Propriétés/Effets

ATC-Code: L01XX28

Propriétés pharmacodynamiques
L'imatinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase qui inhibe fortement l'activité du Bcr-Abl in vitro au niveau cellulaire ainsi que in vivo. L'imatinib inhibe sélectivement la prolifération et induit une apoptose dans les lignées cellulaires Bcr-Abl positives ainsi que dans les cellules leucémiques fraîches provenant de patients présentant le chromosome Philadelphia positif (Ph+) atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) ou de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL).
L'imatinib est également un inhibiteur puissant des tyrosine kinases du récepteur du PDGF (platelet-derived growth factor), et du SCF (stem cell factor) c-Kit et il inhibe les processus cellulaires médiés par le PDGF et le SCF.

In vitro , l'imatinib inhibe la prolifération et induit une apoptose dans les cellules de tumeur stromale gastro-intestinale (cellules GIST), qui expriment une mutation activatrice du kit.
Des données précliniques et cliniques indiquent un possible développement de résistance suite à divers mécanismes chez certains patients.

Études cliniques dans les LMC
Trois études ouvertes de phase II, non contrôlées, ont été menées chez des patients atteints de LMC Ph+ en crise blastique, en phase accélérée ainsi qu'en cas d'échec thérapeutique suite à un traitement par l'interféron alfa (IFN) chez les patients en phase chronique.
Une importante étude ouverte de phase III a été conduite chez des patients avec une LMC Ph+ nouvellement dia­gnostiquée. Deux études de phase I ont porté sur le traitement d'enfants et d'adolescents.
38-40% des patients des études cliniques étaient âgés Â≥60 ans et 10-12% des patients Â≥70 ans.

Phase chronique nouvellement diagnostiquée: une étude de phase III sur 1106 patients avec un premier diagnostic de LMC plus récent que 6 mois a comparé l'administration de Glivec 400 mg en monothérapie à une association d'interféron-alfa (IFN) 5 MUI/m²/jour et de cytarabine (Ara-C) 20 mg/m²/d pendant 10 jours. 80% des patients avaient un traitement à l'hydroxyurée avant l'inclusion. Pendant les premier 6 mois de l'étude 50% des patients sous Glivec et 75% des patients sous IFN-Ara-C ont continués de recevoir de l'hydroxyurée (15 resp. 30 jours en moyenne).
Dans l'analyse intermédiaire de l'étude après 12 mois, la rémission hématologique complète (RHC) était de 94,4% sous Glivec vs. 54,6% pour IFN+Ara-C; la réponse cytogénétique majeure de 82,6% vs 20,3% et la réponse cytogénétique complète de 67,8% vs 7,4%.
La qualité de vie à été mesurée à l'aide d'un questionnaire FACT-BRM validé. Pour le bras Glivec tous les domaines recensés ont atteints des scores plus élevés que le bras IFN/Ara-C. Les données concernant la qualité de vie ont montré que sous Glivec le niveau de bien-être des patients était maintenu.

Échec au traitement par l'interféron alfa (phase chronique): (532 patients, avec dose initiale de 400 mg 1×/d) 60% ont montré une réponse cytogénétique majeure et 42% une rémission cytogénétique complète. Une réponse hématologique complète a été atteinte chez 93% des patients.

Phase accélérée: (235 patients, dont 63% avaient été traités précédemment dans la phase accélérée; 77 patients ont reçu 400 mg 1×/d et 158 patients 600 mg 1×/d, resp.). Une réponse hématologique a été démontrée chez 70% des patients, une réponse hématologique complète chez 28% des patients, une réponse cytogénétique majeure (c.-à-d. une réduction à <35% des métaphases de Ph+) chez 25% des patients et une rémission cytogénétique complète chez 18% des patients. Aucune différence significative en terme de critère d'efficacité primaire, rémission hématologique, n'a été observée entre les doses 600 mg et de 400 mg. Par contre une tendance en terme d'amélioration de réponse cytogénétique et de durée de cette réponse a été observée chez les patients qui avaient été traités avec une dose de 600 mg. Dans cette étude, une différence significative en terme de temps jusqu'à la progression a été observée pour la dose de 600 mg.

Crise blastique myéloïde: (260 patients, 95 (37%) avec chimiothérapie antérieure lors d'une phase accélérée ou d'une poussée blastique, 165 (63%) sans traitement antérieur. 223 patients on commencé le traitement par 600 mg 1×/d). Une réponse hématologique complète, paramètre primaire d'efficacité, a été démontrée chez 31% des patients (réponse hématologique confirmée, chez 36% des patients sans traitement antérieur et chez 22% des patients avec traitement antérieur). Une réponse cytogénétique majeure a été observée chez 15% des patients. Le temps de survie médian chez les patients sans traitement antérieur et avec traitement antérieur était de 7,7 mois, resp. de 4,7 mois.

Enfants et adolescents: Un total de 31 patients pédiatriques présentant une LMC en phase chronique (n= 15) ou LMC en crise blastique ou une leucémie aiguë Ph+ (n= 16), ont été inclus dans une étude d'escalade de doses de phase I. Parmi les patients LCM, 28% étaient âgés entre 2 et 12 ans et 50% entre 12 et 18 ans. Les patients ont été traités avec des doses de 260 mg/m²/d (n= 6), 340 mg/m²/d (n= 11), 440 mg/m²/d (n= 8) et de 570 mg/m²/d (n= 6). Parmi les 13 patients atteints de LMC dont les données cytogénétiques étaient disponibles, 7 (54%) ont atteint une réponse cytogénétique complète et 4 (31%) une réponse cytogénétique partielle, ce qui représente une réponse cytogénétique significative de 85%. Huit autres enfants (3 avec LMC, 4 avec leucémies aiguës) ont été traités dans une autre étude de phase I: trois patients ont reçu une dose de 173 à 200 mg/m²/d, quatre patients ont reçu une dose d'environ 260 mg/m²/d et un enfant a reçu une dose de 360 mg/m²/d. Deux patients sur les trois atteints de LMC ont obtenu une réponse cytogénétique complète. Parmi les 39 enfants au total, aucun observation particulière liée à la sécurité n'a été constatée comparativement aux études menées chez l'adulte.

Études cliniques dans les GIST
Une étude internationale randomisée ouverte de Phase II, a été conduite chez des patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) malignes non résécables ou métastatiques. Dans cette étude, 147 patients ont été inclus et randomisés pour recevoir soit 400 mg soit 600 mg par jour par voie orale (en moyenne pendant 6-12 mois, au maximum pendant 24 mois). Ces patients étaient âgés de 18 à 83 ans et ils avaient un diagnostic pathologique de GIST malignes c-Kit-positives, non résécables et/ou métastatiques.
Le taux de réponse (Response Rate) était de 37% avec 400 mg et de 43,2% avec 600 mg. Aucune réponse complète n'a été observée.
Avec un suivi médian actuel de 7 mois (7 jours-13 mois), aucun cas de progression de la maladie n'a été observé chez les patients ayant répondu au traitement.