Pharmacocinétique

Généralement, lorsque l'inhalation est la voie d'administration, la majorité de la dose délivrée se dépose dans le tube digestif et, dans une moindre mesure, dans l'organe cible, c'est-à-dire le poumon. La plupart des données pharmacocinétiques décrites ci-dessous ont été obtenues avec des doses supérieures à celles recommandées pour le traitement.
Absorption
Après inhalation de poudre sèche chez de jeunes volontaires sains, la biodisponibilité absolue est de 19,5%, ce qui suggère que la fraction atteignant le poumon présente une biodisponibilité élevée. Les solutions orales de tiotropium ont une biodisponibilité absolue de 2–3%. Les concentrations plasmatiques maximales de tiotropium sont atteintes 5 minutes après inhalation. La prise d'aliments ne semble pas influencer la résorption de cet ammonium quaternaire.
Les concentrations plasmatiques maximales de tiotropium sont atteintes au bout de 5 à 7 minutes après inhalation. Chez les patients atteints de BPCO, la concentration plasmatique maximale de tiotropium à l'état d'équilibre était de 12,9 pg/ml et a diminué rapidement selon un schéma multicompartimental. La valeur la plus basse de la concentration plasmatique à l'état d'équilibre était de 1,71 pg/ml.
Distribution
Le tiotropium est lié à 72% aux protéines plasmatiques et présente un volume de distribution de 32 l/kg. La concentration pulmonaire locale n'est pas connue, mais le mode d'administration suggère une concentration beaucoup plus élevée dans les poumons. Les études chez le rat ont montré que le tiotropium ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique de façon significative.
Métabolisme
Le métabolisme du tiotropium est faible puisque 74% d'une dose administrée par voie intraveineuse chez de jeunes volontaires sains sont éliminés sous forme inchangée par voie rénale.
L'ester de tiotropium est clivé de manière non enzymatique en alcool (N-méthylscopine) et en acide (acide dithiénylglycolique) inactifs sur les récepteurs muscariniques.
Des études in vitro sur des microsomes hépatiques et des hépatocytes d'origine humaine suggèrent qu'une autre partie de la substance (<20% de la dose administrée par voie intraveineuse) est métabolisée par oxydation dépendante du cytochrome P450 suivie d'une conjugaison avec le glutathion, donnant naissance à plusieurs métabolites de phase II.
Les études in vitro effectuées sur les microsomes hépatiques révèlent une inhibition du métabolisme enzymatique par les inhibiteurs du CYP450 2D6 (et 3A4), la quinidine, le kétoconazole et le gestodène. Les CYP450 2D6 et 3A4 sont, par conséquent, impliqués dans la voie métabolique responsable d'une petite partie du métabolisme du tiotropium. Le tiotropium, même en concentrations suprathérapeutiques, n'inhibe pas les iso-enzymes 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A du système du cytochrome P450 dans les microsomes hépatiques d'origine humaine.
Élimination
Chez les volontaires sains et chez les patients atteints de BPCO, la demi-vie effective du tiotropium est de 27 à 45 heures. La clairance totale était de 880 ml/min. après une dose intraveineuse chez de jeunes volontaires sains. Le tiotropium, administré par voie intraveineuse, est principalement excrété par voie urinaire sous forme inchangée (74%). Après inhalation de la poudre sèche par les patients atteints de BPCO jusqu'à l'état d'équilibre, 7% (1,3 μg) de la dose inchangée sont excrétés par voie urinaire dans les 24 heures, le reste, essentiellement de la substance non absorbée dans l'intestin, étant éliminé par les fèces. La clairance rénale du tiotropium est supérieure à la clairance de la créatinine, ce qui indique une élimination rénale active. Après inhalation chronique d'une dose par jour chez des patients atteints de BPCO, l'état d'équilibre pharmacocinétique est atteint après le jour 7, sans accumulation par la suite.
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique du tiotropium est linéaire aux doses thérapeutiques, tant après administration par voie intraveineuse que par inhalation sous forme de poudre.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Le tiotropium est essentiellement éliminé par voie rénale (74% chez les jeunes volontaires sains) et métabolisé par simple hydrolyse non enzymatique des liaisons esters en produits ne se liant pas aux récepteurs muscariniques. La pharmacocinétique du tiotropium n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
Troubles de la fonction rénale
Par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale (CLCR > 80 ml/min.), l'inhalation de tiotropium une fois par jour jusqu'à l'état d'équilibre a entraîné une ASC0-6,ss plus élevée (de 1,8% à 30% plus élevée) et une Cmax,ss comparable chez les patients atteints de BPCO présentant une insuffisance rénale légère (CLCR 50-80 ml/min.).
Il n'existe pas d'expérience à long terme chez des patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale. Chez les patients atteints de BPCO et présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (CLCR <50 ml/min.), la concentration plasmatique est doublée après administration intraveineuse de tiotropium (82% d'augmentation de l'AUC0-4h et Cmax de 52% plus élevée par rapport aux patients atteints de BPCO présentant une fonction rénale normale), ce qui a également été confirmé après inhalation de poudre sèche.
Patients âgés
Comme cela est attendu avec tous les médicaments principalement excrétés par voie rénale, la clairance rénale du tiotropium diminue avec l'âge (365 ml/min. chez des sujets atteints de BPCO de moins de 65 ans jusqu'à 271 ml/min. chez des patients atteints de BPCO de plus de 65 ans), ce qui peut s'expliquer par l'altération de la fonction rénale. En moyenne, ceci n'a pas entraîné d'augmentation correspondante de l'ASC0-6,ss et de la Cmax,ss.
Enfants et adolescents
Voir «Posologie/Mode d'emploi»