Pharmacocinétique

Absorption
Les études menées chez des patients sains et des patients atteints de dermatite atopique montrent que les taux sanguins après une ou plusieurs applications topiques de Protopic étaient faibles à indéterminables.
La plus faible concentration de tacrolimus dans le sang à laquelle des effets systémiques peuvent être observés n'est pas connue.
Chez des patients atteints de dermatite atopique (adultes et enfants) traités par une ou plusieurs applications de Protopic (0,03 à 0,1%), la majorité des taux sanguins étaient inférieurs à 1,0 ng/ml., et 20 à 31% étaient inférieurs à la limite de quantification de 0,025 ng/ml. Chez les patients ayant présenté une concentration mesurable de tacrolimus, l'exposition systémique n'a été que transitoire, et diminuait à mesure que la peau atopique endommagée guérissait. Il a été constaté que la disponibilité systémique augmente avec la taille des zones traitées.
Toutefois, l'étendue et le taux de résorption topique diminuent tous deux avec la progression du processus de guérison. Tant chez les adultes que chez les enfants chez qui environ 50% de la surface corporelle a été traitée, la disponibilité systémique (c'est-à-dire l'AUC) du tacrolimus de Protopic était environ 30 fois plus faible lors d'un traitement oral après une transplantation rénale ou hépatique avec des doses immunosuppressives. La plus faible concentration de tacrolimus dans le sang à laquelle des effets systémiques sont observés n'est pas connue.
Aucune accumulation systémique n'a été notée chez des patients traités par la pommade au tacrolimus pendant une période prolongée (jusqu'à un an). En règle générale, les concentrations sanguines maximales moyennes de tacrolimus après une application topique sont généralement inférieures à 1,0 ng/ml, alors que les concentrations cibles pour l'immunosuppression systémique chez les patients transplantés recevant du tacrolimus par voie orale sont de 5 à 20 ng/ml.
Résultats d'études chez l'animal:
Les études de pénétration et de distribution du tacrolimus sont résumées sous la rubrique «données précliniques».
En générale, des concentrations plus élevées ont été observées dans les ganglions lymphatiques que dans le sang.
Distribution
Compte tenu de la faible exposition systémique après application de Protopic, il n'est pas considéré que la forte fixation du tacrolimus aux protéines plasmatiques (> 98,8%) et aux érythrocytes ait des conséquences cliniques.
Après application local de Protopic, le tacrolimus est sélectivement disponible dans la peau avec une diffusion minimale dans la circulation systémique.
La concentration tissulaire dans les ganglions lymphatiques de drainage primaire n'est pas connue.
Métabolisme
Une métabolisation du tacrolimus par la peau n'est pas détectable.
Après administration systémique, le tacrolimus est essentiellement métabolisé par le cytochrome P450 3A4 (CYP 3A4) dans le foie; c'est un inhibiteur puissant du CYP 3A4.
Dans des études in vitro sur des hépatocytes humains et animaux, 8 métabolites ont été détectés. Un seul métabolite, le 31-O-déméthyltacrolimus a un effet similaire à celui du tacrolimus.
Élimination
Après administration intraveineuse, la clairance moyenne totale du tacrolimus est faible, environ 2,25 l/h et la demi-vie d'élimination (sang complet) est entre 23 et 40 heures. Les métabolites sont éliminés principalement par la bile.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Après administration systémique du tacrolimus, les patients avec insuffisance hépatique ont tendance à présenter une demi-vie d'élimination plus longue et une clairance inférieure à celle des patients ayant une fonction hépatique normale.
Troubles de la fonction rénale
Parce que le tacrolimus est presque entièrement métabolisé, fortement liposoluble et a un poids moléculaire de 822, il n'est pas dialysable. Après administration intraveineuse, moins de 1% du tacrolimus est excrété sous forme inchangée dans l'urine; c'est pourquoi la pharmacocinétique du tacrolimus n'est probablement pas affectée par une fonction rénale altérée.
Patients âgés
Aucune donnée n'est disponible sur la pharmacocinétique du tacrolimus après administration topique chez les patients âgés.
Enfants et adolescents
Comme chez les adultes, l'exposition systémique moyenne après application de pommade au tacrolimus est aussi faible chez les enfants. Cependant, les données disponibles suggèrent que la clairance totale du tacrolimus systémique est plus élevée chez les enfants que chez les adultes.