Effets indésirables

La majorité des patients a présenté des effets indésirables à un moment ou un autre, cependant ils étaient pour la plupart d'intensité légère à modérée. Une relation claire de causalité est souvent impossible en raison des symptômes de la pathologie primaire.
Dans les études cliniques dans la LMC, l'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables imputables au médicament a été observé chez 1% des patients en phase chronique suite à un échec du traitement par l'interféron alfa, chez 2% des patients en phase accélérée et chez 5% des patients en crise blastique.
Dans l'étude clinique dans les GIST, le traitement a été interrompu en raison de l'apparition d'effets indésirables d'origine médicamenteuse chez 3,4% des patients.
À deux exceptions près, les effets indésirables dans la LCM et dans les GIST étaient comparables. L'intensité de la suppression médullaire était plus faible dans les GIST et les hémorragies intratumorales n'ont été observées que dans les GIST (cf. «Mises en garde et précautions»).
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés en relation avec le traitement dans la LCM et dans les GIST étaient de légères nausées (50-60%), vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, fatigue, myalgies, crampes musculaires et rougeurs de la peau, qui ont été facilement contrôlés.
Des oedèmes et de la rétention hydrique ont été observés dans toutes les études cliniques avec une fréquence de 47-59%, resp. 7-13%. Ceux-ci étaient graves dans 1-3%, resp. 1-2% des patients. Il s'agissait principalement d'oedèmes péri-orbitaux ou des membres inférieurs. En outre épanchement pleural, ascite, oedème pulmonaire et augmentation pondérale rapide ont été observés. Toutefois, ils ont pu être contrôlés par une interruption du traitement par Glivec ainsi que par l'administration de diurétiques ou d'autres mesures symptomatiques appropriées. Néanmoins, de manière isolée, ces effets peuvent être graves ou mettre en jeu le pronostic vital; un patient en crise blastique est décédé avec un tableau clinique complexe associant un épanchement pleural, une insuffisance cardiaque et une insuffisance rénale. La fréquence de ces effets semble être corrélée avec la dose: elle augmente avec des doses >600 mg/d.
Les effets indésirables qui ont été observés, en dehors des cas isolés, sont décrits ci-dessous:
ils sont classés par organe et par groupe de fréquence en utilisant la convention suivante (CIMS): très fréquent: >10%; fréquent: >1% Â≤10%; occasionnel: >0,1% Â≤1%; rare: >0,01% Â≤0,1%; très rare: Â≤0,01%.

Troubles généraux

Très fréquent: oedème périphérique (56%) et fatigue (15%).

Fréquent: rétention hydrique, état fiévreux, faiblesse, frissons, raideur, prise de poids.

Occasionnel: malaise, hémorragie.

Rare: anasarque.

Infections et infestations

Occasionnel: septicémie, pneumonie, herpes simplex, zona, infection des voies respiratoires supérieures.

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique

Très fréquent: neutropénie (14%), thrombopénie (14%), anémie (11%).

Fréquent: neutropénie fébrile.

Occasionnel: pancytopénie, dépression médullaire.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: anorexie.

Occasionnel: déshydratation, hyperuricémie, hypokaliémie, augmentation de l'appétit, diminution de l'appétit, goutte, hypophosphatémie.

Rare: hyperkalémie, hyponatrémie.

Troubles psychiatriques

Occasionnel: dépression, anxieté, réduction de libido.

Troubles du système nerveux

Très fréquent: céphalées (11%).

Fréquent: obnubilation, troubles du goût, paresthésie, insomnie.

Occasionnel: hémorragie cérébrale, syncope, neuropathie périphérique, hypoesthésie, somnolence, migraine, troubles de la mémoire.

Rare: oedème cérébral, hypertension intracrânienne

Troubles oculaires

Fréquent: conjonctivite, sécrétions lacrymales augmentées, vue trouble.

Occasionnel: irritation oculaire, hémorragie conjonctivale, yeux secs, oedème orbitaire.

Rare: oedème maculaire, oedème papillaire, hémorragie rétinienne.

Troubles de l'oreille et du conduit auditif

Occasionnel: vertiges, acouphènes.

Troubles cardiaques

Occasionnel: insuffisance cardiaque, oedème pulmonaire, tachycardie.

Troubles vasculaires

Occasionnel: hématome, hypertension, hypotension, bouffées vasomotrices, extrémités froides.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Fréquent: dyspnée, épistaxis.

Occasionnel: épanchement pleural, toux, douleur pharyngolaryngée.

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquent: nausées (51%), vomissements (25%), diarrhée (25%), dyspepsies (13%), douleurs abdominales (14%).

Fréquent: ballonnements, flatulences, constipation, reflux gastro-oesophagien, mucite.

Occasionnel: hémorragie gastro-intestinale, méléna, ascites, ulcère gastrique, gastrite, éructation, sécheresse de la bouche.

Rare: colites.

Troubles hépato-biliaires

Fréquent: élévation des enzymes hépatiques.

Occasionnel: ictère, hépatite, hyperbilirubinémie.

Rare: insuffisance hépatique.

Troubles cutanés

Très fréquent: oedème périorbitaire (32%), dermatite/eczéma/rash (globalement: 26%).

Fréquent: oedème de la face, oedème des paupières, prurit, érythème, peau sèche, alopécie, sueurs nocturnes.

Occasionnel: pétéchies, contusions, hypersudation, urticaire, ongles cassants, photosensibilité, purpura, hypotrichose, chéilite, hyperpigmentation cutanée, hypopigmentation cutanée, psoriasis, dermatite exfoliative, éruption bulleuse.

Rare: angiooedème, éruption vésiculaire, syndrome de Stevens-Johnson.

Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os

Très fréquent: spasmes et crampes musculaires (36%), douleurs musculo-squelettiques (14%).

Fréquent: gonflement des articulations.

Occasionnel: sciatique, raideur articulaire et musculaire.

Troubles rénaux et urinaires

Occasionnel: insuffisance rénale, douleur rénale, pollakiurie, hématurie.

Troubles des organes de reproduction et des seins

Occasionnel: gynécomastie, gonflement des seins, oedème du scrotum, ménorragie, douleur des mamelons, troubles sexuels.

Investigations

Occasionnel: perte de poids.

Modifications biologiques
Dans la LMC, des cytopénies, en particulier des neutropénies et des thrombopénies, ont été rapportées dans toutes les études cliniques avec la suggestion d'une fréquence plus élevée aux fortes doses >750 mg (étude de phase I). Toutefois, la survenue des cytopénies était aussi clairement dépendante du stade de la maladie, la fréquence des neutropénies (PN <1,0× 109/l) et des thrombopénies (thrombocytes <50× 109/l) de grade 3 ou 4 étant 4 à 6 fois plus élevée dans les LMC en crise blastique ou en phase accélérée (respectivement 58-62% pour les neutropénies et 42-58% pour les thrombopénies) que dans les LMC en phase chronique (14% de neutropénie et 7% de thrombopénie). Dans les LMC en phase chronique, les neutropénies (PN <0,5× 109/l) et les thrombopénies (thrombocytes <10× 109/l) de grade 4 ont été observées chez 2% et <1% des patients respectivement. Les durées médianes des épisodes de neutropénie et de thrombopénie sont habituellement de l'ordre de 2 à 3 semaines et de 3 à 4 semaines, respectivement. Ces événements peuvent être habituellement contrôlés soit par une réduction de la dose ou une interruption temporaire du traitement par Glivec. Dans de rares cas, une interruption durable du traitement a été nécessaire.
Chez les patients atteints de GIST, une anémie de grade 3 ou 4 a été rapportée chez 3,4% et respectivement 0,7% des patients. Ces cas d'anémies pouvaient être liés, dans certains cas au moins, à un saignement gastro-intestinal ou intra-tumoral. Des neutropénies de grade 3 ou 4 ont été rapportées chez 4,1% et respectivement 3,4% des patients et une thrombopénie de grade 3 chez 0,7% des patients. Aucun patient n'a développé de thrombopénie de grade 4. Les diminutions des nombres de globules blancs et de neutrophiles ont principalement été observées au cours des six premières semaines du traitement, les valeurs demeurant relativement stables par la suite.
Des élévations importantes des transaminases ou de la bilirubine ont été observées occasionnellement (<4% des patients) et ont été habituellement contrôlées par une réduction ou une interruption temporaire du traitement (la durée médiane de ces épisodes était d'environ une semaine). Le traitement a été interrompu durablement en raison d'anomalies biologiques hépatiques chez moins de 0,5% des patients. Cependant, un patient en phase accélérée est décédé d'une insuffisance hépatique aiguë pour laquelle une interaction médicamenteuse avec de fortes doses de paracétamol ne peut être formellement exclue (cf. «Interactions» et «Mises en garde et précautions»).

Occasionnellement , une augmentation des valeurs de phosphatase alcaline, de la créatinine phosphokinase, de la créatinine et la lactate déshydrogénase dans le sang on été observées.