Propriétés/Effets

Code ATC
J01DH03 (carbapénème, ertapénème)
Mécanisme d'action
Invanz (ertapénème destiné à l'injection) est un 1-β-méthylcarbapénème parentéral, stérile, synthétique, à longue durée d'action, dont la structure est apparentée à celle d'antibiotiques bêta-lactames tels que les pénicillines et les céphalosporines. L'ertapénème est efficace in vitro contre un large spectre de bactéries aérobies et anaérobies à Gram positif et à Gram négatif. L'effet bactéricide de l'ertapénème repose sur une inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire après la fixation de l'ertapénème aux protéines de liaison des pénicillines (PBPs). Pour Escheria coli, l'affinité est élevée pour les PBPs 1a, 1b, 2, 3, 4 et 5 et de préférence pour les PBPs 2 et 3. L'ertapénème présente une stabilité élevée à l'hydrolyse par la plupart des classes de bêta-lactamases, notamment les pénicillinases et les céphalosporinases ainsi que les bêta-lactamases à spectre élargi (ESBL), à l'exception des métallo-bêta-lactamases.
Pharmacodynamique
Sensibilité microbiologique
Les concentrations limites CMI du Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) sont les suivantes:
·Entérobactéries et staphylocoques: S ≤2 mg/l et R ≥8 mg/l
·S. pneumoniae: S ≤1 mg/l et R ≥4 mg/l
·Streptococcus spp. (bêta-hémolytique seulement): S ≤1 mg/l
·Haemophilus spp.: S ≤0,5 mg/l
·Anaérobies: S ≤4 mg/l et R ≥16 mg/l
(Remarque: Les concentrations critiques pour les staphylocoques et S. pneumoniae ne sont applicables qu'aux staphylocoques sensibles à la méthicilline et aux pneumocoques sensibles à la pénicilline respectivement.)
La prévalence de résistances peut varier en fonction de la région géographique et du temps pour certaines espèces. Il est donc souhaitable de disposer de données locales sur la résistance, surtout pour le traitement d'infections sévères. Le tableau ci-après ne peut donner qu'une indication de la probabilité si les micro-organismes sont sensibles ou non à l'ertapénème.
Spectre antibactérien
Micro-organismes contre lesquels Invanz est efficace in vitro:
Tableau 1:

CMI = concentration minimale inhibitrice
MET R = résistant à la méthicilline
MET S = sensible à la méthicilline
PEN S = sensible à la pénicilline
ESBL - = bêta-lactamases à large spectre non productrices
ESBL + = bêta-lactamases à large spectre - productrices
* L'efficacité clinique a été démontrée pour des isolats sensibles dans les indications cliniques autorisées.
1 y compris Clostridium bifermentans, C. butyricum, C. cadaveris, C. clostridioforme, C. innocuum, C. perfringens, C. ramosum, C. symbiosum, C. tertium et Clostridium spp.
2 y compris Eubacterium lentum et Eubacterium spp.
3 y compris Fusobacterium gonidiaformans, F. mortiferum, F. naviforme, F. necrophorum, F. russii, F. varium, F. nucleatum, Fusobacterium spp.
4 y compris Peptostreptococcus anaerobius, P. asaccharolyticus, P. magnus, P. micros, P. prevotii, P. tetradius, Peptostreptococcus spp.
5 y compris Prevotella bivia, P. corporis, P. disiens, P. enoeca, P. heparinolytica, P. melaninogenica, P. oralis, P. oris, Prevotella spp.
6 y compris Acinetobacter anitratus, A. baumannii, A. lwoffii, et Acinetobacter spp.
7 des organismes Lactobacillus n'ont pas été spécifiés.
Pour les souches de bactéries considérées comme sensibles à l'ertapénème, les cas de résistance ont été rares dans les études de surveillance conduites en Europe. Pour les isolats résistants, une résistance à d'autres antibiotiques de la classe des carbapénèmes a été observée avec certaines souches, mais pas pour toutes. Les entérobactéries résistantes aux céphalosporines ou aux antibiotiques bêta-lactamases à large spectre parce qu'elles produisent des céphalosporinases et/ou des ESBL sont généralement sensibles à l'ertapénème.
Le mécanisme d'action de l'ertapénème diffère de celui des autres classes d'antibiotiques, comme les quinolones, les aminosides, les macrolides et les tétracyclines. Il n'existe pas de résistance croisée entre l'ertapénème et ces substances par une modification de la structure cible.
Les agents pathogènes peuvent présenter une résistance à plus d'une classe d'antibiotiques lorsque le mécanisme de résistance est basé sur ou inclut des barrières de perméabilité et/ou un mécanisme de pompe à efflux.
Comme lors de toute antibiothérapie, les données épidémiologiques concernant la résistance des agents pathogènes suspectés doivent être prises en compte lorsque l'antibiotique est utilisé de manière empirique.
Tests de sensibilité
Test de dilution
Des méthodes quantitatives sont utilisées pour déterminer les concentrations minimales inhibitrices (CMI) des antibiotiques. Ces CMI permettent d'évaluer la sensibilité des bactéries vis-à-vis de substances antimicrobiennes. Les CMI devraient être déterminées à l'aide d'une méthode standard. Les méthodes standard reposent sur un test de dilution (bouillon ou Agar), comme celui du Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) ou sur des méthodes de test équivalentes utilisant des concentrations standard d'inoculum et d'ertapénème.
Test de diffusion
Les méthodes quantitatives basées sur la mesure du diamètre des zones de diffusion fournissent des données reproductibles sur la sensibilité des bactéries aux agents antibactériens. Une de ces méthodes normalisées du CLSI repose sur l'utilisation de concentrations standard d'inoculum. Cette méthode utilise des disques de papier imprégnés de 10 µg d'ertapénème.
Techniques en anaérobiose
La sensibilité des bactéries anaérobies à l'ertapénème peut être évaluée par des méthodes normalisées (CLSI).
Efficacité clinique
Adultes
L'ertapénème a été évalué chez l'adulte pour le traitement des infections intra-abdominales compliquées dans le cadre d'une étude clinique. Dans cette étude auprès de 665 patients, on a comparé l'ertapénème (1 g une fois par jour par voie i.v.) à l'association pipéracilline/tazobactam (3,375 g toutes les 6 heures par voie i.v.) pendant 5 à 14 jours. Une à deux semaines après la fin du traitement, les taux de succès cliniques et microbiologiques étaient de 89,6% (190/212) pour l'ertapénème et de 82,7% (162/196) pour l'association pipéracilline/tazobactam. Quatre à six semaines après la fin du traitement (test de confirmation de guérison), les taux de succès étaient de 86,7% (176/203) pour l'ertapénème et de 81,3% (157/193) pour l'association pipéracilline/tazobactam.
Afin de compléter ces résultats, une deuxième étude clinique multicentrique randomisée, réalisée en double aveugle, a été menée chez des patients atteints d'une infection intra-abdominale compliquée. Cette étude a également comparé l'ertapénème (1 g par voie i.v. une fois par jour) à l'association pipéracilline/tazobactam (3,375 g i.v. toutes les 6 heures) chez 500 patients. Pour la population évaluable du point de vue microbiologique, les taux de succès cliniques 2 semaines après la fin du traitement étaient de 82,0% (100/122) pour l'ertapénème et de 81,3% (87/107) pour l'association pipéracilline/tazobactam, alors que les taux de succès 4 et 6 semaines après la fin du traitement étaient de 78,6% (88/112) pour l'ertapénème et de 78,7% (74/94) pour l'association pipéracilline/tazobactam.
L'ertapénème a été examiné au cours d'une étude clinique contrôlée, randomisée, effectuée auprès de 586 patients adultes, sur le traitement des infections du pied diabétique. Cette étude a comparé l'ertapénème (1 g par voie i.v. une fois par jour) à l'association pipéracilline/tazobactam (3,375 g par voie i.v. toutes les 6 heures). Les deux régimes thérapeutiques offraient la possibilité d'un passage à un traitement oral par amoxicilline/acide clavulanique après au moins 5 jours du traitement intraveineux. La durée totale de traitement (voie parentérale et orale) était de 5 à 28 jours. Dix jours après la fin du traitement, le taux de succès clinique était de 87,4% (180/206) pour l'ertapénème et de 82,7% (162/196) pour l'association pipéracilline/tazobactam.
L'ertapénème a été évalué chez 866 patients adultes au total pour le traitement de la pneumonie communautaire dans le cadre de deux études cliniques. Dans les deux études, l'ertapénème (1 g une fois par jour par voie parentérale) a été comparé à la ceftriaxone (1 g une fois par jour par voie parentérale). Les deux régimes thérapeutiques ont permis l'option de passer à l'amoxicilline/acide clavulanique par voie orale avec une durée totale de traitement de 10 à 14 jours (parentéral et oral). Les taux de succès cliniques (données regroupées des deux études) 7 à 14 jours après la fin du traitement (test de confirmation de guérison) étaient de 92,0% (335/364) pour l'ertapénème et de 91,8% (270/294) pour la ceftriaxone.
L'ertapénème a été évalué chez un nombre total de 850 patients adultes souffrant d'infections urinaires compliquées, y compris la pyélonéphrite, dans le cadre de deux études cliniques. Dans les deux études, l'ertapénème (1 g une fois par jour par voie parentérale) a été comparé à la ceftriaxone (1 g une fois par jour par voie parentérale). Les deux régimes thérapeutiques ont permis l'option de passer à la ciprofloxacine (500 mg deux fois par jour) par voie orale avec une durée totale de traitement de 10 à 14 jours (parentéral et oral). Les taux de succès microbiologiques (données regroupées des deux études) 5 à 9 jours après la fin du traitement (test de confirmation de guérison) étaient de 89,5% (229/259) pour l'ertapénème et de 91,1% (204/224) pour la ceftriaxone.
L'ertapénème a été évalué dans le cadre d'une étude clinique chez 412 patientes adultes souffrant d'infections pelviennes aiguës, parmi lesquelles 350 patientes présentaient une infection obstétricale/du post-partum et 45 un avortement septique. Dans cette étude, on a comparé l'ertapénème (1 g une fois par jour par voie i.v.) à l'association pipéracilline/tazobactam (3,375 g toutes les 6 heures par voie i.v.), pendant 3 à 10 jours. Les taux de succès cliniques 2 à 4 semaines après la fin du traitement (test de confirmation de guérison) étaient de 93,9% (153/163) pour l'ertapénème et de 91,5% (140/153) pour l'association pipéracilline/tazobactam.
Sécurité et efficacité en pédiatrie
L'ertapénème a été évalué également chez des enfants et adolescents âgés de 3 mois à 17 ans, dans le cadre de deux études cliniques multicentriques randomisées.
La première étude a inclus 404 patients et a comparé l'ertapénème (15 mg/kg par voie i.v. toutes les 12 heures chez les patients âgés de 3 mois à 12 ans, ou 1 g par voie i.v. chez les patients âgés de 13 ans à 17 ans) avec la ceftriaxone (50 mg/kg par voie i.v. en deux doses par jour chez les patients âgés de 3 mois à 12 ans et 50 mg/kg par voie i.v. sous forme de dose unique journalière chez les patients âgés de 13 à 17 ans) pour le traitement d'infections compliquées des voies urinaires (UTI), des infections cutanées et du tissu conjonctif (SSTI) ou des pneumonies communautaires (CAP). Les deux options thérapeutiques ont donné la possibilité de passer à l'amoxicilline/clavulanate (parentérale et orale) pendant un maximum de 14 jours de traitement. Les taux de succès microbiologiques dans la population évaluable selon le protocole (EPP) étaient de 87,0% (40/46) pour l'ertapénème et de 90,0% (18/20) pour la ceftriaxone chez les patients atteints d'UTI. Les taux de succès cliniques de l'analyse EPP chez les patients atteints de SSTI étaient de 95,5% (64/67) pour l'ertapénème et de 100% (26/26) pour la ceftriaxone, et chez les patients atteints de CAP, ces taux étaient de 96,1% (74/77) pour l'ertapénème et de 96,4% (27/28) pour la ceftriaxone.
La deuxième étude avait inclus 112 patients et a comparé l'ertapénème (15 mg/kg par voie i.v. toutes les 12 heures chez les patients âgés de 3 mois à 12 ans, ou une fois par jour 1 g par voie i.v. chez les patients âgés de 13 ans à 17 ans) avec l'association ticarcilline/clavulanate (50 mg/kg pour un poids corporel inférieur à 60 kg ou 3,0 g chez les patients de plus de 60 kg, 4 ou 6 fois par jour) durant une période de 14 jours au maximum pour le traitement d'infections intra-abdominales compliquées (IAI) et d'infections pelviennes aiguës (API). Chez les patients présentant une IAI (principalement des patients souffrant d'une appendicite perforée ou compliquée), les taux de succès cliniques étaient de 83,7% (36/43) pour l'ertapénème et de 63,6% (7/11) pour l'association ticarcilline/clavulanate dans l'analyse EPP. Chez les patients traités en raison d'une API (endomyométrite postopératoire ou spontanée lors de l'accouchement ou avortement septique), les taux de succès cliniques étaient de 100% (23/23) pour l'ertapénème et de 100% (4/4) pour l'association ticarcilline/clavulanate d'après l'analyse EPP.