Interactions

Interactions pharmacocinétiques
Études in vitro
Le bosentan est un inducteur des isoenzymes du cytochrome P450 CYP2C9 et CYP3A4. Les données in vitro suggèrent également une induction du CYP2C19. En conséquence, les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par ces isoenzymes peuvent être diminuées quand Tracleer est associé. Il conviendra alors de prendre en considération la possibilité d'une diminution de l'efficacité des médicaments métabolisés par ces isoenzymes. Une adaptation de la posologie de ces médicaments peut être nécessaire après l'initiation, un changement de posologie ou l'arrêt du traitement concomitant par Tracleer.
Données in vivo
Le bosentan est métabolisé par les isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4. L'inhibition de ces isoenzymes peut augmenter la concentration plasmatique du bosentan (voir kétoconazole). L'influence des inhibiteurs du CYP2C9 sur les concentrations plasmatiques du bosentan n'a pas été étudiée. La prudence est recommandée en cas d'association de ce type de produits.
Interactions pharmacodynamiques
L'administration concomitante de fluconazole, qui inhibe principalement le CYP2C9, mais également le CYP3A4 dans une moindre mesure, peut entraîner une augmentation importante des concentrations plasmatiques du bosentan. Cette association n'est pas recommandée L'administration concomitante d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 (tel que le kétoconazole, l'itraconazole et le ritonavir) et d'un inhibiteur du CYP2C9 (tel que le voriconazole) au cours d'un traitement par Tracleer n'est pas recommandée.
Effet de Tracleer sur d'autres médicaments
Contraceptifs hormonaux: L'administration simultanée de 125 mg de Tracleer 2 fois par jour pendant 7 jours et d'un contraceptif oral (contenant 1 mg de noréthistérone et 35 µg d'éthinylestradiol) a diminué l'aire sous la courbe (AUC) de la noréthistérone de 14% et celle de l'éthinylestradiol de 31%. Chez certaines femmes volontaires isolées, cette diminution a même respectivement atteint 56% et 66%. Pour ces raisons, les contraceptifs hormonaux seuls, quelle que soit leur voie d'utilisation (formes orales, intramusculaires, transdermiques, vaginales et implantables) ne sont pas considérés comme des méthodes contraceptives fiables.
Glibenclamide: L'association de Tracleer 125 mg deux fois par jour pendant 5 jours diminue de 40% la concentration plasmatique du glibenclamide (un substrat du CYP3A4), ce qui peut entraîner une diminution de son effet hypoglycémiant. Les concentrations plasmatiques du bosentan sont également diminuées de 29%. De plus, une augmentation de la fréquence de l'élévation des taux sériques d'aminotransférases est observée chez les patients recevant les deux médicaments associés. Le glibenclamide et le bosentan inhibent tous deux la BSEP (Bile Salt Export Pump), ce qui pourrait expliquer l'élévation des taux sériques d'aminotransférases hépatiques. En conséquence, cette association ne doit pas être utilisée (voir rubrique «Contre-indications»). Aucune donnée n'est disponible sur l'association de Tracleer avec d'autres sulfonylurées.
Warfarine: L'administration concomitante de Tracleer (500 mg deux fois par jour) a entraîné une diminution des concentrations plasmatiques de S-warfarine (un substrat du CYP2C9) et de R-warfarine (un substrat du CYP3A4) d'environ 30%. Chez des patients atteints d'HTAP et traités au long cours par la warfarine, la prise de Tracleer 125 mg deux fois par jour n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur le temps de prothrombine/l'INR. Aucune adaptation de la posologie de la warfarine ou d'autres anticoagulants oraux du même type n'est nécessaire lors de l'initiation du traitement par bosentan, mais une surveillance accrue de l'INR est recommandée, en particulier pendant les périodes d'initiation et d'augmentation de posologie.
Simvastatine: L'association de Tracleer 125 mg deux fois par jour pendant 5 jours a entraîné une diminution des concentrations plasmatiques de la simvastatine (un substrat du CYP3A4) et de son métabolite actif, l'acide β-hydroxylé, de 34% et de 46% respectivement. Les concentrations plasmatiques du bosentan n'ont pas été modifiées par l'administration concomitante de simvastatine. Une surveillance du taux de cholestérol ainsi qu'une adaptation de la posologie de la simvastatine, si besoin, doivent être envisagées.
Digoxine: La co-administration du bosentan, à la dose de 500 mg deux fois par jour pendant 7 jours, diminue l'AUC, la Cmax et la Cmin de la digoxine de 12%, 9% et 23%, respectivement. Le mécanisme de cette interaction peut être lié à une induction de la P-glycoprotéine. Cette interaction n'a a priori aucune incidence clinique.
Tadalafil: Le bosentan (125 mg deux fois par jour) a diminué l'exposition systémique du tadalafil (40 mg une fois par jour) de 42% et la Cmax de 27% après une administration concomitante de plusieurs doses. Le tadalafil n'a pas eu d'effet sur l'exposition (AUC et Cmax) du bosentan ou de ses métabolites.
Effet d'autres médicaments sur Tracleer
Ciclosporine A: L'association de ciclosporine A et de Tracleer est contre-indiquée (voir rubrique «Contre-indications»). En effet, les études réalisées avec cette association ont révélé des taux plasmatiques résiduels initiaux du bosentan environ 30 fois supérieurs à ceux mesurés après administration du bosentan seul. À l'état d'équilibre, ces taux étaient 3 à 4 fois supérieurs à ceux mesurés avec le bosentan administré seul. Le mécanisme de cette interaction n'est pas connu. Les concentrations plasmatiques de ciclosporine A (un substrat du CYP3A4) étaient diminuées d'environ 50%. Aussi bien la ciclosporine que le bosentan inhibent la BSEP (Bile Salt Export Pump), ce qui risque d'entraîner une augmentation des taux d'aminotransférases.
Tacrolimus, sirolimus: L'administration simultanée de tacrolimus ou de sirolimus et de Tracleer n'a pas été étudiée chez l'être humain. L'administration simultanée de tacrolimus ou de sirolimus peut, de manière similaire à l'administration simultanée de ciclosporine A, conduire à une élévation des taux plasmatiques de bosentan. Tracleer administré simultanément peut de son côté diminuer les taux plasmatiques de tacrolimus ou de sirolimus. Pour ces raisons, l'administration simultanée de Tracleer et de tacrolimus ou de sirolimus est déconseillée. Les patients chez lesquels cette association est malgré tout nécessaire doivent être étroitement surveillés en ce qui concerne les effets indésirables pouvant être provoqués par Tracleer et les taux sanguins de tacrolimus ou de sirolimus.
Kétoconazole: L'association de 62,5 mg de Tracleer deux fois par jour pendant 6 jours et de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, a augmenté d'un facteur deux environ les concentrations plasmatiques de bosentan. En conséquence, aucune adaptation de la posologie de Tracleer n'est nécessaire. Bien que non démontrée dans des études in vivo, une augmentation similaire des concentrations plasmatiques de bosentan est attendue avec d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l'itraconazole et le ritonavir). L'association à un inhibiteur du CYP3A4 expose les patients faibles métaboliseurs du CYP2C9 à une plus forte augmentation du risque d'élévation des concentrations plasmatiques de bosentan, pouvant entraîner des effets indésirables potentiellement nocifs.
Rifampicine: La rifampicine est un inducteur puissant du CYP2C9 et du CYP3A4. La prise simultanée de rifampicine et de 125 mg de Tracleer (2 fois par jour pendant 7 jours) diminue de 58% la concentration plasmatique de bosentan. Il faut dans ce cas tenir compte d'une efficacité réduite du bosentan.
Sildénafil: L'administration simultanée de 125 mg de Tracleer 2 fois par jour et de 80 mg de sildénafil 3 fois par jour s'ensuit d'une diminution de 63% de l'AUC du sildénafil et d'une augmentation de 50% de l'AUC du bosentan. L'association est cependant bien tolérée. Une adaptation posologique de Tracleer ne semble pas devoir être nécessaire.
Lopinavir + ritonavir: Lors de l'administration conjointe de 125 mg de Tracleer 2× par jour avec l'association lopinavir + ritonavir à raison de 400+100 mg 2× par jour durant 9,5 jours chez des participants sains, le 4e jour, les concentrations plasmatiques de bosentan les plus basses étaient environ 48 fois plus élevées qu'après l'administration de bosentan seul. Le 10e jour, les concentrations de bosentan étaient environ 5 fois plus élevées qu'après l'administration de bosentan seul. Les concentrations plasmatiques de lopinavir et de ritonavir à l'état d'équilibre ont diminué d'environ 14% et 17% respectivement.
En cas d'administration conjointe de Tracleer avec l'association lopinavir + ritonavir ou d'un autre traitement inhibiteur de la protéase potentialisé par le ritonavir, la tolérance à Tracleer et au traitement contre le VIH doit être surveillée (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
En raison de l'importante hépatotoxicité de la névirapine susceptible d'augmenter la toxicité hépatique du bosentan, cette association est déconseillée.