OEMéd 9.11.2001

Composition

Substance active: Imatinibum (ut Imatinibi mesilas).

Excipients: Excip. pro capsula.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Capsules à 100 mg.

Indications/Possibilités d'emploi

Traitement de patients atteints d'une leucémie myéloïde Ph+ chronique (LMC Ph+) en phase chronique, en phase accélérée ainsi qu'en crise blastique.
Traitement des tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) malignes non résécables et/ou métastasiques chez l'adulte.

Posologie/Mode d'emploi

Le traitement devrait être instauré par un médecin ayant l'expérience dans le traitement des patients avec leucémies myéloïdes chroniques ou GIST.
Pour les adultes la dose prescrite doit être administrée par voie orale, en une prise par jour et pour les adolescents et les enfants en une prise ou divisée en deux prises (matin et soir) avec un grand verre d'eau, au cours d'un repas.
Pour les patients (enfants) incapables d'avaler les capsules, leur contenu peut être dispersé dans un verre d'eau plate ou de jus de pomme. Il est recommandé aux femmes enceintes ou en en âge de procréer qui ouvrent les capsules d'en manipuler le contenu avec précaution et d'éviter tout contact avec la peau ou les yeux, ou d'en inhaler le contenu (cf. «Grossesse/Allaitement»). Se laver les mains immédiatement après la manipulation.

Posologie dans la LMC

Adultes
La dose recommandée de Glivec chez les patients en phase chronique est de 400 mg/d et chez les patients en phase accélérée et en crise blastique elle est de 600 mg/d.
Pour le traitement de première ligne de la LMC chez des patients avec des taux de leucocytes >50'000/µl il n'existe que des données avec des patients ayant reçu auparavant un traitement par l'hydroxyurée. Au début, un tel traitement en combinaison avec Glivec peut être nécessaire.
Le traitement doit être poursuivi tant que les bénéfices sont manifestes pour le patient.
Une augmentation de la dose de 400 mg/d à 600 mg/d ou de 600 mg/d à 800 mg/d (à administrer en deux prises séparées de 400 mg 2×/d) peut être envisagé en cas d'absence d'effets indésirables graves et si les valeurs hématologiques le permettent, dans les circonstances suivantes: évolution de la maladie, absence de réponse hématologique satisfaisante après un minimum de 3 mois de traitement, perte de la réponse hématologique obtenue auparavant.

Enfants à partir de 3 ans et adolescents
A ce jour les données chez l'enfant sont limitées. En phase chronique la posologie journalière conseillée est, par analogie au dosage pour l'adulte, de 260 mg/m² (dose maximale 400 mg); en phase accélérée ou en crise blastique elle est de 340 mg/m² (dose maximale 600 mg). La dose calculée devrait être arrondie au multiple de 100 mg le plus proche. Chez des enfants (<12 ans ) il est souhaitable d'arrondir au multiple de 50 mg le plus proche. En cas de besoin, des capsules de 50 mg peuvent être requises. Des données de traitement chez l'enfant de moins de 3 ans ne sont pas disponibles.

Posologie dans les GIST
La posologie recommandée chez les patients atteints de GIST malignes non résécables et/ou métastatiques est de 400 mg/d.
Une augmentation de la dose de 400 mg/d à 600 mg/d peut être envisagée en l'absence d'effets indésirables si les évaluations adéquates démontrent une réponse insuffisante au traitement.

Durée du traitement
Le traitement par Glivec des patients atteints de GIST doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie.

Ajustement de la posologie en cas d'effets indésirables
En cas de survenue d'effets indésirables non-hématologiques graves (comme rétention hydrique grave), le traitement par Glivec doit être interrompu jusqu'à résolution de l'événement. Le traitement peut ensuite être repris de manière appropriée en fonction de la gravité initiale de l'événement.

Adaptation posologique en cas d'insuffisance hépatique grave
En cas d'augmentation de la bilirubine >3× la valeur normale supérieure ou des transaminases >5× la valeur normale supérieure, le traitement par Glivec devrait être interrompu jusqu'à ce que la valeur de la bilirubine s'abaisse à <1,5×, ou celle des transaminases à <2,5×, celle des valeurs normales supérieures respectives.
Le traitement peut alors être repris à dose journalière réduite. Chez l'adulte, la dose journalière sera diminuée de 400 à 300 mg ou de 600 à 400 mg et chez les enfants et les adolescents la dose journalière sera diminuée de 260 à 200 mg/m² ou de 340 à 260 mg/m².

Adaptation posologique en cas de neutropénie ou de thrombocytopénie

LMC dans les phase accélérée ou crise blastique (dose initiale 600 mg/d chez l'adulte, resp. 340 mg/m²/d chez les enfants et les adolescents): en cas de neutropénie grave et de thrombocytopénie (granulocytes neutrophiles <0,5× 109/l et/ou thrombocytes <10× 109/l), une réduction posologique à 400 mg/d resp. à 260 mg/m²/d chez les enfants et les adolescents est recommandée. Lors de persistance de la cytopénie au-delà de 2 semaines, une réduction supplémentaire à 300 mg/d chez l'adulte, resp. à 200 mg/m²/d chez les enfants et les adolescents est recommandée. En cas de persistance de la cytopénie au-delà de 4 semaines, le traitement devrait être interrompu aussi longtemps que le nombre des granulocytes neutrophiles est Â≥1× 109/l et celui des thrombocytes Â≥20× 109/l; par la suite, le traitement peut être repris avec une posologie de 300 mg/d.

LMC dans la phase chronique et GIST (dose initiale 400 mg/d chez l'adulte, resp. 260 mg/m²/d chez les enfants et les adolescents): lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1,0× 109/l et/ou celui des thrombocytes <50× 109/l le traitement par Glivec devrait être interrompu aussi longtemps que le nombre des granulocytes neutrophiles est Â≥1,5× 109/l et celui des thrombocytes est Â≥75× 109/l. Le traitement peut alors être repris avec une posologie de 400 mg/d resp. de 260 mg/m²/d chez les enfants et les adolescents. Lors de récidive de numération critique, le traitement peut être repris après interruption avec une dose réduite à 300 mg/d resp. 200 mg/m²/d chez les enfants et les adolescents.

Posologie en cas d'insuffisance hépatique
Chez les patients avec insuffisance hépatique, les taux plasmatiques de Glivec peuvent s'élever. Cependant, comme aucune étude clinique n'a été effectuée chez ces patients, aucune recommandation d'adaptation posologique spécifique ne peut être faite pour les patients avec insuffisance hépatique. C'est pourquoi Glivec doit être administré avec prudence chez les patients présentant des troubles hépatiques et uniquement après évaluation sérieuse du bénéfice/risque chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique grave.

Posologie en cas d'insuffisance rénale et chez les patients âgés
La diminution de la clairance de la créatinine due à l'âge n'a pas d'influence significative sur la pharmacocinétique de Glivec. Cependant, comme aucune étude clinique n'a été effectuée avec les patients présentant une insuffisance rénale, aucune recommandation d'adaptation posologique spécifique ne peut être faite.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Une numération sanguine complète devrait être effectuée 1×/semaine pendant le premier mois de traitement par Glivec, tous les 15 jours pendant le deuxième mois de traitement puis au besoin (par ex. tous les 2-3 mois) par la suite. Lors d'apparition de neutropénies ou de thrombocytopénies graves, une adaptation posologique devrait être effectuée (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
La fonction hépatique (transaminases, bilirubine, phosphatase alcaline) devrait être déterminée avant l'instauration du traitement ainsi que tous les mois ou en fonction de la situation clinique. Si nécessaire, une adaptation posologique devrait être instaurée. L'exposition à Glivec est vraisemblablement augmentée chez les patients avec insuffisance hépatique. C'est pourquoi Glivec doit être administré avec prudence chez ces patients et uniquement après évaluation sérieuse du bénéfice/risque chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique grave (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
Il est à noter que les patients atteints de GIST peuvent présenter des métastases hépatiques qui pourraient entraîner une insuffisance hépatique. Un patient, qui prenait régulièrement du paracetamol contre la fièvre, est décédé suite à une insuffisance hépatique aiguë. Bien que la cause exacte ne soit pas établie, l'administration concomitante de paracetamol et de Glivec est sujette à précaution (cf. «Interactions»).
L'utilisation concomitante d'imatinib et de médicaments inducteurs du CYP3A4 (voir «Interactions»), peut réduire significativement l'exposition systémique au Glivec et augmenter potentiellement le risque d'échec thérapeutique. Par conséquent, l'utilisation concomitante d'imatinib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 devra être évitée.
Des cas de rétention hydrique grave (épanchement pleural, oedème, oedème pulmonaire, ascite) ont été décrits chez environ 1 à 2% des patients traités par Glivec. Il est donc recommandé de peser régulièrement les patients. Une prise de poids rapide et inattendue devra faire l'objet d'un examen plus approfondi et, si nécessaire, l'instauration d'un traitement symptomatique et des mesures thérapeutiques devront être entreprises. Chez les enfants en particulier, une rétention hydrique sans oedèmes apparents peut survenir.
Une rétention hydrique peut éventuellement aggraver ou provoquer une insuffisance cardiaque. Comme aucune donnée clinique chez des patients avec insuffisance cardiaque de la classe III et IV selon la NYHA (New York Heart Association) n'est disponible, la prudence est de rigueur lors d'administration de Glivec chez ces patients. La prudence est aussi recommandée en cas de glaucome (cf. «Effets indésirables»).
Dans l'essai clinique mené dans les GIST, huit patients (5,4%) ont présenté une hémorragie gastro-intestinale et quatre patients (2,7%) ont présenté des hémorragies au niveau des tumeurs. Les hémorragies étaient soit intra-abdominales, soit intra-hépatiques, en fonction de la localisation des tumeurs. En ce qui concerne les hémorragies gastro-intestinales, il se peut que chez ces patients la localisation des tumeurs y ait aussi contribué. C'est pourquoi, les patients devraient être contrôlés en vue d'une symptomatologie digestive en début de traitement.
L'expérience à long terme au moyen d'études cliniques sur la sûreté et l'efficacité sont encore limitées.
Suite aux études précliniques, il s'avère que l'imatinib ne passe la barrière hémato-encéphalique que dans une faible mesure. Des données chez l'homme ne sont pas disponibles.

Interactions

Médicaments pouvant modifier les concentrations plasmatiques d'imatinib

Inhibiteurs du CYP3A4: Chez des volontaires ayant reçu simultanément une dose unique de kétoconazole, une élévation significative des taux plasmatiques d'imatinib (augmentation de la Cmax moyenne et le l'AUC de 26%, resp. 40%) a été observée. On ne dispose pas de données avec d'autres inhibiteurs du CYP3A4 (par ex. itraconazole, érythromycine, clarithromycine).

Inducteurs du CYP3A4: Un traitement par la rifampicine a entraîné une augmentation de la clairance de l'imatinib de 3,8× (CI 90%= 3,5-4,3×) et une diminution de la Cmax, de l'AUC(0-24) ainsi que de l'AUC(0-infini) de 54%, resp. 68% et resp. 74%. Dans les études cliniques, une diminution des taux plasmatiques d'imatinib a été observée suite à l'administration concomitante de phénytoine, ce qui a conduit à une absence de réponse thérapeutique. Des problèmes du même ordre sont à prévoir avec d'autres inducteurs CYP3A4 (par ex. dexaméthasone, carbamazépine, phénobarbital, produits à base d'extrait de millepertuis). Pour cette raison l'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 et de Glivec devrait être évitée.

Médicaments dont les taux plasmatiques peuvent être influencés par Glivec
L'imatinib provoque une élévation de la Cmax moyenne et de l'AUC de la simvastatine (substrat du CYP3A4) de 2 resp. et 3,5 fois. L'imatinib peut conduire à une élévation des taux plasmatiques d'autres produits métabolisés par le système CYP3A4 (par ex. benzodiazépines, antagonistes du Ca à base de dihydropyridine, inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, etc.). L'administration concomitante de Glivec et de substrats du CYP3A4 possédant une marge thérapeutique étroite (ciclosporine, pimozide), est sujette à prudence.

In vitro , Glivec inhibe l'activité du CYP2D6 à des concentrations similaires à celles qui affectent l'activité du CYP3A4. L'exposition systémique aux substrats du CYP2D6 est donc potentiellement augmentée lorsque Glivec est co-administré. Comme aucune étude clinique n'a été menée, la prudence est recommandée.
De même, l'imatinib inhibe in vitro l'activité des CYP2C9 et CYP2C19. Lors d'administration concomitante de warfarine, une prolongation de la PT a été observée. Le traitement par les coumarines devrait donc être sujet au contrôle sans délai de la PT lors de l'instauration et de l'interruption du traitement par Glivec ainsi que lors des adaptations posologiques.
Les patients doivent être avisés que l'utilisation de médicaments sous prescription ainsi qu'en vente libre contenant du paracétamol doit être évitée.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur les fonctions de reproduction (cf. «Données précliniques/Toxicité de la reproduction»).
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'imatinib chez la femme enceinte et le risque potentiel pour le foetus n'est pas connu. Glivec ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf lorsque le bénéfice potentiel l'emporte sur les risques pour le foetus, resp. pour l'enfant. Si Glivec est utilisé au cours de la grossesse, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le foetus. Chez les femmes en âge de procréer qui prennent Glivec, une contraception efficace doit être conseillée pendant le traitement.

Allaitement
Chez l'animal, l'imatinib et/ou ses métabolites sont clairement excrétés dans le lait. Des données équivalentes ne sont pas disponibles chez la femme, c'est pourquoi les femmes traitées par Glivec ne doivent pas allaiter.

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

Aucune information sur un effet possible sur la capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'est disponible pour l'instant.

Effets indésirables

La majorité des patients a présenté des effets indésirables à un moment ou un autre, cependant ils étaient pour la plupart d'intensité légère à modérée. Une relation claire de causalité est souvent impossible en raison des symptômes de la pathologie primaire.
Dans les études cliniques dans la LMC, l'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables imputables au médicament a été observé chez 1% des patients en phase chronique suite à un échec du traitement par l'interféron alfa, chez 2% des patients en phase accélérée et chez 5% des patients en crise blastique.
Dans l'étude clinique dans les GIST, le traitement a été interrompu en raison de l'apparition d'effets indésirables d'origine médicamenteuse chez 3,4% des patients.
À deux exceptions près, les effets indésirables dans la LCM et dans les GIST étaient comparables. L'intensité de la suppression médullaire était plus faible dans les GIST et les hémorragies intratumorales n'ont été observées que dans les GIST (cf. «Mises en garde et précautions»).
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés en relation avec le traitement dans la LCM et dans les GIST étaient de légères nausées (50-60%), vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, fatigue, myalgies, crampes musculaires et rougeurs de la peau, qui ont été facilement contrôlés.
Des oedèmes et de la rétention hydrique ont été observés dans toutes les études cliniques avec une fréquence de 47-59%, resp. 7-13%. Ceux-ci étaient graves dans 1-3%, resp. 1-2% des patients. Il s'agissait principalement d'oedèmes péri-orbitaux ou des membres inférieurs. En outre épanchement pleural, ascite, oedème pulmonaire et augmentation pondérale rapide ont été observés. Toutefois, ils ont pu être contrôlés par une interruption du traitement par Glivec ainsi que par l'administration de diurétiques ou d'autres mesures symptomatiques appropriées. Néanmoins, de manière isolée, ces effets peuvent être graves ou mettre en jeu le pronostic vital; un patient en crise blastique est décédé avec un tableau clinique complexe associant un épanchement pleural, une insuffisance cardiaque et une insuffisance rénale. La fréquence de ces effets semble être corrélée avec la dose: elle augmente avec des doses >600 mg/d.
Les effets indésirables qui ont été observés, en dehors des cas isolés, sont décrits ci-dessous:
ils sont classés par organe et par groupe de fréquence en utilisant la convention suivante (CIMS): très fréquent: >10%; fréquent: >1% Â≤10%; occasionnel: >0,1% Â≤1%; rare: >0,01% Â≤0,1%; très rare: Â≤0,01%.

Troubles généraux

Très fréquent: oedème périphérique (56%) et fatigue (15%).

Fréquent: rétention hydrique, état fiévreux, faiblesse, frissons, raideur, prise de poids.

Occasionnel: malaise, hémorragie.

Rare: anasarque.

Infections et infestations

Occasionnel: septicémie, pneumonie, herpes simplex, zona, infection des voies respiratoires supérieures.

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique

Très fréquent: neutropénie (14%), thrombopénie (14%), anémie (11%).

Fréquent: neutropénie fébrile.

Occasionnel: pancytopénie, dépression médullaire.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: anorexie.

Occasionnel: déshydratation, hyperuricémie, hypokaliémie, augmentation de l'appétit, diminution de l'appétit, goutte, hypophosphatémie.

Rare: hyperkalémie, hyponatrémie.

Troubles psychiatriques

Occasionnel: dépression, anxieté, réduction de libido.

Troubles du système nerveux

Très fréquent: céphalées (11%).

Fréquent: obnubilation, troubles du goût, paresthésie, insomnie.

Occasionnel: hémorragie cérébrale, syncope, neuropathie périphérique, hypoesthésie, somnolence, migraine, troubles de la mémoire.

Rare: oedème cérébral, hypertension intracrânienne

Troubles oculaires

Fréquent: conjonctivite, sécrétions lacrymales augmentées, vue trouble.

Occasionnel: irritation oculaire, hémorragie conjonctivale, yeux secs, oedème orbitaire.

Rare: oedème maculaire, oedème papillaire, hémorragie rétinienne.

Troubles de l'oreille et du conduit auditif

Occasionnel: vertiges, acouphènes.

Troubles cardiaques

Occasionnel: insuffisance cardiaque, oedème pulmonaire, tachycardie.

Troubles vasculaires

Occasionnel: hématome, hypertension, hypotension, bouffées vasomotrices, extrémités froides.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Fréquent: dyspnée, épistaxis.

Occasionnel: épanchement pleural, toux, douleur pharyngolaryngée.

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquent: nausées (51%), vomissements (25%), diarrhée (25%), dyspepsies (13%), douleurs abdominales (14%).

Fréquent: ballonnements, flatulences, constipation, reflux gastro-oesophagien, mucite.

Occasionnel: hémorragie gastro-intestinale, méléna, ascites, ulcère gastrique, gastrite, éructation, sécheresse de la bouche.

Rare: colites.

Troubles hépato-biliaires

Fréquent: élévation des enzymes hépatiques.

Occasionnel: ictère, hépatite, hyperbilirubinémie.

Rare: insuffisance hépatique.

Troubles cutanés

Très fréquent: oedème périorbitaire (32%), dermatite/eczéma/rash (globalement: 26%).

Fréquent: oedème de la face, oedème des paupières, prurit, érythème, peau sèche, alopécie, sueurs nocturnes.

Occasionnel: pétéchies, contusions, hypersudation, urticaire, ongles cassants, photosensibilité, purpura, hypotrichose, chéilite, hyperpigmentation cutanée, hypopigmentation cutanée, psoriasis, dermatite exfoliative, éruption bulleuse.

Rare: angiooedème, éruption vésiculaire, syndrome de Stevens-Johnson.

Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os

Très fréquent: spasmes et crampes musculaires (36%), douleurs musculo-squelettiques (14%).

Fréquent: gonflement des articulations.

Occasionnel: sciatique, raideur articulaire et musculaire.

Troubles rénaux et urinaires

Occasionnel: insuffisance rénale, douleur rénale, pollakiurie, hématurie.

Troubles des organes de reproduction et des seins

Occasionnel: gynécomastie, gonflement des seins, oedème du scrotum, ménorragie, douleur des mamelons, troubles sexuels.

Investigations

Occasionnel: perte de poids.

Modifications biologiques
Dans la LMC, des cytopénies, en particulier des neutropénies et des thrombopénies, ont été rapportées dans toutes les études cliniques avec la suggestion d'une fréquence plus élevée aux fortes doses >750 mg (étude de phase I). Toutefois, la survenue des cytopénies était aussi clairement dépendante du stade de la maladie, la fréquence des neutropénies (PN <1,0× 109/l) et des thrombopénies (thrombocytes <50× 109/l) de grade 3 ou 4 étant 4 à 6 fois plus élevée dans les LMC en crise blastique ou en phase accélérée (respectivement 58-62% pour les neutropénies et 42-58% pour les thrombopénies) que dans les LMC en phase chronique (14% de neutropénie et 7% de thrombopénie). Dans les LMC en phase chronique, les neutropénies (PN <0,5× 109/l) et les thrombopénies (thrombocytes <10× 109/l) de grade 4 ont été observées chez 2% et <1% des patients respectivement. Les durées médianes des épisodes de neutropénie et de thrombopénie sont habituellement de l'ordre de 2 à 3 semaines et de 3 à 4 semaines, respectivement. Ces événements peuvent être habituellement contrôlés soit par une réduction de la dose ou une interruption temporaire du traitement par Glivec. Dans de rares cas, une interruption durable du traitement a été nécessaire.
Chez les patients atteints de GIST, une anémie de grade 3 ou 4 a été rapportée chez 3,4% et respectivement 0,7% des patients. Ces cas d'anémies pouvaient être liés, dans certains cas au moins, à un saignement gastro-intestinal ou intra-tumoral. Des neutropénies de grade 3 ou 4 ont été rapportées chez 4,1% et respectivement 3,4% des patients et une thrombopénie de grade 3 chez 0,7% des patients. Aucun patient n'a développé de thrombopénie de grade 4. Les diminutions des nombres de globules blancs et de neutrophiles ont principalement été observées au cours des six premières semaines du traitement, les valeurs demeurant relativement stables par la suite.
Des élévations importantes des transaminases ou de la bilirubine ont été observées occasionnellement (<4% des patients) et ont été habituellement contrôlées par une réduction ou une interruption temporaire du traitement (la durée médiane de ces épisodes était d'environ une semaine). Le traitement a été interrompu durablement en raison d'anomalies biologiques hépatiques chez moins de 0,5% des patients. Cependant, un patient en phase accélérée est décédé d'une insuffisance hépatique aiguë pour laquelle une interaction médicamenteuse avec de fortes doses de paracétamol ne peut être formellement exclue (cf. «Interactions» et «Mises en garde et précautions»).

Occasionnellement , une augmentation des valeurs de phosphatase alcaline, de la créatinine phosphokinase, de la créatinine et la lactate déshydrogénase dans le sang on été observées.

Surdosage

Remarques et symptômes
L'expérience avec des doses au-dessus de 800 mg/d est limitée. Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. En cas de surdosage le patient devrait être surveillé et recevoir un traitement de soutien approprié.

Propriétés/Effets

ATC-Code: L01XX28

Propriétés pharmacodynamiques
L'imatinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase qui inhibe fortement l'activité du Bcr-Abl in vitro au niveau cellulaire ainsi que in vivo. L'imatinib inhibe sélectivement la prolifération et induit une apoptose dans les lignées cellulaires Bcr-Abl positives ainsi que dans les cellules leucémiques fraîches provenant de patients présentant le chromosome Philadelphia positif (Ph+) atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) ou de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL).
L'imatinib est également un inhibiteur puissant des tyrosine kinases du récepteur du PDGF (platelet-derived growth factor), et du SCF (stem cell factor) c-Kit et il inhibe les processus cellulaires médiés par le PDGF et le SCF.

In vitro , l'imatinib inhibe la prolifération et induit une apoptose dans les cellules de tumeur stromale gastro-intestinale (cellules GIST), qui expriment une mutation activatrice du kit.
Des données précliniques et cliniques indiquent un possible développement de résistance suite à divers mécanismes chez certains patients.

Études cliniques dans les LMC
Trois études ouvertes de phase II, non contrôlées, ont été menées chez des patients atteints de LMC Ph+ en crise blastique, en phase accélérée ainsi qu'en cas d'échec thérapeutique suite à un traitement par l'interféron alfa (IFN) chez les patients en phase chronique.
Une importante étude ouverte de phase III a été conduite chez des patients avec une LMC Ph+ nouvellement dia­gnostiquée. Deux études de phase I ont porté sur le traitement d'enfants et d'adolescents.
38-40% des patients des études cliniques étaient âgés Â≥60 ans et 10-12% des patients Â≥70 ans.

Phase chronique nouvellement diagnostiquée: une étude de phase III sur 1106 patients avec un premier diagnostic de LMC plus récent que 6 mois a comparé l'administration de Glivec 400 mg en monothérapie à une association d'interféron-alfa (IFN) 5 MUI/m²/jour et de cytarabine (Ara-C) 20 mg/m²/d pendant 10 jours. 80% des patients avaient un traitement à l'hydroxyurée avant l'inclusion. Pendant les premier 6 mois de l'étude 50% des patients sous Glivec et 75% des patients sous IFN-Ara-C ont continués de recevoir de l'hydroxyurée (15 resp. 30 jours en moyenne).
Dans l'analyse intermédiaire de l'étude après 12 mois, la rémission hématologique complète (RHC) était de 94,4% sous Glivec vs. 54,6% pour IFN+Ara-C; la réponse cytogénétique majeure de 82,6% vs 20,3% et la réponse cytogénétique complète de 67,8% vs 7,4%.
La qualité de vie à été mesurée à l'aide d'un questionnaire FACT-BRM validé. Pour le bras Glivec tous les domaines recensés ont atteints des scores plus élevés que le bras IFN/Ara-C. Les données concernant la qualité de vie ont montré que sous Glivec le niveau de bien-être des patients était maintenu.

Échec au traitement par l'interféron alfa (phase chronique): (532 patients, avec dose initiale de 400 mg 1×/d) 60% ont montré une réponse cytogénétique majeure et 42% une rémission cytogénétique complète. Une réponse hématologique complète a été atteinte chez 93% des patients.

Phase accélérée: (235 patients, dont 63% avaient été traités précédemment dans la phase accélérée; 77 patients ont reçu 400 mg 1×/d et 158 patients 600 mg 1×/d, resp.). Une réponse hématologique a été démontrée chez 70% des patients, une réponse hématologique complète chez 28% des patients, une réponse cytogénétique majeure (c.-à-d. une réduction à <35% des métaphases de Ph+) chez 25% des patients et une rémission cytogénétique complète chez 18% des patients. Aucune différence significative en terme de critère d'efficacité primaire, rémission hématologique, n'a été observée entre les doses 600 mg et de 400 mg. Par contre une tendance en terme d'amélioration de réponse cytogénétique et de durée de cette réponse a été observée chez les patients qui avaient été traités avec une dose de 600 mg. Dans cette étude, une différence significative en terme de temps jusqu'à la progression a été observée pour la dose de 600 mg.

Crise blastique myéloïde: (260 patients, 95 (37%) avec chimiothérapie antérieure lors d'une phase accélérée ou d'une poussée blastique, 165 (63%) sans traitement antérieur. 223 patients on commencé le traitement par 600 mg 1×/d). Une réponse hématologique complète, paramètre primaire d'efficacité, a été démontrée chez 31% des patients (réponse hématologique confirmée, chez 36% des patients sans traitement antérieur et chez 22% des patients avec traitement antérieur). Une réponse cytogénétique majeure a été observée chez 15% des patients. Le temps de survie médian chez les patients sans traitement antérieur et avec traitement antérieur était de 7,7 mois, resp. de 4,7 mois.

Enfants et adolescents: Un total de 31 patients pédiatriques présentant une LMC en phase chronique (n= 15) ou LMC en crise blastique ou une leucémie aiguë Ph+ (n= 16), ont été inclus dans une étude d'escalade de doses de phase I. Parmi les patients LCM, 28% étaient âgés entre 2 et 12 ans et 50% entre 12 et 18 ans. Les patients ont été traités avec des doses de 260 mg/m²/d (n= 6), 340 mg/m²/d (n= 11), 440 mg/m²/d (n= 8) et de 570 mg/m²/d (n= 6). Parmi les 13 patients atteints de LMC dont les données cytogénétiques étaient disponibles, 7 (54%) ont atteint une réponse cytogénétique complète et 4 (31%) une réponse cytogénétique partielle, ce qui représente une réponse cytogénétique significative de 85%. Huit autres enfants (3 avec LMC, 4 avec leucémies aiguës) ont été traités dans une autre étude de phase I: trois patients ont reçu une dose de 173 à 200 mg/m²/d, quatre patients ont reçu une dose d'environ 260 mg/m²/d et un enfant a reçu une dose de 360 mg/m²/d. Deux patients sur les trois atteints de LMC ont obtenu une réponse cytogénétique complète. Parmi les 39 enfants au total, aucun observation particulière liée à la sécurité n'a été constatée comparativement aux études menées chez l'adulte.

Études cliniques dans les GIST
Une étude internationale randomisée ouverte de Phase II, a été conduite chez des patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) malignes non résécables ou métastatiques. Dans cette étude, 147 patients ont été inclus et randomisés pour recevoir soit 400 mg soit 600 mg par jour par voie orale (en moyenne pendant 6-12 mois, au maximum pendant 24 mois). Ces patients étaient âgés de 18 à 83 ans et ils avaient un diagnostic pathologique de GIST malignes c-Kit-positives, non résécables et/ou métastatiques.
Le taux de réponse (Response Rate) était de 37% avec 400 mg et de 43,2% avec 600 mg. Aucune réponse complète n'a été observée.
Avec un suivi médian actuel de 7 mois (7 jours-13 mois), aucun cas de progression de la maladie n'a été observé chez les patients ayant répondu au traitement.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de Glivec a été évaluée suite à une dose unique comprises entre 25 et 1000 mg et au moment où les concentrations plasmatiques ont atteint un état d'équilibre.
L'augmentation de l'AUC moyenne de l'imatinib est linéaire et proportionnelle à la dose administrée à des doses orales allant de 25 à 1000 mg. Lors d'administrations répétées en prise quotidienne unique, son accumulation, à l'état d'équilibre, est augmentée d'un facteur de 1,5 à 2,5.
Une analyse de pharmacocinétique de population n'a pas révélée d'influence du sexe sur les paramètres cinétiques de l'imatinib et chez l'adulte la dépendance du poids corporel est négligeable.

Absorption
La biodisponibilité absolue moyenne des capsules est de 98%. Le coefficient de variation pour l'AUC plasmatique de l'imatinib est de 40-60% après administration orale. Suite à l'administration au cours d'un repas riche en lipides, le taux d'absorption de l'imatinib est peu réduit (diminution de 11% de la Cmax et prolongation de 1,5 h de tmax), avec une légère diminution de l'AUC (7,4%) comparé à une prise à jeun.

Distribution
La fraction liée aux protéines plasmatiques est approximativement de 95%, principalement à l'albumine et aux alpha-glycoprotéines acides et dans une très faible mesure aux lipoprotéines. La distribution systémique est caractérisée par un volume de distribution de 4,9 l/kg de poids corporel. La proportion liée aux érythrocytes est faible. La distribution dans les tissus est uniquement documentée par des études précliniques; une forte concentration a été retrouvée dans les surrénales et les organes génitaux et une faible concentration dans le système nerveux central.

Métabolisme
Chez l'homme, le principal métabolite circulant est le dérivé pipérazine N-déméthylé qui présente in vitro une activité similaire à l'imatinib. L'AUC plasmatique de ce métabolite est de 16% celle de l'imatinib. L'imatinib est un substrat de CYP3A4 et un inhibiteur du CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 et du CYP2P19; il peut par conséquent avoir une influence sur le métabolisme de médicament administrés simultanément (cf. «Interactions»).

Élimination
La demi-vie d'élimination de l'imatinib est de 18 h et celle de son métabolite actif de 40 h. Environ 81% de la dose est éliminée au bout de 7 jours dans les fèces (68% de la dose) et dans les urines (13% de la dose). La forme inchangée représente 25% de la dose (5% dans les urines, 20% dans les fèces), le reste étant composé de métabolites. Les proportions d'imatinib et de son métabolite actif ne sont pas égale dans les fèces et les urines.

Cinétique chez des groupes de patients spécifiques
Chez des patients atteints de GIST, l'exposition à l'état d'équilibre était 1,5 fois supérieure à celle observée à la même dose (400 mg/d) chez des patients atteints de LMC. Sur la base d'une analyse préliminaire de pharmacocinétique de population de patients atteints de GIST, 3 variables (albumine, taux de globules blancs et bilirubine) qui présentaient une relation statistiquement significative avec la pharmacocinétique de l'imatinib ont été identifiées. À des taux diminués d'albumine comme à des taux élevés de leucocytes était associée une diminution de la clairance (CL/f). Toutefois, ces effets ne sont pas suffisamment importants pour justifier un ajustement de la posologie.

Pédiatrie
Chez les enfants et les adolescents l'administration de doses de 260 et 340 mg/m² a conduit à des concentrations plasmatiques équivalentes à celles obtenues aux doses de 400 mg resp. 600 mg chez l'adulte. La comparaison de l'AUC(0-24) au jour 8 et au jour 1 pour une dose de 340 mg/m² a révélé une accumulation de 1,7 fois après des prises uniques quotidiennes itératives.

Insuffisance rénale et hépatique
Des études spécifiques en cas d'insuffisance hépatique et rénale n'ont pas été effectuées. De ce fait Glivec devrait être utilisé avec prudence chez ce groupe de patients. En se basant sur la faible proportion d'élimination rénale on ne devrait pas rencontrer de problèmes lors d'insuffisance rénale.

Données précliniques

Sous traitement chronique par l'imatinib, une augmentation du nombre d'infections opportunistes a été observée chez les rats et chez les singes a conduit à une aggravation des infections paludéennes normalement réprimées.

Mutagénicité
L'imatinib n'a pas été considéré comme génotoxique dans un test sur cellules bactériennes in vitro (test d'Ames), dans un test sur cellules de mammifères in vitro (lymphome de souris) et dans un test sur micronoyaux de rat in vivo. Toutefois, des effets génotoxiques positifs ont été obtenus avec l'imatinib dans un test de clastogenèse (aberration chromosomique) sur cellules de mammifères in vitro (cellules ovariennes de hamster chinois) avec activation métabolique. Deux intermédiaires de synthèse, présents dans le produit final, sont positifs au test de mutagenèse d'Ames. L'un de ces intermédiaires était aussi positif dans le test sur le lymphome de souris.

Toxicité de reproduction
Dans une étude de fertilité, chez le rat mâle traité pendant 70 jours à une dose de 60 mg/kg (corrsepondant approximativement à la dose clinique maximale de 800 mg/d), le poids des testicules et de l'épididyme ainsi que la mobilité des spermatozoïdes ont diminué. Une réduction légère à modérée de la spermatogenèse a aussi été observée chez le chien à des doses orales >30 mg/kg. Au cours d'une étude de fertilité chez les des rates, aucun effet n'a été observé sur l'accouplement ou sur le nombre de femelles gestantes, mais à la dose de 60 mg/kg, les rates ont présenté une perte foetale post-implantation ainsi qu'une diminution du nombre de foetus vivants significatives. Ceci n'a pas été observé à des doses Â≤20 mg/kg.
Après administration orale au cours d'une étude sur le développement prénatal et post-natal chez le rates recevant 45 mg/kg/d, le nombre de mort-nés ou de ratons décédés dans les 4 jours suivant le post partum était plus élevé. Dans la descendance F1, à la même dose, les poids moyens étaient réduits de la naissance jusqu'au sacrifice final. La fertilité de la descendance F1 n'était pas modifiée alors qu'un nombre accru de résorptions foetales et une diminution du nombre de foetus viables étaient observés dans le groupe à 45 mg/kg/d. La dose non toxique était de 45 mg/kg/d pour les mères et de 15 mg/kg/d (soit un quart de la dose maximale humaine de 800 mg) pour la génération F1.
L'imatinib s'est montré tératogène chez les rats lorsqu'il était administré au cours de l'organogenèse, à des doses Â≥100 mg/kg, approximativement équivalente à 1,5× la dose clinique maximale de 800 mg/d. Les effets tératogènes observés comprennent: exencéphalie, encéphalocèle, réduction/absence de l'os frontal et/ou absence des os pariétaux. Ces effets n'ont pas été observés à des doses Â≤30 mg/kg.

Carcinogénicité
Des études de carcinogénicité n'ont pas été effectuées.

Remarques particulières

Conservation
Le médicament ne doit pas être conservé au-dessus de 30 °C.

Estampille

55807 (Swissmedic).

Titulaire de l'autorisation

Novartis Pharma Schweiz SA, Berne.

Mise à jour de l'information

Octobre 2002.