Pharmacocinétique

Étant donné la cinétique linéaire de l’isotrétinoïne et de ses métabolites, les concentrations plasmatiques en cours de traitement peuvent être déduites des valeurs mesurées après la prise d’une dose unique. Cette linéarité indique également que l’isotrétinoïne n’induit pas d’enzymes hépatiques métabolisant le médicament.
Absorption
La résorption de l’isotrétinoïne à partir du tractus gastro-intestinal varie. La biodisponibilité absolue de l’isotrétinoïne n’a pas été déterminée, étant donné qu’il n’existe pas de forme destinée à l’administration intraveineuse chez l’homme. L’extrapolation des résultats recueillis chez le chien permet toutefois de conclure à une biodisponibilité relativement faible et variable. Chez des patients acnéiques à jeun, l’administration quotidienne de 80 mg d’isotrétinoïne a entraîné à l’état d’équilibre des concentrations sanguines maximales (Cmax) de 310 ng/ml (extrêmes: 188-473 ng/ml) 2 à 4 heures après la prise.
Lorsque l’isotrétinoïne est prise avec de la nourriture, la biodisponibilité double par rapport aux valeurs relevées à jeun.
Distribution
L’isotrétinoïne est fortement liée aux protéines, essentiellement à l’albumine (≥99,9%). De ce fait, la fraction non liée d’isotrétinoïne (= fraction pharmacologiquement active) est inférieure à 0,1% pour un large domaine de concentrations thérapeutiques.
En raison du faible passage de l’isotrétinoïne dans les érythrocytes, les concentrations d’isotrétinoïne dans le plasma correspondent à 1,7 fois environ les concentrations dans le sang.
Le volume de distribution de l’isotrétinoïne n’a pas été déterminé, étant donné qu’il n’existe pas de forme pour administration intraveineuse chez l’homme.
À l’état d’équilibre, les concentrations sanguines d’isotrétinoïne (Cmin,ss) chez des patients avec acné sévère ayant reçu 40 mg deux fois par jour étaient comprises entre 120 et 200 ng/mL.
Chez ces patients, la concentration de 4-oxo-isotrétinoïne, un métabolite très important, était plus de deux fois plus élevée que la concentration d’isotrétinoïne.
La distribution de l’isotrétinoïne dans le tissu humain est peu connue. Dans l’épiderme, la concentration d’isotrétinoïne est inférieure de moitié à la concentration sérique.
Métabolisme
Après administration orale d’isotrétinoïne, cinq métabolites importants ont été mis en évidence dans le plasma: la 4-oxo-isotrétinoïne, la trétinoïne (acide tout-trans rétinoïque), l’acide 9-cis rétinoïque, la 4-oxo-trétinoïne et l’acide 4-oxo-9-cis-rétinoïque.
De tous ces métabolites, la 4-oxo-isotrétinoïne montre la concentration plasmatique la plus élevée à l’état d’équilibre et celle-ci est supérieure à la concentration plasmatique de la substance mère. D’autres métabolites, dont des glucuroconjugués, ont certes été mis en évidence, mais n’ont pas tous été entièrement identifiés.
Les métabolites de l’isotrétinoïne ont montré une activité biologique lors de divers tests in vitro. L’effet clinique observé chez le patient pourrait donc être dû tant à l’action pharmacologique de l’isotrétinoïne qu’à celle de ses métabolites.
Une étude clinique menée chez 74 patients a montré que l’administration orale de 4-oxo-isotrétinoïne entraîne une baisse significative des valeurs initiales de la sécrétion de sébum et a ainsi confirmé que la 4-oxo-isotrétinoïne contribue notablement à l’action de Tretinac. L’administration orale de 4-oxoisotrétinoïne dans cette étude n’a pas eu d’effet sur la concentration endogène d’isotrétinoïne et de trétinoïne, ce qui indique que l’action de la 4-oxo-isotrétinoïne est médiée par la 4-oxo-trétinoïne.
Étant donné que l’isotrétinoïne et la trétinoïne (acide tout-trans rétinoïque) sont transformées l’une en l’autre de manière réversible, le métabolisme de la trétinoïne est étroitement corrélé à celui de l’isotrétinoïne. Des signes de métabolisme présystémique ont été découverts dans le cadre d’une étude clinique conduite chez 10 sujets sains. On estime que 20 à 30% d’une dose d’isotrétinoïne sont métabolisés par isomérisation. Sur la base d’études menées chez le chien, il faut supposer que le métabolisme présystémique joue également un rôle important chez l’homme.
Des études métaboliques in vitro ont montré que plusieurs enzymes du cytochrome P450 interviennent dans la transformation de l’isotrétinoïne en 4-oxo-isotrétinoïne et de la trétinoïne en 4-oxo-trétinoïne. Aucune des différentes isoformes ne semble jouer de rôle prépondérant à cet égard. Il ne faut pas s’attendre à des interactions avec l’isotrétinoïne et ses métabolites en raison des multiples implications des enzymes du cytochrome P450.
Élimination
Après administration orale d’une dose d’isotrétinoïne radiomarquée, des fractions à peu près équivalentes de cette dose ont été retrouvées dans l’urine et les fèces. Après administration orale d’isotrétinoïne, la demi- vie d’élimination terminale du médicament inchangé est de 19 heures en moyenne chez les patients acnéiques.
La demi-vie d’élimination terminale de la 4-oxo-isotrétinoïne est plus longue (29 heures en moyenne).
L’isotrétinoïne est un rétinoïde naturel; les concentrations endogènes de rétinoïde sont atteintes dans les deux semaines suivant la fin du traitement par Tretinac.
Cinétique pour certains groupes de patients
Étant donné que l’isotrétinoïne est contre-indiquée chez les insuffisants hépatiques, il n’existe que peu de données relatives à la cinétique de l’isotrétinoïne chez de tels patients. Une insuffisance rénale n’entraîne pas de réduction notable de la clairance plasmatique de l’isotrétinoïne ou de la 4-oxo-isotrétinoïne.