Propriétés/Effets

Code ATC
R03BB04
Le tiotropium est un dérivé d'ammonium quaternaire non chiral, peu soluble dans l'eau.
Le tiotropium est administré sous forme de poudre par voie inhalée. Le tiotropium est un agent antimuscarinique spécifique à longue durée d'action, souvent appelé anticholinergique dans la pratique médicale.
Mécanisme d'action
Il possède une affinité similaire pour les sous-types de récepteurs muscariniques M1 à M5. La dissociation du récepteur M2 est toutefois plus rapide que celle du récepteur M3, montrant ainsi dans les études fonctionnelles in vitro une sélectivité (cinétiquement contrôlée) supérieure pour les sous-types du récepteur M3 par rapport à M2.
Pharmacodynamique
Dans les voies aériennes, l'inhibition des récepteurs M3 au niveau du muscle lisse se traduit par une relaxation. La nature compétitive et réversible de l'antagonisme a été mise en évidence sur des récepteurs d'origine humaine et animale ainsi que sur des préparations d'organes isolés. Aussi bien dans les études précliniques in vitro que in vivo, l'effet bronchospasmolytique était dose-dépendant et durait plus de 24 heures. La longue durée d'action est probablement due à la dissociation très lente des récepteurs M3, la demi-vie de dissociation étant significativement plus longue que celle observée avec l'ipratropium.
La bronchodilatation consécutive à l'inhalation de tiotropium est principalement due à un effet direct localisé et non pas à un effet systémique.
Électrophysiologie cardiaque
Dans une étude ciblée portant sur le QT menée sur 53 volontaires sains pendant 12 jours, Spiriva (18 µg et 54 µg, c.-à-d. à la posologie thérapeutique triple) n'a pas prolongé l'intervalle QT sur les ECG.
Efficacité clinique
Le plan de développement clinique incluait quatre études d'un an et deux de 6 mois, randomisées et en double aveugle, auprès de 2663 patients (1308 sous tiotropium). Parmi les études menées sur un an, deux étaient contrôlées contre placebo et deux contre un témoin actif (ipratropium). Les études de six mois étaient toutes deux contrôlées contre placebo et salmétérol. L'effet bronchodilatateur et l'influence sur la dyspnée ont été étudiés en premier lieu.
Fonction pulmonaire
Au cours de ces études, l'administration de tiotropium en dose unique journalière a permis d'obtenir une amélioration significative de la fonction pulmonaire (volume expiratoire maximal en une seconde (VEMS) et capacité vitale forcée (CVF)) dans les 30 minutes suivant la première dose et se maintenant pendant 24 heures. L'état d'équilibre pharmacodynamique a été atteint en une semaine, la majeure partie de l'effet bronchodilatateur étant observée dès le troisième jour. Les mesures effectuées quotidiennement par le patient ont montré que le tiotropium améliorait significativement le DEP (débit expiratoire de pointe) du matin et du soir. L'effet bronchodilatateur du tiotropium s'est maintenu pendant l'année complète d'administration sans signe de développement d'une tolérance.
Une étude clinique randomisée, contrôlée contre placebo, réalisée chez 96 patients souffrant de BPCO, a démontré le maintien de la bronchodilatation sur l'intervalle de prise de 24 heures, comparativement au placebo, indépendamment du moment d'administration du médicament, le matin ou le soir.
Études cliniques de BPCO au long cours (6 et 12 mois)
Dyspnée, tolérance à l'effort
Le tiotropium a significativement amélioré la dyspnée (mesurée d'après l'indice de dyspnée transitionnel). Cette amélioration a été maintenue pendant toute la durée du traitement.
L'impact de l'amélioration de la dyspnée (détresse respiratoire) sur la tolérance à l'effort a été étudié au cours de deux études cliniques randomisées, en double aveugle et contrôlées contre placebo chez 433 patients atteints de BPCO modérée à sévère. Lors de ces études, un traitement de six semaines par Spiriva a significativement amélioré le temps d'endurance, limité en raison des symptômes, au cours d'un test sur cyclo-ergomètre à 75% de la puissance maximale, de 19,7% (étude A: 640 secondes avec Spiriva contre 535 secondes avec le placebo, par comparaison avec un temps de 492 secondes avant le début du traitement) et de 28,3% (étude B: 741 secondes avec Spiriva contre 577 secondes pour le placebo, par comparaison avec un temps avant le début du traitement de 537 secondes). Les améliorations ont été observées 2,25 heures après administration et s'expliquent en premier lieu par les effets bronchodilatateurs de Spiriva sur le flux expiratoire et le volume pulmonaire.
Qualité de vie liée à la santé
Le tiotropium a amélioré la qualité de vie liée à la santé d'après le questionnaire spécifique aux symptômes respiratoires (St. George's Respiratory Questionnaire). Cette amélioration s'est maintenue pendant toute la durée du traitement.
Exacerbations de la BPCO
Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo chez 1829 patients atteints de BPCO modérée à sévère, le bromure de tiotropium a réduit de façon statistiquement significative la proportion de patients présentant des exacerbations de la BPCO (de 32,2% à 27,8%) et réduit de façon statistiquement significative le nombre d'exacerbations de 19% (de 1,05 à 0,85 exacerbations par patient et par an).
De plus, 7,0% des patients du groupe tiotropium contre 9,5% des patients du groupe placebo ont été hospitalisés pour une exacerbation de la BPCO (p = 0,056). Le nombre d'hospitalisations dues à la BPCO a été réduit de 30% (de 0,25 à 0,18 événements par patient et par an).
Une étude randomisée en double aveugle, à double placebo et en groupes parallèles menée pendant un an a comparé l'effet d'un traitement par 18 µg de Spiriva avec celui d'un traitement par β2-mimétique à longue durée d'action (LABA) sur l'incidence des exacerbations moyennes et sévères chez 7376 patients atteints de BPCO qui avaient présenté des exacerbations l'année précédente.
Comparé avec un LABA, Spiriva a prolongé de façon significative la durée précédant l'apparition de la première exacerbation et la durée précédant l'apparition de la première exacerbation sévère (liée à une hospitalisation). En outre, le nombre annuel d'exacerbations moyennes ou sévères (liées à une hospitalisation) a été significativement réduit.
Données à long terme
Études cliniques au long cours (>1 à <4 ans)
Dans une étude d'une durée de 4 ans menée auprès de 5993 patients, Spiriva n'a pas permis de modifier le taux annuel de diminution du VEMS1 (critère d'évaluation primaire). L'étude a cependant mis plusieurs avantages en évidence pour Spiriva concernant les critères d'évaluation secondaires. Ainsi, l'effet supplémentaire se manifestant par une amélioration du VEMS1 constaté au début du traitement associé par Spiriva a pu être maintenu tout au long de l'étude.
Illustration: Modification du VEMS1 matinal avant prise de la préparation (autrement dit concentrations résiduelles) par rapport à la valeur initiale dans les groupes de patients recevant du tiotropium ou un placebo pendant une période de 4 ans.
P < 0,001 pour tous les moments après la randomisation.

De même, on a constaté une mortalité inférieure pendant le traitement par Spiriva (la mortalité n'était pas un critère d'évaluation primaire dans cette étude).
L'incidence de la mortalité était de 4,79 pour 100 patients dans le groupe placebo contre 4,10 pour 100 patients dans le groupe tiotropium (rapport de risque (tiotropium/placebo) = 0,84; 95% IC: 0,73; 0,97).