humain est un inhibiteur actif de la COX-2. Il représente environ 10% de la concentration de valdécoxib; en raison de la faible concentration de ce métabolite, on estime qu'il n'a pas d'action cliniquement significative après administration de doses thérapeutiques de parécoxib.

Elimination
Le valdécoxib est éliminé par métabolisme hépatique, élimination au cours de laquelle moins de 5% du principe actif est retrouvé dans les urines sous forme inchangée. On ne retrouve pas de parécoxib dans les urines et uniquement des traces dans les fèces. Environ 70% de la dose administrée est éliminée dans les urines sous forme de métabolites inactifs. La clairance plasmatique (Clp) du valdécoxib atteint environ 6 l/h. Après administration IV ou IM de parécoxib, la demie-vie d'élimination (T½) du valdécoxib est de 8 heures environ.

Cinétique pour certains groupes de patients

Sujets âgés
Bextra iv/im a été administré à 335 patients âgés (65-96 ans) dans le cadre d'études pharmacocinétiques et thérapeutiques. Chez le volontaire sain âgé, la clairance réelle du valdécoxib est réduite après administration orale, ce qui correspond par comparaison au volontaire sain jeune, à une exposition plasmatique au valdécoxib environ 40% plus importante. Par référence au poids corporel, la concentration du valdécoxib mesurée à l'état d'équilibre chez la femme âgée était environ 16% plus élevée que chez l'homme âgé.

Insuffisance rénale
Lors de l'administration IV de 20 mg de Bextra iv/im chez des patients présentant différents degrés d'insuffisance rénale, le parécoxib a été rapidement éliminé du plasma. Étant donné que l'excrétion urinaire n'est pas une voie d'élimination prépondérante pour le valdécoxib, aucune modification de la clairance du valdécoxib n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale grave ou chez ceux sous dialyse. Le traitement par le valdécoxib est néanmoins contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <30 ml/min) (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).

Troubles hépatiques
Des troubles hépatiques d'intensité modérée n'entraînent ni réduction ni augmentation du taux de transformation du parécoxib en valdécoxib. Chez les patients qui présentent des troubles hépatiques d'intensité modérée (score B de Child-Pugh), le traitement par Bextra iv/im devra être commencé avec la moitié de la dose recommandée et la dose quotidienne maximale doit être réduite à 40 mg; en effet, l'exposition au valdécoxib chez ces patients est plus que doublée (130%). Les patients présentant des troubles hépatiques d'intensité grave (score C de Child Pugh) n'ont pas été étudiés; c'est la raison pour laquelle l'utilisation de Bextra iv/im chez des patients présentant des troubles hépatiques graves est contre-indiquée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).