Effets indésirables

Résumé des connaissances issues des études contrôlées contre placebo
Au cours de 20 études contrôlées contre placebo, réalisées dans diverses indications thérapeutiques, 2486 patients ont été traités par du bosentan à des posologies quotidiennes de 100 mg à 2000 mg et 1838 patients ont reçu du placebo. La durée moyenne de traitement a été de 45 semaines.
Les effets indésirables observés les plus fréquemment rapportés (survenus chez au moins 1% des patients traités par le bosentan et à une fréquence d'au moins 0,5% supérieure à celle observée sous placebo) étaient des céphalées (11,5% contre 9,8%), des œdèmes/rétentions hydriques (13,2% contre 10,9%), des modifications du bilan hépatique (10,9% contre 4,6%) et une anémie/diminution du taux d'hémoglobine (9,9% contre 4,9%).
Les effets indésirables sont classés selon la classe d'organe avec les fréquences de survenue d'après la définition suivante:
très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1'000); très rares (<1/10'000).
Les effets indésirables rapportés depuis la commercialisation sont mentionnés en caractères italiques.
La détermination des fréquences ne prend pas en compte d'autres facteurs, tels que la durée variable de l'étude, les pathologies pré-existantes, et les caractéristiques du patient à l'initiation du traitement.

1 Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez 9,9% des patients sous bosentan et 9,1% des patients sous placebo.
2 Des céphalées ont été rapportées chez 11,5% des patients sous bosentan et 9,8% des patients sous placebo.
3 Ce type de réactions peut être également dû à la pathologie sous-jacente.
4 Des œdèmes ou une rétention hydrique ont été rapportés chez 13,2% des patients sous bosentan et 10,9% des patients sous placebo.
Études non contrôlées chez des patients pédiatriques
Dans une étude pédiatrique (n = 19, âge médian: 10 ans [intervalle: 3–15 ans], traitement en ouvert par 2 mg de bosentan par kg deux fois par jour; durée du traitement de 12 semaines), le profil de sécurité des comprimés pelliculés a été similaire à celui observé dans les études pivots chez des patients adultes atteints d'HTAP. Les effets indésirables les plus fréquents ont été des symptômes de flush (21%), des céphalées (16%) et des modifications des paramètres hépatiques (16%).
Dans une analyse groupée (100 patients traités par le bosentan en comprimés dispersibles), le profil de sécurité chez les patients pédiatriques a été similaire à celui observé chez les patients adultes atteints d'HTAP dans les études pivots. Les effets indésirables les plus fréquents ont été des infections des voies respiratoires supérieures (25%), une hypertension (artérielle) pulmonaire (20%), une rhinopharyngite (17%), une pyrexie (15%), des vomissements (13%), une bronchite (10%), des douleurs abdominales (10%) et une diarrhée (10%). Il n'y a eu aucune différence notable d'incidence des effets indésirables entre les patients de plus de 2 ans et ceux de moins de 2 ans. Ces observations ne reposent cependant que sur l'analyse de 21 enfants de moins de 2 ans (dont 6 patients âgés de 3 mois à 1 an). Des effets indésirables de type anomalies des paramètres hépatiques et anémie/diminution de l'hémoglobine sont survenus chez 9% respectivement 5% des patients.
Dans une étude randomisée, contrôlée contre placebo, menée chez des patients atteints d'HTAPPN, 13 nouveau-nés au total ont été traités par le bosentan en comprimés dispersibles à une dose de 2 mg/kg deux fois par jour (8 patients ont reçu un placebo). Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients traités par le bosentan ou le placebo ont été une anémie ou une diminution du taux d'hémoglobine (7 des 13 patients ou 54%, et 2 des 8 patients ou 25%), un œdème généralisé (3 des 13 patients ou 23%, et 0 des 8 patients ou 0%) ainsi que des vomissements (2 des 13 patients ou 15%, et 0 des 8 patients ou 0%).
De rares cas de cirrhose hépatique, non élucidés, ont été rapportés depuis la mise sur le marché, lors d'une surveillance stricte après un traitement continu (>12 mois) par Tracleer, chez des patients présentant une comorbidité et des traitements médicamenteux multiples. De cas rares d'insuffisance hépatique ont aussi été signalés. Dans ces cas, l'implication de Tracleer n'a pas pu être exclue. Ces cas corroborent l'importance du strict respect de la surveillance mensuelle de la fonction hépatique pendant le traitement par Tracleer (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Modifications des valeurs hépatiques
Au cours des études cliniques, des augmentations dose-dépendantes du nombre d'aminotransférases hépatiques ont été observées généralement au cours des 26 premières semaines de traitement; leur évolution était progressive et elles restaient la plupart du temps asymptomatiques. Le mécanisme de cet effet indésirable reste incertain. Les augmentations du taux d'aminotransférases peuvent régresser spontanément avec la poursuite du traitement par Tracleer à la posologie d'entretien, ou après réduction de la posologie, mais l'interruption ou l'arrêt du traitement peut s'avérer nécessaire (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Après la commercialisation, de rares cas de cirrhose du foie et d'insuffisance hépatique ont été rapportés.
Sur l'ensemble des 20 études contrôlées contre placebo, des augmentations des aminotransférases hépatiques au delà de 3 fois la normale ont été observées chez 11,2% des patients traités par le bosentan contre 2.4% des patients traités par le placebo. Des élévations jusqu'à ≥8× LSN ont été observées chez 3,6% des patients traités par le bosentan et 0,4% des patients sous placebo. Les augmentations du taux d'aminotransférases hépatiques étaient associées à des augmentations de la bilirubine (≥2× LSN), sans preuve d'obstruction biliaire chez 0,2% (5 patients) traités par le bosentan et 0,3% (6 patients) sous placebo.
Dans l'analyse groupée de quatre études pédiatriques réalisées dans l'HTAP, des élévations des aminotransférases hépatiques ≥3× LSN ont été observées chez 2% des patients.
Dans une petite étude randomisée, contrôlée contre placebo, menée chez des patients atteints d'HTAPPN, aucun cas d'élévation des aminotransférases hépatiques ≥3× LSN n'a été rapporté pendant le traitement, mais un cas d'hépatite est survenu 3 jours après la fin du traitement par le bosentan.
Modifications du taux d'hémoglobine
Dans une analyse intégrée de 20 études contrôlées contre placebo menées chez des patients adultes, une diminution du taux d'hémoglobine à moins de 10 g/dl par rapport à la valeur mesurée initialement a été rapportée chez 8,0% des patients traités par le bosentan et 3,9% des patients sous placebo (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Dans l'analyse groupée des études pédiatriques réalisées dans l'HTAP, une diminution du taux d'hémoglobine à moins de 10 g/dl par rapport à la valeur mesurée initialement a été rapportée chez 10,0% des patients. Il n'a pas été observé de taux inférieurs à 8 g/dl.
Dans une petite étude randomisée, contrôlée contre placebo, menée chez des patients atteints d'HTAPPN, 6 des 13 nouveau-nés traités par le bosentan ont présenté au cours du traitement une diminution du taux d'hémoglobine allant d'une valeur initiale dans les limites de la normale à une valeur en-dessous de la limite inférieure de la normale.
Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
Au cours de la période post-marketing, des cas d'anémie nécessitant une transfusion d'érythrocytes ont été rapportés.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.