Composition

Principes actifs
Bosentan sous forme de monohydrate de bosentan.
Excipients
Comprimé pelliculé
Noyau du comprimé: amidon de maïs, amidon prégélatinisé, carboxyméthylamidon sodique (type A), povidone K 90, dibéhénate de glycérol, stéarate de magnésium.
Enrobage pelliculé: hypromellose, triacétine, talc, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer rouge et jaune (E 172), éthylcellulose.
Teneur en sodium par comprimé pelliculé: 0,1575 mg (62,5 mg) ou 0,315 mg (125 mg).
Comprimé dispersible
3,7 mg d'aspartame (E 951), cellulose microcristalline, hydrogénophosphate de calcium anhydre, croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre, acide tartrique, arôme tutti frutti (contient 0,36 mg d'alcool benzylique), acésulfame potassique, stéarate de magnésium.
Teneur en sodium par comprimé dispersible: 0,812 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) chez les patients en classe fonctionnelle II-IV de l'OMS.
Réduction du nombre de nouveaux ulcères digitaux chez les patients atteints de sclérodermie systémique avec ulcères digitaux évolutifs.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement ne doit être instauré et surveillé que par un médecin expérimenté dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire ou de la sclérose systémique.
Le comprimé dispersible n'a été étudié que chez les patients pédiatriques. Une comparaison de la biodisponibilité entre les comprimés dispersibles et les comprimés pelliculés, réalisée chez des patients adultes, a montré une exposition au bosentan inférieure avec les comprimés dispersibles (voir rubrique «Pharmacocinétique»). L'utilisation de ceux-ci chez l'adulte doit être réservée aux patients qui ne peuvent pas prendre de comprimés pelliculés.
Il faut informer les patients de ne pas avaler le dessicant présent dans les flacons blancs en polyéthylène haute densité.
Instauration du traitement
Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)
Le traitement par Tracleer sera initié à la posologie de 62,5 mg deux fois par jour pendant 4 semaines.
Sclérose systémique avec ulcères digitaux évolutifs
Le traitement par Tracleer sera initié à la posologie de 62,5 mg deux fois par jour pendant 4 semaines.
Traitement d'entretien
Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)
Le traitement est ensuite augmenté à la posologie d'entretien de 125 mg deux fois par jour.
Sclérose systémique avec ulcères digitaux évolutifs
Le traitement est ensuite augmenté à la posologie d'entretien de 125 mg deux fois par jour.
L'expérience acquise dans les études cliniques contrôlées, réalisées dans cette indication, se limite à 6 mois. La réponse au traitement et la nécessité de poursuivre le traitement doivent être régulièrement réévaluées.
Interruption du traitement
Il existe peu de données concernant les conséquences de l'interruption brutale du traitement par Tracleer. Aucune observation n'a suggéré un effet rebond. Toutefois, afin d'éviter une détérioration clinique conséquente d'un potentiel effet rebond, une diminution progressive de la posologie (diminution de moitié de la dose pendant 3 à 7 jours) est recommandée avant d'interrompre le traitement. Une surveillance accrue est recommandée pendant cette période.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (classe A de la classification de Child-Pugh) (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Tracleer est contre-indiqué chez les patients présentant une perturbation modérée à sévère des fonctions hépatiques ou en cas d'augmentation des aminotransférases hépatiques de plus de trois fois la limite supérieure de la normale (voir les rubriques «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).
Conduite à tenir en cas d'augmentation des aminotransférases hépatiques pendant le traitement, voir rubrique «Mises en garde et précautions».
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale et les patients dialysés (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Les conséquences de l'âge ont été insuffisamment examinées à ce jour.
Enfants et adolescents
Hypertension artérielle pulmonaire
Chez les patients pédiatriques âgés de 1 an et plus, la dose de Tracleer recommandée pour l'instauration du traitement et le traitement d'entretien est de 2 mg/kg matin et soir.
L'expérience clinique est limitée chez les patients pédiatriques de moins de 1 an.
Chez les nouveau-nés atteints d'hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né (HTAPPN), aucun bénéfice du bosentan n'a été établi dans la prise en charge thérapeutique standard. Aucune recommandation posologique ne peut être faite.
Sclérodermie systémique avec ulcères digitaux évolutifs
Aucune donnée sur la sécurité d'emploi et l'efficacité n'est disponible chez les patients de moins de 18 ans.
Mode d'administration
Tracleer doit être pris par voie orale, matin et soir, au cours ou en dehors d'un repas. Les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers avec un peu d'eau. Les comprimés dispersibles doivent être pris en suspension dans de l'eau; pour les détails, voir la rubrique «Remarques particulières», sous «Remarques concernant la manipulation».

Contre-indications

·Hypersensibilité connue au bosentan ou à d'autres composants du médicament.
·Insuffisance hépatique modérée à sévère (classe B ou C de Child-Pugh, voir rubrique «Pharmacocinétique»).
·Taux sériques des aminotransférases hépatiques, aspartate aminotransférases (ASAT) et/ou alanine aminotransférases (ALAT), supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale avant la mise en route du traitement (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
·Grossesse.
·Femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas une contraception adéquate.
·Association à la cyclosporine A et au glibenclamide.
·Concernant les comprimés dispersibles: phénylcétonurie, car les comprimés contiennent de l'aspartame.

Mises en garde et précautions

Le rapport bénéfice/risque du bosentan n'a pas été établi chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire de classe fonctionnelle I (classification OMS) (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
Tracleer ne sera initié que si la pression artérielle systémique systolique est supérieure à 85 mmHg.
Le traitement par Tracleer n'a présenté aucun effet sur la guérison des ulcères digitaux déjà existants.
Fonction hépatique
L'augmentation des taux sériques d'aminotransférases hépatiques, aspartate et/ou alanine aminotransférases (ASAT et/ou ALAT), observée avec bosentan est dose-dépendante. Ces anomalies du bilan hépatique apparaissent généralement au cours des 26 premières semaines de traitement (voir rubrique «Effets indésirables»), mais peuvent aussi survenir plus tard. L'augmentation des enzymes hépatiques se développe en général lentement et est asymptomatique. Ces augmentations des aminotransférases peuvent régresser spontanément lors de la poursuite du traitement à la dose d'entretien de Tracleer ou après une réduction de la dose, mais une interruption temporaire ou un arrêt peuvent s'avérer nécessaires. De rares cas de cirrhose hépatique et d'insuffisance hépatique ont été rapportés depuis la mise sur le marché.
Le mécanisme de cet effet indésirable n'est pas élucidé. L'augmentation des aminotransférases pourrait être en partie liée à une inhibition compétitive de l'élimination des sels biliaires par les hépatocytes. D'autres mécanismes qui n'ont pas encore été clairement déterminés, pourraient également être impliqués quand apparaît une perturbation des fonctions hépatiques. Un mécanisme immuno-allergique ou la possibilité d'une accumulation du bosentan dans les hépatocytes entraînant une cytolyse et un risque potentiel d'atteinte hépatique sévère ne peuvent être écartés. De plus, la prise concomitante de médicaments inhibant la BSEP (Bile Salt Export Pump), tels que la rifampicine, le glibenclamide et la cyclosporine A (voir rubriques «Contre-indications» et «Interactions») peut augmenter le risque d'atteinte hépatique. Cependant, peu de données sont disponibles.
Les taux d'aminotransférases hépatiques sériques seront dosés avant le début du traitement puis tous les mois pendant toute la durée du traitement par Tracleer. De plus, un dosage sérique des taux d'aminotransférases hépatiques doit être réalisé 2 semaines après toute augmentation de posologie.
Recommandations en cas d'augmentations des taux sériques d'ALAT/ASAT
Recommandations pour le traitement et la surveillance
ALAT/ASAT >3 et ≤5× LSN (limite supérieure de la normale): confirmer l'anomalie par un autre bilan hépatique; si l'augmentation est confirmée, réduire la posologie quotidienne ou arrêter le traitement, et recontrôler les aminotransférases au moins toutes les 2 semaines. Si les taux d'aminotransférases reviennent à leurs valeurs de base, la poursuite ou la réintroduction de Tracleer pourront être envisagées selon les modalités décrites ci-dessous.
ALAT/ASAT >5 et ≤8× LSN: confirmer l'anomalie par un autre bilan hépatique; si l'augmentation est confirmée, arrêter le traitement et recontrôler les aminotransférases au moins toutes les 2 semaines. Si les taux reviennent à leurs valeurs de base, la réintroduction de Tracleer pourra être envisagée selon les modalités décrites ci-dessous.
ALAT/ASAT >8× LSN: Le traitement doit être arrêté et Tracleer ne doit pas être réintroduit.
En cas de signes cliniques évocateurs d'une atteinte hépatique: nausées, vomissements, fièvre, douleurs abdominales, ictère, asthénie, syndrome grippal (arthralgies, myalgies, fièvre), l'administration de Tracleer doit être interrompue et le traitement ne doit pas être repris.
Reprise du traitement
La reprise/poursuite du traitement par Tracleer après son interruption ne doit être envisagée que si le bénéfice potentiel prévaut sur le risque encouru et lorsque les taux sériques des aminotransférases sont revenus à leurs valeurs de base. L'avis d'un hépatologue est recommandé. Lors de la réintroduction de Tracleer, il conviendra de respecter le schéma posologique de la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». Les taux d'aminotransférases sériques doivent être vérifiés dans les 3 jours suivant la reprise du traitement, puis après 2 semaines, puis selon les recommandations ci-dessus.
Hémoglobine, coagulation sanguine
Des cas de diminution modérée, dose-dépendante du taux d'hémoglobine ont été observés au cours de traitement par le bosentan (voir rubrique «Effets indésirables»). La baisse de l'hémoglobine induite par le bosentan n'a pas été évolutive dans les études contrôlées contre placebo et s'est stabilisée dans les 4 à 12 premières semaines de traitement. Au cours de la période post-marketing, des cas d'anémie nécessitant une transfusion d'érythrocytes ont été rapportés (voir rubrique «Effets indésirables»). Il est recommandé de contrôler les taux d'hémoglobine avant le début du traitement, tous les mois pendant les 4 premiers mois de traitement puis tous les trimestres. Si une diminution cliniquement significative du taux d'hémoglobine est observée, un bilan clinique et des examens complémentaires doivent être réalisés afin d'en préciser la cause et de déterminer la conduite thérapeutique à envisager.
Il convient de relever que chez les patients traités par des anticoagulants oraux, une surveillance étroite de l'International Normalized Ratio (INR) est recommandée, en particulier pendant les périodes d'initiation du traitement et d'augmentation de la posologie (voir rubrique «Interactions, warfarine»).
Drépanocytose
Quelques rares cas de crise drépanocytaire ont été observés au cours de la période post-marketing chez des patients traités par Tracleer qui souffraient déjà de drépanocytose avant le début du traitement.
Utilisation chez les patients atteints de maladies pulmonaires veino-occlusives (pulmonary veno-occlusive disease, PVOD)
Chez les patients présentant une maladie pulmonaire veino-occlusive, des cas d'œdème pulmonaire ont été rapportés et mis en relation avec l'administration de vasodilatateurs (principalement des prostacyclines). Pour cette raison, il faut prendre en compte la possibilité d'une maladie veino-occlusive associée en cas d'apparition de symptômes ou de signes d'œdème pulmonaire après l'administration de Tracleer chez des patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP).
Pendant la période suivant la mise sur le marché de Tracleer, de rares cas d'œdème pulmonaire ont été signalés chez des patients traités par Tracleer en présence d'une suspicion de maladie pulmonaire veino-occlusive.
Patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire associée à une insuffisance cardiaque ventriculaire gauche
Dans des études contrôlées placebo chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire, on a rapporté des œdèmes périphériques et des baisses des taux d'hémoglobine, sans que cela ne se traduise par une hausse démontrable de l'incidence d'hospitalisations précoces dues à une détérioration de l'état clinique. Dans une étude chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique grave, une hausse du taux d'hospitalisations pour cause de rétention hydrosodée a été observée peu après le début du traitement. Étant donné que les patients atteints d'HTAP peuvent souffrir d'une insuffisance cardiaque associée et que l'on a également observé des cas de rétention hydrosodée chez des patients HTAP dans les études contrôlées placebo sur Tracleer, on recommande de surveiller l'apparition de signes de rétention hydrosodée (p.ex. prise de poids) chez ces patients. L'augmentation ou la mise en route d'un traitement diurétique sont recommandés en cas de signes évocateurs d'une rétention hydrosodée. Un traitement diurétique doit être envisagé d'emblée chez les patients présentant des signes de rétention hydrosodée avant le début du traitement par le bosentan.
Hypertension artérielle pulmonaire associée à une infection à VIH
On dispose d'une expérience limitée de l'utilisation de Tracleer chez les patients atteints d'HTAP et d'infection à VIH, et traités par des médicaments antirétroviraux. Une étude d'interaction avec le bosentan et l'association lopinavir + ritonavir chez des participants sains a révélé des concentrations plasmatiques élevées du bosentan (voir rubrique «Interactions»). Si un traitement par Tracleer est instauré chez des patients traités par des inhibiteurs de la protéase potentialisé par le ritonavir, la tolérance à Tracleer doit être surveillée. Une augmentation du risque à long terme en termes de toxicité hépatique et d'effets secondaires hématologiques ne peut pas être exclue si le bosentan est administré en association avec des médicaments antirétroviraux. Etant donné le potentiel d'interactions susceptibles d'affecter l'efficacité des médicaments antirétroviraux, les patients devront faire l'objet d'une surveillance étroite quant à leur infection à VIH.
Époprosténol
L'association de Tracleer et de l'époprosténol a été examinée dans deux études BREATHE-2 et BREATHE-3.
BREATHE-2 était une étude multicentrique en double aveugle, randomisée, dans laquelle Tracleer (n=22) a été comparé à un placebo (n=11) chez 33 patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire sévère qui prenaient simultanément de l'époprosténol.
BREATHE-3 était une étude ouverte, non contrôlée. 10 des 19 patients pédiatriques ont reçu l'association Tracleer/époprosténol pendant 12 semaines.
Le profil de sécurité ne s'est pas différencié de celui des substances isolées respectives et l'association thérapeutique a été bien tolérée par les enfants et les adultes.
Dans l'étude chez les adultes, deux patients sous Tracleer/époprosténol sont morts des suites de la progression de leur maladie. Le bénéfice clinique de l'association n'a pas été démontré.
Excipients des comprimés dispersibles
Aspartame
Ce médicament contient 3,7 mg d'aspartame par comprimé dispersible. L'aspartame est hydrolysé dans le tube gastrodigestif lorsqu'il est ingéré par voie orale. L'un des principaux produits de l'hydrolyse est la phénylalanine.
L'aspartame peut être dangereux pour les patients atteints de phénylcétonurie. Il n'existe aucune donnée clinique ou non clinique concernant l'utilisation de l'aspartame chez les nourrissons âgés de moins de 12 semaines.
Alcool benzylique
Ce médicament contient 0,36 mg d'alcool benzylique par comprimé dispersible. L'alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques. L'administration intraveineuse d'alcool benzylique a été associée à des effets indésirables graves et à des cas de décès chez les nouveau-nés («syndrome de suffocation»). La quantité minimale d'alcool benzylique susceptible d'entraîner une toxicité n'est pas connue. Le risque est accru chez les jeunes enfants en raison de l'accumulation. Les quantités élevées doivent uniquement être utilisées avec prudence et en cas de nécessité absolue, en particulier chez les personnes atteintes d'insuffisance hépatique ou rénale, en raison du risque d'accumulation et de toxicité (acidose métabolique).
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Interactions pharmacocinétiques
Études in vitro
Le bosentan est un inducteur des isoenzymes du cytochrome P450 CYP2C9 et CYP3A4. Les données in vitro suggèrent également une induction du CYP2C19. En conséquence, les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par ces isoenzymes peuvent être diminuées quand Tracleer est associé. Il conviendra alors de prendre en considération la possibilité d'une diminution de l'efficacité des médicaments métabolisés par ces isoenzymes. Une adaptation de la posologie de ces médicaments peut être nécessaire après l'initiation, un changement de posologie ou l'arrêt du traitement concomitant par Tracleer.
Données in vivo
Le bosentan est métabolisé par les isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4. L'inhibition de ces isoenzymes peut augmenter la concentration plasmatique du bosentan (voir kétoconazole). L'influence des inhibiteurs du CYP2C9 sur les concentrations plasmatiques du bosentan n'a pas été étudiée. La prudence est recommandée en cas d'association de ce type de produits.
Interactions pharmacodynamiques
L'administration concomitante de fluconazole, qui inhibe principalement le CYP2C9, mais également le CYP3A4 dans une moindre mesure, peut entraîner une augmentation importante des concentrations plasmatiques du bosentan. Cette association n'est pas recommandée L'administration concomitante d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 (tel que le kétoconazole, l'itraconazole et le ritonavir) et d'un inhibiteur du CYP2C9 (tel que le voriconazole) au cours d'un traitement par Tracleer n'est pas recommandée.
Effet de Tracleer sur d'autres médicaments
Contraceptifs hormonaux: L'administration simultanée de 125 mg de Tracleer 2 fois par jour pendant 7 jours et d'un contraceptif oral (contenant 1 mg de noréthistérone et 35 µg d'éthinylestradiol) a diminué l'aire sous la courbe (AUC) de la noréthistérone de 14% et celle de l'éthinylestradiol de 31%. Chez certaines femmes volontaires isolées, cette diminution a même respectivement atteint 56% et 66%. Pour ces raisons, les contraceptifs hormonaux seuls, quelle que soit leur voie d'utilisation (formes orales, intramusculaires, transdermiques, vaginales et implantables) ne sont pas considérés comme des méthodes contraceptives fiables.
Glibenclamide: L'association de Tracleer 125 mg deux fois par jour pendant 5 jours diminue de 40% la concentration plasmatique du glibenclamide (un substrat du CYP3A4), ce qui peut entraîner une diminution de son effet hypoglycémiant. Les concentrations plasmatiques du bosentan sont également diminuées de 29%. De plus, une augmentation de la fréquence de l'élévation des taux sériques d'aminotransférases est observée chez les patients recevant les deux médicaments associés. Le glibenclamide et le bosentan inhibent tous deux la BSEP (Bile Salt Export Pump), ce qui pourrait expliquer l'élévation des taux sériques d'aminotransférases hépatiques. En conséquence, cette association ne doit pas être utilisée (voir rubrique «Contre-indications»). Aucune donnée n'est disponible sur l'association de Tracleer avec d'autres sulfonylurées.
Warfarine: L'administration concomitante de Tracleer (500 mg deux fois par jour) a entraîné une diminution des concentrations plasmatiques de S-warfarine (un substrat du CYP2C9) et de R-warfarine (un substrat du CYP3A4) d'environ 30%. Chez des patients atteints d'HTAP et traités au long cours par la warfarine, la prise de Tracleer 125 mg deux fois par jour n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur le temps de prothrombine/l'INR. Aucune adaptation de la posologie de la warfarine ou d'autres anticoagulants oraux du même type n'est nécessaire lors de l'initiation du traitement par bosentan, mais une surveillance accrue de l'INR est recommandée, en particulier pendant les périodes d'initiation et d'augmentation de posologie.
Simvastatine: L'association de Tracleer 125 mg deux fois par jour pendant 5 jours a entraîné une diminution des concentrations plasmatiques de la simvastatine (un substrat du CYP3A4) et de son métabolite actif, l'acide β-hydroxylé, de 34% et de 46% respectivement. Les concentrations plasmatiques du bosentan n'ont pas été modifiées par l'administration concomitante de simvastatine. Une surveillance du taux de cholestérol ainsi qu'une adaptation de la posologie de la simvastatine, si besoin, doivent être envisagées.
Digoxine: La co-administration du bosentan, à la dose de 500 mg deux fois par jour pendant 7 jours, diminue l'AUC, la Cmax et la Cmin de la digoxine de 12%, 9% et 23%, respectivement. Le mécanisme de cette interaction peut être lié à une induction de la P-glycoprotéine. Cette interaction n'a a priori aucune incidence clinique.
Tadalafil: Le bosentan (125 mg deux fois par jour) a diminué l'exposition systémique du tadalafil (40 mg une fois par jour) de 42% et la Cmax de 27% après une administration concomitante de plusieurs doses. Le tadalafil n'a pas eu d'effet sur l'exposition (AUC et Cmax) du bosentan ou de ses métabolites.
Effet d'autres médicaments sur Tracleer
Ciclosporine A: L'association de ciclosporine A et de Tracleer est contre-indiquée (voir rubrique «Contre-indications»). En effet, les études réalisées avec cette association ont révélé des taux plasmatiques résiduels initiaux du bosentan environ 30 fois supérieurs à ceux mesurés après administration du bosentan seul. À l'état d'équilibre, ces taux étaient 3 à 4 fois supérieurs à ceux mesurés avec le bosentan administré seul. Le mécanisme de cette interaction n'est pas connu. Les concentrations plasmatiques de ciclosporine A (un substrat du CYP3A4) étaient diminuées d'environ 50%. Aussi bien la ciclosporine que le bosentan inhibent la BSEP (Bile Salt Export Pump), ce qui risque d'entraîner une augmentation des taux d'aminotransférases.
Tacrolimus, sirolimus: L'administration simultanée de tacrolimus ou de sirolimus et de Tracleer n'a pas été étudiée chez l'être humain. L'administration simultanée de tacrolimus ou de sirolimus peut, de manière similaire à l'administration simultanée de ciclosporine A, conduire à une élévation des taux plasmatiques de bosentan. Tracleer administré simultanément peut de son côté diminuer les taux plasmatiques de tacrolimus ou de sirolimus. Pour ces raisons, l'administration simultanée de Tracleer et de tacrolimus ou de sirolimus est déconseillée. Les patients chez lesquels cette association est malgré tout nécessaire doivent être étroitement surveillés en ce qui concerne les effets indésirables pouvant être provoqués par Tracleer et les taux sanguins de tacrolimus ou de sirolimus.
Kétoconazole: L'association de 62,5 mg de Tracleer deux fois par jour pendant 6 jours et de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, a augmenté d'un facteur deux environ les concentrations plasmatiques de bosentan. En conséquence, aucune adaptation de la posologie de Tracleer n'est nécessaire. Bien que non démontrée dans des études in vivo, une augmentation similaire des concentrations plasmatiques de bosentan est attendue avec d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l'itraconazole et le ritonavir). L'association à un inhibiteur du CYP3A4 expose les patients faibles métaboliseurs du CYP2C9 à une plus forte augmentation du risque d'élévation des concentrations plasmatiques de bosentan, pouvant entraîner des effets indésirables potentiellement nocifs.
Rifampicine: La rifampicine est un inducteur puissant du CYP2C9 et du CYP3A4. La prise simultanée de rifampicine et de 125 mg de Tracleer (2 fois par jour pendant 7 jours) diminue de 58% la concentration plasmatique de bosentan. Il faut dans ce cas tenir compte d'une efficacité réduite du bosentan.
Sildénafil: L'administration simultanée de 125 mg de Tracleer 2 fois par jour et de 80 mg de sildénafil 3 fois par jour s'ensuit d'une diminution de 63% de l'AUC du sildénafil et d'une augmentation de 50% de l'AUC du bosentan. L'association est cependant bien tolérée. Une adaptation posologique de Tracleer ne semble pas devoir être nécessaire.
Lopinavir + ritonavir: Lors de l'administration conjointe de 125 mg de Tracleer 2× par jour avec l'association lopinavir + ritonavir à raison de 400+100 mg 2× par jour durant 9,5 jours chez des participants sains, le 4e jour, les concentrations plasmatiques de bosentan les plus basses étaient environ 48 fois plus élevées qu'après l'administration de bosentan seul. Le 10e jour, les concentrations de bosentan étaient environ 5 fois plus élevées qu'après l'administration de bosentan seul. Les concentrations plasmatiques de lopinavir et de ritonavir à l'état d'équilibre ont diminué d'environ 14% et 17% respectivement.
En cas d'administration conjointe de Tracleer avec l'association lopinavir + ritonavir ou d'un autre traitement inhibiteur de la protéase potentialisé par le ritonavir, la tolérance à Tracleer et au traitement contre le VIH doit être surveillée (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
En raison de l'importante hépatotoxicité de la névirapine susceptible d'augmenter la toxicité hépatique du bosentan, cette association est déconseillée.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Une toxicité de reproduction a été observée dans les études expérimentales animales (voir rubrique «Données précliniques»). Pendant la période suivant la mise sur le marché de Tracleer, on n'a obtenu que très peu de données et chez seulement un petit nombre de cas en ce qui concerne l'utilisation de Tracleer chez les femmes enceintes. L'administration de Tracleer est contre-indiquée durant la grossesse (voir rubrique «Contre-indications»).
Avant de débuter le traitement par Tracleer chez des femmes en âge de procréer, il faut exclure une grossesse, délivrer un conseil approprié quant aux méthodes contraceptives fiables et ordonner le commencement d'une contraception fiable. Les patientes et les prescripteurs doivent savoir que Tracleer peut diminuer l'efficacité d'une contraception hormonale par interaction pharmacocinétique potentielle (voir rubrique «Interactions»). Les femmes en âge de procréer ne doivent donc pas utiliser les contraceptifs hormonaux (formes orales, intramusculaires, transdermiques, vaginales et implantables) comme seule méthode contraceptive mais doivent utiliser une contraception supplémentaire ou alternative fiable (préservatif féminin, diaphragme, éponge contraceptive, utilisation d'un préservatif par le partenaire). La consultation d'un gynécologue doit être envisagée si des doutes surgissent en conseillant une patiente particulière sur la contraception. La contraception doit encore être poursuivie pendant trois mois après la fin du traitement par Tracleer.
Etant donné l'échec possible d'une contraception hormonale pendant le traitement par Tracleer et le risque de forte aggravation de l'hypertension pulmonaire provoquée par une grossesse, un test de grossesse est recommandé une fois par mois pendant le traitement par Tracleer afin de dépister précocement une grossesse. Les femmes qui débutent une grossesse alors qu'elles reçoivent du Tracleer devront être informées du risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
Il existe un rapport de cas sur la détection du bosentan dans le lait maternel. Il n'existe pas d'informations suffisantes sur les effets du bosentan sur le nourrisson allaité. En conséquence, l'allaitement est déconseillé pendant le traitement.
Fertilité
Les études réalisées chez l'animal ont montré des effets sur les testicules (voir aussi rubrique «Données précliniques»). Dans une étude ayant évalué l'influence du bosentan sur la fonction testiculaire chez des patients de sexe masculin atteints d'HTAP, 6 des 24 patients (25%) ont présenté une réduction de la concentration des spermatozoïdes d'au moins 50% par rapport à la valeur initiale après 6 mois de traitement par bosentan. Au vu de ces résultats ainsi que des données précliniques, il ne peut pas être exclu que le bosentan puisse avoir un effet défavorable sur la spermatogenèse chez l'homme.
Chez les enfants de sexe masculin, un effet à long terme sur la fertilité ne peut pas être exclu après un traitement par bosentan.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
En raison des effets indésirables possibles, la conduite de véhicules et l'utilisation de machines commande de la prudence.

Effets indésirables

Résumé des connaissances issues des études contrôlées contre placebo
Au cours de 20 études contrôlées contre placebo, réalisées dans diverses indications thérapeutiques, 2486 patients ont été traités par du bosentan à des posologies quotidiennes de 100 mg à 2000 mg et 1838 patients ont reçu du placebo. La durée moyenne de traitement a été de 45 semaines.
Les effets indésirables observés les plus fréquemment rapportés (survenus chez au moins 1% des patients traités par le bosentan et à une fréquence d'au moins 0,5% supérieure à celle observée sous placebo) étaient des céphalées (11,5% contre 9,8%), des œdèmes/rétentions hydriques (13,2% contre 10,9%), des modifications du bilan hépatique (10,9% contre 4,6%) et une anémie/diminution du taux d'hémoglobine (9,9% contre 4,9%).
Les effets indésirables sont classés selon la classe d'organe avec les fréquences de survenue d'après la définition suivante:
très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1'000); très rares (<1/10'000).
Les effets indésirables rapportés depuis la commercialisation sont mentionnés en caractères italiques.
La détermination des fréquences ne prend pas en compte d'autres facteurs, tels que la durée variable de l'étude, les pathologies pré-existantes, et les caractéristiques du patient à l'initiation du traitement.

1 Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez 9,9% des patients sous bosentan et 9,1% des patients sous placebo.
2 Des céphalées ont été rapportées chez 11,5% des patients sous bosentan et 9,8% des patients sous placebo.
3 Ce type de réactions peut être également dû à la pathologie sous-jacente.
4 Des œdèmes ou une rétention hydrique ont été rapportés chez 13,2% des patients sous bosentan et 10,9% des patients sous placebo.
Études non contrôlées chez des patients pédiatriques
Dans une étude pédiatrique (n = 19, âge médian: 10 ans [intervalle: 3–15 ans], traitement en ouvert par 2 mg de bosentan par kg deux fois par jour; durée du traitement de 12 semaines), le profil de sécurité des comprimés pelliculés a été similaire à celui observé dans les études pivots chez des patients adultes atteints d'HTAP. Les effets indésirables les plus fréquents ont été des symptômes de flush (21%), des céphalées (16%) et des modifications des paramètres hépatiques (16%).
Dans une analyse groupée (100 patients traités par le bosentan en comprimés dispersibles), le profil de sécurité chez les patients pédiatriques a été similaire à celui observé chez les patients adultes atteints d'HTAP dans les études pivots. Les effets indésirables les plus fréquents ont été des infections des voies respiratoires supérieures (25%), une hypertension (artérielle) pulmonaire (20%), une rhinopharyngite (17%), une pyrexie (15%), des vomissements (13%), une bronchite (10%), des douleurs abdominales (10%) et une diarrhée (10%). Il n'y a eu aucune différence notable d'incidence des effets indésirables entre les patients de plus de 2 ans et ceux de moins de 2 ans. Ces observations ne reposent cependant que sur l'analyse de 21 enfants de moins de 2 ans (dont 6 patients âgés de 3 mois à 1 an). Des effets indésirables de type anomalies des paramètres hépatiques et anémie/diminution de l'hémoglobine sont survenus chez 9% respectivement 5% des patients.
Dans une étude randomisée, contrôlée contre placebo, menée chez des patients atteints d'HTAPPN, 13 nouveau-nés au total ont été traités par le bosentan en comprimés dispersibles à une dose de 2 mg/kg deux fois par jour (8 patients ont reçu un placebo). Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients traités par le bosentan ou le placebo ont été une anémie ou une diminution du taux d'hémoglobine (7 des 13 patients ou 54%, et 2 des 8 patients ou 25%), un œdème généralisé (3 des 13 patients ou 23%, et 0 des 8 patients ou 0%) ainsi que des vomissements (2 des 13 patients ou 15%, et 0 des 8 patients ou 0%).
De rares cas de cirrhose hépatique, non élucidés, ont été rapportés depuis la mise sur le marché, lors d'une surveillance stricte après un traitement continu (>12 mois) par Tracleer, chez des patients présentant une comorbidité et des traitements médicamenteux multiples. De cas rares d'insuffisance hépatique ont aussi été signalés. Dans ces cas, l'implication de Tracleer n'a pas pu être exclue. Ces cas corroborent l'importance du strict respect de la surveillance mensuelle de la fonction hépatique pendant le traitement par Tracleer (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Modifications des valeurs hépatiques
Au cours des études cliniques, des augmentations dose-dépendantes du nombre d'aminotransférases hépatiques ont été observées généralement au cours des 26 premières semaines de traitement; leur évolution était progressive et elles restaient la plupart du temps asymptomatiques. Le mécanisme de cet effet indésirable reste incertain. Les augmentations du taux d'aminotransférases peuvent régresser spontanément avec la poursuite du traitement par Tracleer à la posologie d'entretien, ou après réduction de la posologie, mais l'interruption ou l'arrêt du traitement peut s'avérer nécessaire (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Après la commercialisation, de rares cas de cirrhose du foie et d'insuffisance hépatique ont été rapportés.
Sur l'ensemble des 20 études contrôlées contre placebo, des augmentations des aminotransférases hépatiques au delà de 3 fois la normale ont été observées chez 11,2% des patients traités par le bosentan contre 2.4% des patients traités par le placebo. Des élévations jusqu'à ≥8× LSN ont été observées chez 3,6% des patients traités par le bosentan et 0,4% des patients sous placebo. Les augmentations du taux d'aminotransférases hépatiques étaient associées à des augmentations de la bilirubine (≥2× LSN), sans preuve d'obstruction biliaire chez 0,2% (5 patients) traités par le bosentan et 0,3% (6 patients) sous placebo.
Dans l'analyse groupée de quatre études pédiatriques réalisées dans l'HTAP, des élévations des aminotransférases hépatiques ≥3× LSN ont été observées chez 2% des patients.
Dans une petite étude randomisée, contrôlée contre placebo, menée chez des patients atteints d'HTAPPN, aucun cas d'élévation des aminotransférases hépatiques ≥3× LSN n'a été rapporté pendant le traitement, mais un cas d'hépatite est survenu 3 jours après la fin du traitement par le bosentan.
Modifications du taux d'hémoglobine
Dans une analyse intégrée de 20 études contrôlées contre placebo menées chez des patients adultes, une diminution du taux d'hémoglobine à moins de 10 g/dl par rapport à la valeur mesurée initialement a été rapportée chez 8,0% des patients traités par le bosentan et 3,9% des patients sous placebo (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Dans l'analyse groupée des études pédiatriques réalisées dans l'HTAP, une diminution du taux d'hémoglobine à moins de 10 g/dl par rapport à la valeur mesurée initialement a été rapportée chez 10,0% des patients. Il n'a pas été observé de taux inférieurs à 8 g/dl.
Dans une petite étude randomisée, contrôlée contre placebo, menée chez des patients atteints d'HTAPPN, 6 des 13 nouveau-nés traités par le bosentan ont présenté au cours du traitement une diminution du taux d'hémoglobine allant d'une valeur initiale dans les limites de la normale à une valeur en-dessous de la limite inférieure de la normale.
Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
Au cours de la période post-marketing, des cas d'anémie nécessitant une transfusion d'érythrocytes ont été rapportés.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Le bosentan a été administré en dose unique jusqu'à 2400 mg chez des volontaires sains et jusqu'à 2000 mg/jour pendant 2 mois à des patients souffrant de maladies autres que l'hypertension artérielle pulmonaire.
Signes et symptômes
La survenue de céphalées, d'intensité légère à modérée, a été l'effet indésirable le plus fréquent.
Un surdosage important est susceptible d'entraîner une hypotension prononcée nécessitant des mesures de soutien cardio-vasculaire. Au cours de la période post-marketing, un surdosage de 10 000 mg de bosentan a été rapporté chez un jeune homme. Il a présenté les symptômes suivants: nausées, vomissements, hypotension, vertiges, sueurs et vue floue. Il s'est rétabli complètement en l'espace de 24 heures avec un soutien de la pression artérielle.
Traitement
Une dialyse n'est pas possible lors d'un surdosage de bosentan.

Propriétés/Effets

Code ATC
C02KX01
Mécanisme d'action
Le bosentan est un antagoniste mixte des récepteurs de l'endothéline (ERA) présentant une affinité pour les deux récepteurs ETA et ETB. Le bosentan diminue les résistances vasculaires pulmonaires et systémiques, et augmente ainsi le débit cardiaque sans accélérer la fréquence cardiaque.
L'endothéline (ET-1), une neuro-hormone décrite comme un des plus puissants vasoconstricteurs connus, est également impliquée dans les phénomènes de fibrose ainsi que dans l'hypertrophie et remodelage cardiaque, la prolifération cellulaire, et la réponse inflammatoire. Ces effets sont liés à la fixation de l'endothéline aux récepteurs ETA et ETB situés sur l'endothélium et sur les cellules vasomusculaires lisses. Les concentrations d'ET-1 dans les tissus et dans le plasma sont augmentées dans un certain nombre de pathologies cardio-vasculaires telles que l'hypertension artérielle pulmonaire, l'insuffisance cardiaque aiguë ou chronique, l'ischémie myocardique, l'hypertension artérielle systémique et l'athérosclérose, ainsi que dans des collagénoses comme la sclérodermie, suggérant un rôle pathogène de l'ET-1 dans ces affections. En l'absence d'antagoniste des récepteurs de l'endothéline, les concentrations d'ET-1 sont fortement corrélées à la sévérité et au pronostic de l'hypertension artérielle pulmonaire et de l'insuffisance cardiaque.
Le bosentan agit par compétition avec la liaison de l'endothéline aux récepteurs ETA et ETB, avec une affinité pour les récepteurs ETA (Ki = 4,1-43 nM) légèrement plus élevée que pour les récepteurs ETB (Ki = 38-730 nM). Le bosentan est un antagoniste spécifique des récepteurs ET et ne se lie pas à d'autres récepteurs.
Pharmacodynamique
Dans les modèles animaux d'hypertension pulmonaire, l'administration orale chronique du bosentan induit une diminution des résistances vasculaires pulmonaires et une régression de l'hypertrophie vasculaire pulmonaire et ventriculaire droite. Dans un modèle animal de fibrose pulmonaire, le bosentan a réduit le dépôt de collagène dans les poumons.
Efficacité clinique
Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)
Deux études contrôlées contre placebo, multicentriques, randomisées en double aveugle ont été réalisées chez 32 patients (étude AC-052-351) et 213 patients (BREATHE-1) atteints d'HTAP de classe fonctionnelle III-IV de l'OMS (hypertension pulmonaire primitive ou hypertension pulmonaire secondaire associée principalement à une sclérodermie). Après 4 semaines de traitement par Tracleer 62,5 mg deux fois par jour, la posologie d'entretien étudiée dans ces études était de 125 mg deux fois par jour dans l'étude AC-052-351 et de 125 et 250 mg deux fois par jour dans l'étude BREATHE-1.
Tracleer était administré en plus des traitements habituels incluant des anticoagulants, des vasodilatateurs (p.ex. des inhibiteurs calciques), des diurétiques, de l'oxygène et de la digoxine. Les patients traités par époprosténol étaient exclus. Dans le groupe contrôle, les patients recevaient leur traitement habituel associé au placebo.
Le critère principal de chaque essai était la modification de la distance de marche de 6 minutes après 12 semaines pour la première étude et après 16 semaines pour la deuxième étude. Les deux études ont montré une augmentation significative de la distance parcourue au cours du test de marche sous Tracleer. Les augmentations de la distance de marche, mesurées à l'atteinte du critère principal de l'étude respective et corrigées par rapport au placebo, ont été de 76 mètres (p= 0,02; test t) et de 44 mètres (p= 0,0002; test de Mann-Whitney U) respectivement. La différence entre les deux groupes, 125 mg deux fois par jour et 250 mg deux fois par jour, n'a pas été statistiquement significative mais il existe une tendance à une plus grande amélioration de la capacité d'effort dans le groupe recevant 250 mg deux fois par jour.
L'amélioration de la distance de marche avec Tracleer est apparue dès la quatrième semaine de traitement, s'est confirmée à la huitième semaine et s'est maintenue jusqu'à la 28e semaine de traitement en double aveugle pour un sous-groupe de patients.
Une analyse rétrospective de la réponse au traitement basée sur les modifications de la distance de marche, de la classe fonctionnelle OMS, et de la dyspnée a été réalisée sur les 95 patients recevant Tracleer 125 mg deux fois par jour dans les études randomisées contre placebo. Cette analyse a montré qu'à la huitième semaine, 66 patients étaient améliorés, 22 patients étaient stabilisés et l'état de 7 patients s'était détérioré. Parmi les 22 patients stables à la huitième semaine, 6 patients se sont améliorés entre la douzième et seizième semaine et 4 ont vu leur état se détériorer par rapport à l'évaluation faite avant la mise en route du traitement. Parmi les 7 patients qui se sont détériorés à la huitième semaine, 3 se sont améliorés entre la douzième et seizième semaine et 4 ont vu leur état se détériorer par rapport à leur état initial.
Les paramètres hémodynamiques ont été évalués seulement dans la première étude. Le traitement par Tracleer a entraîné une amélioration significative de l'index cardiaque associée à une réduction significative de la pression artérielle pulmonaire, des résistances vasculaires pulmonaires et de la pression moyenne de l'oreillette droite.
Une réduction des symptômes d'HTAP et une amélioration de la capacité d'effort physique ont été observées chez les patients traités par Tracleer. Une amélioration des scores d'intensité de la dyspnée pendant les tests de marche a été observée chez ces mêmes patients. Dans l'étude clinique BREATHE-1, 92% des 213 patients étaient initialement classés dans la classe fonctionnelle III de l'OMS et 8% dans la classe IV. Le traitement par Tracleer a conduit à une amélioration de la classe fonctionnelle chez 42,4% des patients (30,4% dans le groupe placebo). Le changement global de la classe fonctionnelle au cours des deux études a été significativement meilleur pour les patients traités par Tracleer que pour les patients ayant reçu le placebo. Le traitement par Tracleer a réduit significativement la fréquence des aggravations cliniques à 28 semaines, comparé au groupe placebo (10,7% versus 37,1%; p= 0,0015).
Dans une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée contre placebo (EARLY), 185 patients atteints d'HTAP symptomatique modérée de classe fonctionnelle II (test de marche de 6 minutes au début de l'étude de 443 m) ont reçu 62,5 mg de bosentan deux fois par jour pendant 4 semaines, puis 125 mg deux fois par jour (n=93), ou un placebo (n=92) pendant 6 mois. Les patients ne recevaient aucun traitement spécifique (n=156) ou ils étaient traités par une dose stable de sildénafil (n=29). Les critères d'évaluation co-primaires étaient les modifications de la RVP (résistance vasculaire pulmonaire) et du test de marche de 6 minutes par rapport au placebo pendant la durée de 6 mois. Le délai d'aggravation clinique (composée de: décès, hospitalisation pour complications liées à l'HTAP ou aggravation symptomatique de l'HTAP), l'index de dyspnée de Borg, le changement de la classe fonctionnelle de l'OMS et de l'hémodynamique ont été les critères d'évaluation secondaires. Après 6 mois de traitement, la RVP avait diminué de 22,6% par rapport au placebo (p <0,0001). L'amélioration du test de marche de 6 minutes du groupe bosentan a été de 13,8 m par rapport au groupe placebo (p = 0,0758). Étant donné le faible nombre de patients, il n'a pas été possible de montrer une significativité concernant la modification de la RVP dans les sous-groupes HTAP secondaire associée à une infection à VIH, cardiopathies congénitales, connectivites ou association thérapeutique avec le sildénafil.
Sous bosentan, l'aggravation clinique a été significativement retardée par rapport au placebo (réduction du risque relatif de 77,3%, p = 0,0114). Le bosentan a réduit l'incidence d'une aggravation d'au moins 1 classe fonctionnelle (3,4% bosentan vs 13,2% placebo, p=0,0285) et a amélioré l'hémodynamique (mPAP, RPT, indice cardiaque et SVO2; p <0,05).
Dans une étude prospective, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (BREATHE-5), menée dans l'HTAP de la classe III de l'OMS due à une cardiopathie congénitale et un syndrome d'Eisenmenger, Tracleer (n=37) ou le placebo (n=17) ont été administrés pendant 16 semaines selon le même schéma thérapeutique que dans les études pivots. L'objectif primaire était de montrer que Tracleer n'aggrave pas l'hypoxémie. Au bout de 16 semaines, Tracleer a amélioré la saturation en oxygène de 1% (IC 95% - 0,7: 2,8%) par rapport au placebo. Ceci montre que le bosentan n'aggrave pas l'hypoxémie. Le traitement par Tracleer a entraîné une réduction significative de la résistance vasculaire pulmonaire et une amélioration des performances physiques. Au bout de 16 semaines, l'augmentation corrigée par rapport au placebo de la distance parcourue au cours du test de marche de 6 minutes a été de 53 mètres (p=0,0079).
Les patients atteints d'HTAP associée à une infection à VIH n'ont pas été inclus dans les études pivots (étude AC-052-351 et BREATHE-1). Dans une étude multicentrique, ouverte, non comparative (BREATHE-4), 16 patients atteints d'HTAP (classe III et IV de l'OMS) associée à une infection à VIH ont été traités par le même schéma thérapeutique que dans les études pivots. Au bout de 16 semaines, des améliorations significatives de la tolérance à l'effort physique et de l'hémodynamique cardio-pulmonaire ont été constatées par rapport aux valeurs initiales. La classe fonctionnelle de l'OMS s'est améliorée chez 14 patients. La majorité des patients (15/16) recevait un traitement antirétroviral stable par des inhibiteurs nucléosidiques ou non nucléosidiques de la transcriptase inverse plus un inhibiteur de la protéase, le traitement combiné le plus souvent utilisé. Pendant l'étude, Tracleer n'a pas eu d'effet manifeste sur les paramètres de contrôle de l'infection à VIH, tels que le nombre de cellules CD4 et les titres d'ARN VIH-1.
Des données à long terme sur l'HTAP de classe fonctionnelle OMS II ont été établies à partir des 173 patients qui ont été traités par le bosentan durant l'étude contrôlée EARLY et/ou dans l'extension en ouvert de cette étude. La durée moyenne du traitement par le bosentan était de 3,6 ans ± 1,8 ans (jusqu'à 6,1 ans). 73% des patients ont été traités au minimum pendant 3 ans et 62% ont été traités au moins pendant 4 ans. Durant la phase d'extension en ouvert, les patients pouvaient recevoir également d'autres traitements contre l'HTAP, selon la nécessité. Une hypertension artérielle pulmonaire idiopathique ou héréditaire avait été diagnostiquée chez la majorité des patients (61%). La capacité à l'effort (distance de marche à 6 minutes) a été maintenue pendant le traitement par bosentan (l'évolution moyenne par rapport à la valeur mesurée initialement était de 3,7 m). Globalement, 78% des patients se sont maintenus en classe fonctionnelle OMS II. Les taux de survie estimés selon la méthode de Kaplan-Meier étaient de 90% et 85% respectivement après 3 et 4 ans de traitement par le bosentan. Sur ces mêmes périodes, 88% et 79% des patients respectivement n'ont pas présenté d'aggravation de leur HTAP (définie comme tout décès, transplantation pulmonaire, septostomie atriale ou mise en place d'un traitement par prostanoïdes par voie i.v. ou s.c.).
Dans l'étude d'extension en ouvert (étude BREATHE-5), 26 patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire de classe fonctionnelle OMS III associée à une cardiopathie congénitale avec syndrome d'Eisenmenger ont continué à recevoir du bosentan pendant une période complémentaire de 24 semaines (moyenne 24,4 ± 2,0 semaines). L'effet du bosentan démontré lors de la phase de traitement en double aveugle a été généralement maintenu durant la période de traitement complémentaire (durée du traitement totale de 40 semaines).
Sécurité et efficacité pour les patients pédiatriques
Enfants et adolescents atteints d'hypertension artérielle pulmonaire
Une étude a été menée chez des enfants présentant une hypertension artérielle pulmonaire. Cet essai, en ouvert et non contrôlé, a été mené chez 19 enfants présentant une hypertension artérielle pulmonaire (étude AC-052-356, BREATHE-3 incluant 10 patients avec hypertension artérielle pulmonaire primitive, et 9 patients avec hypertension artérielle pulmonaire associée à une cardiopathie congénitale). L'étude était essentiellement conçue comme une étude pharmacocinétique (voir «Pharmacocinétique»). Les patients étaient répartis en 3 groupes selon leur poids corporel et recevaient une dose déterminée en fonction de leur poids corporel (voir «Utilisation chez les enfants et adolescents») pendant 12 semaines. A l'inclusion dans l'étude, la moitié des patients dans chacun des groupes étaient traités par époprosténol intraveineux. La dose d'époprosténol n'a pas été modifiée pendant toute la durée de l'étude. L'âge des patients était compris entre 3 et 15 ans. Au moment de leur inclusion, les patients étaient soit en classe fonctionnelle OMS II (n= 15 patients, 79%) soit en classe fonctionnelle OMS III (n= 4 patients, 21%).
Les paramètres hémodynamiques ont été mesurés chez 17 patients. Comparé aux données de base, l'augmentation moyenne de l'index cardiaque était de 0,5 l/min/m², la diminution moyenne de la pression artérielle pulmonaire moyenne était de 8 mmHg, et la diminution moyenne de la résistance vasculaire pulmonaire était de 389 dyn·sec·cm-5. L'amélioration de ces paramètres hémodynamiques par rapport aux valeurs à l'inclusion étaient du même ordre de grandeur avec ou sans administration concomitante d'époprosténol. Les résultats des tests à l'effort à 12 semaines étaient extrêmement variables et aucune des variations par rapport aux valeurs à l'inclusion n'a été significative.
FUTURE-1/-2
Une étude en ouvert, non contrôlée (FUTURE-1), a été menée chez 36 patients âgés de 2 à 11 ans qui ont été traités par le bosentan en comprimés dispersibles. Les patients étaient atteints d'HTAP idiopathique (31 patients [86%]) ou familiale (5 patients [14%]) et étaient à l'inclusion en classe fonctionnelle OMS II (n = 23 patients, 64%) ou III (n = 13 patients, 36%). Les patients ont reçu une dose initiale de bosentan de 2 mg/kg deux fois par jour pendant 4 semaines, puis une dose d'entretien de 4 mg/kg deux fois par jour. L'exposition médiane au traitement de l'étude a été de 13,1 semaines (intervalle: de 8,4 à 21,1 semaines). 33 patients ont poursuivi le traitement par le bosentan en comprimés dispersibles à la dose de 4 mg/kg deux fois par jour dans l'étude d'extension non contrôlée FUTURE-2 pendant une durée médiane totale de traitement de 2,3 ans (de 0,2 à 5,0 ans). À l'inclusion dans l'étude FUTURE-1, 9 patients prenaient de l'époprosténol. Un traitement spécifique de l'HTAP a été instauré chez 9 patients au cours de l'étude. L'estimation par la méthode de Kaplan-Meier de l'absence de survenue d'événement d'aggravation de l'HTAP (décès, transplantation pulmonaire ou hospitalisation pour aggravation de l'HTAP) était de 78,9% à 2 ans. L'estimation par la méthode de Kaplan-Meier de la survie globale était de 91,2% à 2 ans.
FUTURE-3
Dans une étude en ouvert réalisée avec le bosentan en comprimés dispersibles, 64 patients atteints d'HTAP âgés de 3 mois à 11 ans ont été randomisés pour recevoir soit 2 mg/kg de bosentan deux fois par jour (n=33) soit 2 mg/kg de bosentan trois fois par jour (n=31). Sur le plan étiologique, il s'agissait d'une HTAP idiopathique (46%), d'une HTAP héréditaire (3%), d'une HTAP associée (38%) et d'une HTAP-CC en association avec des shunts systémico-pulmonaires (13%). Au début du traitement de l'étude, les patients étaient en classe fonctionnelle OMS I (n = 19 patients, 29%), II (n = 27 patients, 42%) ou III (n = 18 patients, 28%). L'exposition médiane au traitement de l'étude a été de 24,1 (intervalle: de 6,0 à 26,4) semaines dans le groupe traité deux fois par jour et de 24,3 (intervalle: de 0,4 à 28,7) semaines dans le groupe traité trois fois par jour.
À l'inclusion dans l'étude, moins de la moitié des patients inclus (45,3% = 29/64) recevaient le bosentan seul. 40,6% (26/64) ont reçu le bosentan seul pendant les 24 semaines du traitement de l'étude, sans connaître d'aggravation de l'HTAP. L'analyse de la population entière des patients inclus (64 patients) a montré que la plupart d'entre eux étaient au moins restés stables (c.-à-d. sans aggravation) pendant la période de traitement, lorsque la classification fonctionnelle de l'OMS non spécifique de l'enfant a été utilisée (97% avec le traitement deux fois par jour, 100% avec le traitement trois fois par jour), ainsi que lors de l'évaluation de l'impression clinique globale par le médecin (94% avec le traitement deux fois par jour, 93% avec le traitement trois fois par jour). L'estimation par la méthode de Kaplan-Meier de l'absence de survenue d'événement d'aggravation de l'HTAP (décès, transplantation pulmonaire ou hospitalisation pour aggravation de l'HTAP) après 24 semaines était de 96,9% dans le groupe traité deux fois par jour et de 96,7% dans le groupe traité trois fois par jour.
Il n'y a eu aucune preuve d'un bénéfice clinique de la dose de 2 mg/kg trois fois par jour par rapport à la dose de 2 mg/kg deux fois par jour.
Étude réalisée chez des nouveau-nés atteints d'HTAPPN
FUTURE-4
Il s'agissait d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, réalisée chez des nouveau-nés nés avant terme ou à terme (âge gestationnel de 36 à 42 semaines) atteints d'HTAPPN. Les patients présentant une réponse non optimale au monoxyde d'azote inhalé (NOi) malgré au moins 4 heures de traitement continu étaient traités par le bosentan en comprimés dispersibles à la dose de 2 mg/kg deux fois par jour (n = 13) ou par un placebo (n = 8) en traitement adjuvant pendant jusqu'à 14 jours par une sonde nasogastrique.
L'âge médian lors de la première dose était de 1,4 jour (intervalle: 0,6–5,6 jours) avec l'administration de bosentan et de 1,7 jours (intervalle: 0,6–5,9 jours) avec l'administration de placebo. L'index médian d'oxygénation à l'inclusion était de 18,3 (intervalle: 5,9–44,3) chez les patients traités par le bosentan et de 13,2 (intervalle: 7,1–39,4) chez les patients du groupe placebo. La dose médiane de NOi à l'instauration du traitement de l'étude était de 20 ppm dans les deux groupes. L'exposition médiane au traitement de l'étude était de 4,5 jours (intervalle: 0,5–10,0 jours) dans le groupe bosentan et de 4,0 jours (intervalle: 2,5–6,5 jours) dans le groupe placebo.
Les résultats n'ont pas montré de bénéfice supplémentaire du bosentan dans cette population. La médiane de la durée jusqu'au sevrage complet du NOi était de 3,7 jours (intervalle de confiance à 95% [IC] 1,17, 6,95) dans le groupe bosentan et de 2,9 jours (IC à 95% 1,26, 4,23) dans le groupe placebo (valeur de p dans le test du log-rank révélant une différence entre les groupes: 0,3407).
Données à long terme
Taux de survie à long terme dans l'hypertension artérielle pulmonaire
Les taux de survie à long terme ont été établis pour tous les 235 patients traités par Tracleer ayant participé aux deux études principales contrôlées versus placebo (AC-052-351 et AC-052-352) ainsi qu'à leurs extensions respectives en ouvert (AC-052-353 et AC-052-354). La durée moyenne de la prise du bosentan s'est élevée à 1,9±0,7 années (minimum: 0,1 année; maximum: 3,3 ans), et les patients ont été observés sur une durée moyenne de 2,0±0,6 ans. La majorité des patients (72%) présentaient une hypertension artérielle pulmonaire primaire (HTAP primaire), de classe fonctionnelle III selon l'OMS pour 84% d'entre eux. Les taux de survie de la population entière traitée par Tracleer, calculés d'après la méthode de Kaplan-Meyer, s'élevaient à 93% après 1 année et à 84% après 2 ans de traitement. Les taux de survie se sont avérés être plus élevés pour le sous-groupe de patients atteints d'HTAP primaire (96% après 1 année et 89% après 2 ans).
Une comparaison avec les données des patients traités par l'époprosténol dans six centres de traitement spécialisés (n= 682) montrait que Tracleer améliore le taux de survie des patients atteints d'HATP au moins autant que l'époprosténol.
Informations complémentaires
Sclérodermie systémique avec ulcères digitaux évolutifs
Deux études randomisées, en double aveugle, multicentriques, contrôlées contre placebo ont été réalisées chez respectivement 122 (RAPIDS-1) et 190 (RAPIDS-2) patients adultes atteints de sclérodermie systémique et d'ulcères digitaux évolutifs (ayant aussi bien des ulcères digitaux existants que des antécédents d'ulcères digitaux dans l'année précédente). Dans l'étude RAPIDS-2, les patients ont présenté au moins un nouvel ulcère digital et dans les deux études, 85% des patients avaient au moins un ulcère digital lors de l'inclusion dans l'étude. Après 4 semaines de traitement par 62,5 mg 2× par jour, la dose d'entretien a été de 125 mg 2× par jour dans les deux études. Le traitement en double aveugle a duré respectivement 16 (RAPIDS-1) et 24 semaines (RAPIDS-2). Le traitement de fond de la sclérodermie systémique et des ulcères digitaux était autorisé si celui-ci restait constant au moins 1 mois avant et pendant la phase en double aveugle de l'étude.
Dans les deux études, le nombre de nouveaux ulcères digitaux survenus entre l'inclusion dans l'étude et la fin de l'étude a été un critère d'évaluation primaire.
Le traitement par Tracleer a entraîné moins de nouveaux ulcères digitaux pendant la durée du traitement comparativement au placebo. Dans l'étude RAPIDS-1, les patients traités par le bosentan ont développé en moyenne 1,4 nouveaux ulcères digitaux versus 2,7 dans le groupe placebo (p=0,0042), pendant les 16 semaines du traitement en double aveugle. Les valeurs correspondantes de l'étude RAPIDS-2 pendant les 24 semaines du traitement en double aveugle ont été respectivement de 1,9 et 2,7 nouveaux ulcères digitaux (p= 0,0351). Dans les deux études, les patients traités par le bosentan ont développé moins de nouveaux ulcères digitaux multiples que ceux du groupe placebo pendant l'étude et le délai a été plus long jusqu'à ce que le prochain ulcère digital ne se développe.
Tandis que l'action du bosentan sur la réduction du nombre de nouveaux ulcères digitaux a été indépendante du nombre initial d'ulcères digitaux, l'action a été plus prononcée chez les patients présentant des ulcères digitaux multiples.
L'action du bosentan quant à la guérison des ulcères digitaux a été un critère secondaire dans l'étude RAPIDS-1 et un critère coprimaire dans l'étude RAPIDS-2. Aucune action du bosentan n'a été observée dans les deux études.

Pharmacocinétique

On dispose de données pharmacocinétiques recueillies après administration orale ou intraveineuse chez des patients adultes atteints d'HTAP. Ces données montrent que l'exposition au bosentan chez les patients adultes présentant une hypertension artérielle pulmonaire est approximativement deux fois supérieure à celle observée chez les volontaires sains adultes.
La pharmacocinétique du bosentan est dose-dépendante et temps-dépendante chez les sujets sains. La clairance et le volume de distribution diminuent avec les doses intraveineuses croissantes, et augmentent en fonction du temps. Après administration par voie orale, l'exposition systémique est proportionnelle à la dose jusqu'à 500 mg. A des doses supérieures par voie orale, la Cmax et l'AUC augmentent proportionnellement moins vite que la dose.
Absorption
Chez les volontaires sains ayant reçu une dose orale de 125 mg, la biodisponibilité absolue du bosentan est d'environ 50% et n'est pas modifiée par la prise de nourriture. Les pics plasmatiques à cette dose sont atteints en 3 à 5 heures.
Distribution
Le bosentan est fortement lié (>98%) aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine. Le bosentan ne pénètre pas dans les érythrocytes. Un volume de distribution (Vss) d'environ 18 litres a été déterminé après administration intraveineuse de 250 mg.
Métabolisme
Le bosentan est métabolisé au niveau du foie par les isoenzymes CYP3A4 et CYP2C9 du cytochrome P450, puis éliminé par excrétion biliaire. Moins de 3% de la dose orale administrée est retrouvée dans les urines.
Le bosentan possède trois métabolites dont un seul est pharmacologiquement actif; celui-ci peut contribuer pour 20% à l'action du bosentan.
Le bosentan est un inducteur des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4 et probablement aussi du CYP2C19 et de la P-glycoprotéine. In vitro, le bosentan inhibe la BSEP (Bile Salt Export Pump) dans des cultures d'hépatocytes.
In vitro, le bosentan n'a pas d'effet inhibiteur significatif sur les isoenzymes CYP testés (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). En conséquence, il est vraisemblable que le bosentan n'augmente pas les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par ces isoenzymes.
Comparaison entre les deux formulations (comprimés pelliculés et comprimés dispersibles)
Dans une étude pharmacocinétique en crossover, 16 volontaires ont reçu 62,5 mg de bosentan en comprimé pelliculé ou 64 mg de bosentan en comprimé dispersible. L'exposition au bosentan était plus faible après le traitement par le comprimé dispersible qu'après la prise du comprimé pelliculé (rapport des moyennes géométriques pour AUC0-∞ 0,87 [intervalle de confiance à 90%: 0,78, 0,97]). Le type de formulation n'a pas eu d'influence significative sur le Tmax et le t½ du bosentan.
Élimination
Après l'administration d'une dose unique de 250 mg par voie intraveineuse, la clairance est d'env. 9 l/h. La demi-vie terminale d'élimination (t½) est de 5,4 h.
Après l'administration de doses répétées, les concentrations plasmatiques de bosentan diminuent progressivement à des niveaux correspondant à 50%-65% des concentrations observées après l'administration d'une dose unique. Cette diminution est probablement due à une auto-induction des enzymes hépatiques impliquées dans le métabolisme du bosentan. L'équilibre est obtenu en 3 à 5 jours.
Cinétique pour certains groupes de patients
Sexe, poids corporel, race, âge
Compte tenu de l'ensemble des valeurs étudiées pour chacune des variables, le profil pharmacocinétique du bosentan ne semble pas être influencé de façon significative par le sexe, le poids, la race ou l'âge dans la population adulte.
Insuffisance hépatique
Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Classe A de Child-Pugh), aucune modification significative du profil pharmacocinétique n'a été observée. Les ASC à l'état d'équilibre de bosentan et du métabolite actif Ro 48-5033 étaient augmentées de 9% et de 33% respectivement, chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère comparées à celles des volontaires sains. Le profil pharmacocinétique du bosentan n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique de la classe B ou C de Child-Pugh.
Insuffisance rénale
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 30 ml/min), les concentrations plasmatiques du bosentan diminuent approximativement de 10%. Les concentrations plasmatiques des métabolites du bosentan augmentent d'environ deux fois chez ces patients, comparés aux sujets présentant une fonction rénale normale. Il n'existe aucune expérience clinique chez les patients dialysés. Considérant les propriétés physico-chimiques du bosentan et sa forte affinité pour les protéines plasmatiques, l'élimination du bosentan par la dialyse est peu probable (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Enfants et adolescents
Les paramètres pharmacocinétiques chez les patients pédiatriques ont été évalués dans 4 études cliniques (BREATHE-3, FUTURE-1, FUTURE-3 et FUTURE-4). En raison des données limitées chez les enfants de moins de 2 ans, la pharmacocinétique n'est pas bien établie dans cette catégorie d'âge.
La pharmacocinétique après administration unique ou répétée a été étudié chez des enfants et les adolescents présentant une hypertension artérielle pulmonaire et ayant reçu une dose de bosentan déterminée en fonction de leur poids corporel (BREATHE-3, voir rubrique «Propriétés/Effets»). Les résultats ont montré une diminution de l'exposition au bosentan en fonction du temps, en relation avec les propriétés connues d'inducteur enzymatique du bosentan.
L'aire sous la courbe moyenne (AUC) (CV%) du bosentan chez les enfants traités par 31,25, 62,5 ou 125 mg deux fois par jour étaient respectivement de 3496 (49), 5428 (79), et 6124 (27) ng·h/ml et étaient inférieures à la valeur de 8149 (47) ng·h/ml observée chez les patients adultes atteints d'hypertension artérielle pulmonaire et recevant 125 mg de bosentan deux fois par jour. A l'état stable, l'exposition systémique mesurée dans chacun des groupes d'enfants pesant 10-20 kg, 20-40 kg et >40 kg correspondait respectivement à 43%, 67%, et 75% de la valeur observée chez l'adulte. Les raisons de ces différences ne sont pas élucidées, une augmentation de l'excrétion et du métabolisme hépatique peut être à l'origine de ces observations. En outre, près de 50% des enfants présentaient une cardiopathie et les paramètres hémodynamiques s'en trouvaient modifiés au point d'influencer peut-être le profil pharmacocinétique.
Au cours d'une deuxième étude pharmacocinétique (FUTURE-1), 36 patients âgés de 2 à 11 ans et souffrant d'HTAP ont reçu des doses de 2 et 4 mg/kg deux fois par jour sous forme de comprimés dispersibles.
Aucun effet de proportionnalité de la dose n'a été observé dans l'étude FUTURE-1. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre étaient comparables pour les doses orales de 2 et de 4 mg/kg. L'aire sous la courbe concentration-temps était de 3577 ng.h/ml pour 2 mg/kg deux fois par jour et de 3371 ng·h/ml pour 4 mg/kg deux fois par jour. La disponibilité systémique du bosentan chez ces enfants était inférieure de moitié environ à celle chez les adultes.
Dans l'étude FUTURE-3, l'exposition au bosentan chez les patients traités par 2 mg/kg deux fois par jour a été comparable à celle observée dans l'étude FUTURE-1. L'exposition quotidienne était de 8535 ng·h/ml (l'AUCτ était de 4268 ng·h/ml). L'exposition au bosentan était similaire chez les enfants de plus et de moins de 2 ans. L'exposition n'a pas augmenté lors d'une administration de 2 mg/kg de bosentan trois fois par jour (exposition quotidienne de 7275 ng·h/ml).
Ces résultats suggèrent que la disponibilité du bosentan chez l'enfant atteint un maximum à des doses plus faibles que chez l'adulte. Chez l'enfant, des doses supérieures à 2 mg/kg deux fois par jour n'entraînent pas une meilleure biodisponibilité.
Dans l'étude FUTURE-4, dans laquelle le bosentan a été administré à la dose de 2 mg/kg, les concentrations sanguines ont augmenté lentement et de manière continue au cours du premier intervalle posologique et ont induit une exposition faible (AUC0-12 dans le sang complet: 164 ng·h/ml). À l'état d'équilibre, l'AUCτ dans le sang complet était de 6165 ng·h/ml et est ainsi similaire à l'exposition observée chez les patients adultes atteints d'HTAP traités par 125 mg deux fois par jour et en prenant en considération un rapport de distribution sang/plasma de 0,6.
La valeur prédictive de ces résultats en termes d'hépatotoxicité n'est pas déterminée. On n'a pas mis en évidence d'effet significatif du sexe ou de l'administration concomitante d'époprosténol par voie intraveineuse sur la pharmacocinétique du bosentan.

Données précliniques

Aucune étude préclinique sur les comprimés dispersibles n'a été menée.
Toxicité en cas d'administration répétée
Il a été observé chez le rat un léger effet du bosentan sur l'équilibre hormonal thyroïdien. Toutefois, rien n'a suggéré que le bosentan affectait la fonction thyroïdienne chez l'être humain (thyroxine, TSH).
Dans deux modèles prédictifs de détermination du pouvoir allergène (types I et IV) chez le cobaye, le traitement par bosentan a provoqué des réactions allergiques. Dans les deux modèles, les réactions allergiques n'ont été observées que si l'allergène était administré avec l'adjuvant.
Aucune réaction allergique n'a été induite dans le modèle d'allergie de type I chez la souris.
L'effet du bosentan sur la fonction mitochondriale n'est pas connu.
Génotoxicité
Le bosentan a donné des résultats négatifs dans les tests de génotoxicité.
Carcinogénicité
Une étude de carcinogénicité d'une durée de 2 ans a mis en évidence une augmentation de l'incidence combinée des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires chez les souris mâles, mais pas chez les femelles, à des concentrations plasmatiques de 2 à 4 fois celles des concentrations plasmatiques obtenues chez l'homme à la dose thérapeutique. Chez les rats mâles, mais pas chez les femelles, traités à des concentrations plasmatiques d'environ 9 à 14 fois les concentrations thérapeutiques, l'administration orale du bosentan pendant 2 ans a montré une augmentation légère mais significative de l'incidence combinée des adénomes folliculaires thyroïdiens et des carcinomes.
Toxicité sur la reproduction
Il a été démontré que le bosentan avait un effet tératogène chez le rat à des niveaux de concentration plasmatique supérieurs à 1,5 fois la concentration thérapeutique. Des effets tératogènes tels des malformations de la tête, de la face et des principaux vaisseaux étaient dose-dépendants. La similitude des malformations observées avec les autres antagonistes des récepteurs de l'ET chez la souris déficiente en endothéline «ET knock-out», indique qu'il s'agit d'un effet de classe. Des précautions appropriées doivent être prises chez les femmes en âge de procréer (voir les rubriques «Contre-indications», «Grossesse/Allaitement»).
Les études de fertilité chez le rat mâle et femelle, réalisées à des concentrations plasmatiques respectives de 21 et 43 fois les concentrations thérapeutiques, n'ont montré aucun effet sur le nombre, sur la mobilité et la viabilité des spermatozoïdes, sur l'accouplement ou la fertilité; aucun effet indésirable n'a été rapporté sur le développement de la pré-implantation et de l'implantation de l'embryon.
Une légère augmentation de l'incidence de l'atrophie des tubes séminifères a été observée chez des rats ayant reçu du bosentan pendant deux ans par voie orale à des doses de 125 mg/kg/jour (soit environ 4 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l'être humain [DMRH]; les doses testées les plus faibles), mais non lors de l'administration pendant 6 mois de doses atteignant jusqu'à 1500 mg/kg/jour (50 fois supérieures à la DMRH).
Études de toxicité chez des animaux juvéniles
Au cours d'une étude de toxicité réalisée chez de jeunes rats traités du 4e jour après la naissance jusqu'à l'âge adulte, une diminution du poids absolu des testicules et des épididymes, ainsi qu'une réduction du nombre de spermatozoïdes dans les épididymes ont été observés après le sevrage. Le NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) correspondait à 21 fois (au 21e jour après la naissance) et 2,3 fois (au 69e jour après la naissance) les concentrations thérapeutiques chez l'être humain.
Cependant, aucun effet sur le développement général, la croissance, les fonctions sensorielles et cognitives et les performances reproductives n'a été observé chez les jeunes rats à une exposition 7 fois (mâles) et 19 fois (femelles) supérieure à la dose thérapeutique chez l'être humain au 21e jour après la naissance. À l'âge adulte (69e jour après la naissance), aucun effet du bosentan n'a été observé à une exposition 1,3 fois (mâles) et 2,6 fois (femelles) supérieure à l'exposition thérapeutique chez les enfants atteints d'HTAP.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Stabilité après ouverture
Les fragments restants des comprimés dispersibles peuvent être conservés à température ambiante et doivent être utilisés au cours des 7 jours suivants.
Remarques particulières concernant le stockage
Comprimés pelliculés conditionnés en flacons: ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Comprimés dispersibles et comprimés pelliculés emballés sous blister: ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Le comprimé dispersible/fragment de comprimé est mis en suspension dans un peu d'eau dans un verre ou dans une cuillère, cette suspension étant ensuite bue. Puis on remet encore un peu d'eau dans le verre ou dans la cuillère afin de récupérer le reste de suspension et s'assurer ainsi que toute la dose aura bien été prise. Si possible, boire un verre d'eau après la prise.
Le comprimé dispersible doit être extrait de son blister de la manière suivante:
1.Séparer l'unité blister d'un comprimé de la plaquette le long des perforations.
2.Tirer sur la couche supérieure.
3.Pousser le comprimé à travers la feuille de plastique.
En cas de besoin, le comprimé dispersible peut être cassé au niveau de la rainure de fractionnement. A cet effet, tenir le comprimé des deux côtés de la rainure de fractionnement avec le pouce et l'index, la rainure regardant vers le haut. Puis rompre le comprimé en deux le long de la rainure de fractionnement.

Numéro d’autorisation

55841, 59885 (Swissmedic).

Présentation

Tracleer 62,5 mg: 56 comprimés pelliculés (blister) [B]
Tracleer 125 mg: 56 comprimés pelliculés (blister) [B]
Tracleer 62,5 mg: 56 comprimés pelliculés (flacon) [B]
Tracleer 125 mg: 56 comprimés pelliculés (flacon) [B]
Tracleer 32 mg: 56 comprimés dispersibles (sécables) [B]

Titulaire de l’autorisation

Janssen-Cilag AG, Zoug.

Mise à jour de l’information

Février 2024.