Pharmacocinétique

Distribution
Chez l'être humain, l'ertapénème présente une forte liaison aux protéines plasmatiques. On a observé chez de jeunes adultes en bonne santé que la liaison de l'ertapénème aux protéines diminue à mesure que la concentration plasmatique de l'ertapénème augmente, passant de 95% environ pour une concentration plasmatique de <100 microgrammes/ml à 85% environ pour une concentration plasmatique approximative de 300 microgrammes/ml.
Les concentrations plasmatiques moyennes de l'ertapénème après une perfusion de 30 minutes d'une dose unique de 1 g ou de 2 g chez de jeunes adultes sains sont présentées dans le Tableau 2.
Tableau 2:
Concentration plasmatique de l'ertapénème après l'administration d'une dose unique

* Les doses intraveineuses ont été perfusées à une vitesse constante durant 30 minutes.
Chez les adultes, la surface sous la courbe de la concentration plasmatique (ASC) de l'ertapénème augmente presque proportionnellement à la dose sur l'intervalle des doses allant de 0,5 à 2 g.
Il n'y a pas d'accumulation d'ertapénème après l'administration de doses intraveineuses multiples allant de 0,5 à 2 g par jour chez les adultes.
Les concentrations plasmatiques moyennes (µg/ml) de l'ertapénème chez des enfants et des adolescents sont présentées dans le Tableau 3.
Tableau 3:
Concentration plasmatique de l'ertapénème chez des patients pédiatriques après une dose unique i.v.*

* Les doses i.v. ont été perfusées à une vitesse constante durant 30 minutes.
† Jusqu'à la dose maximale de 1 g/jour
‡ Jusqu'à la dose maximale de 2 g/jour
§ Sur la base de trois patients examinés lors de deux études sur la sécurité et l'efficacité, qui se sont mis à disposition pour une évaluation pharmacocinétique et ont reçu 1 g d'ertapénème.
Le volume de distribution (Vdss) de l'ertapénème se situe entre 8,6 et 8,9 litres chez les hommes et entre 7,0 et 7,5 litres chez les femmes; il se monte à environ 0,2 litre/kg chez des enfants âgés de 3 mois à 12 ans et à environ 0,16 litre/kg chez les enfants et les adolescents âgés de 13 ans à 17 ans.
L'ertapénème pénètre les vésicules cutanées induites par succion. Les concentrations d'ertapénème atteintes dans le liquide vésiculaire au troisième jour après une dose de 1 g administrée par voie intraveineuse une fois par jour à tous les moments de prélèvement des échantillons sont présentées dans le Tableau 4. Le rapport entre l'ASC dans le liquide vésiculaire et l'ASC plasmatique se monte à 0,61.
Tableau 4:
Concentration d'ertapénème (microgrammes/ml) chez des adultes dans le liquide vésiculaire de tous les échantillons pris au troisième jour, après administration de doses de 1 g par jour par voie intraveineuse.

Métabolisme
Après une perfusion i.v. de 1 g d'ertapénème radiomarqué chez de jeunes adultes en bonne santé, la plus grande partie (94%) de la radioactivité décelée dans le plasma correspondait à l'ertapénème inchangé. Le principal métabolite de l'ertapénème est formé dans les reins par hydrolyse du cycle bêta-lactame.
Élimination
L'ertapénème est éliminé principalement par les reins. La demi-vie plasmatique chez les jeunes adultes en bonne santé et chez les patients âgés de 13 à 17 ans est d'environ 3,5 heures pour les femmes et d'environ 4,2 heures pour les hommes, et elle se monte à environ 2,5 heures chez les enfants âgés de trois mois à 12 ans.
A la suite de l'administration par voie i.v. d'une dose de 1 g d'ertapénème radiomarqué à de jeunes adultes en bonne santé, environ 80% de la radioactivité de la dose ont été retrouvés dans l'urine et 10% dans les fèces; quant aux 80% d'ertapénème radiomarqué récupérés dans l'urine, environ 38% ont été excrétés sous forme inchangée, et environ 37% sous la forme du principal métabolite.
Chez de jeunes adultes en bonne santé ayant reçu une dose de 1 g par voie i.v., les concentrations moyennes d'ertapénème retrouvées dans l'urine dépassaient 985 microgrammes/ml 0 à 2 heures après la perfusion et 52 microgrammes/ml 12 à 24 heures après la perfusion.
Cinétique pour certains groupes de patients
Sexe
Les concentrations plasmatiques de l'ertapénème présentent de légères différences entre les hommes et les femmes mais ces différences ne sont pas cliniquement significatives (Cmax plus élevée et t1/2 plus courte chez les femmes, avec une clairance rénale plus élevée chez les femmes).
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique de l'ertapénème n'a pas été établie chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Étant donné que le métabolisme de l'ertapénème par le foie est très faible, on ne s'attend pas à une altération significative de la pharmacocinétique de l'ertapénème chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Troubles de la fonction rénale
Après l'administration d'une dose unique
Après l'administration d'une dose unique de 1 g d'ertapénème par voie intraveineuse à des adultes atteints d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 60-90 ml/min/1,73 m2), les ASC de la concentration totale d'ertapénème (lié ou non) et d'ertapénème non lié étaient semblables à celles des adultes en bonne santé (âgés de 25 à 82 ans). Lors d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 31-59 ml/min/1,73 m2), les ASC de la concentration totale et de l'ertapénème non lié sont environ 1,5 fois à 1,8 fois supérieures à celles des adultes en bonne santé. Lors d'insuffisance rénale avancée (clairance de la créatinine 5-30 ml/min/1,73 m2), les ASC de la concentration totale et de l'ertapénème non lié sont environ 2,6 fois à 3,4 fois plus élevées que celles des adultes en bonne santé. Chez les patients sous hémodialyse, les ASC de la concentration totale et de l'ertapénème non lié sont 2,9 à 6 fois plus élevées entre les dialyses que celles des adultes en bonne santé (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Après l'administration de multiples doses
La pharmacocinétique à l'état stationnaire après administration de multiples doses par voie intraveineuse n'a pas été étudiée chez les insuffisants rénaux. Une accumulation d'ertapénème ne peut être exclue chez ces patients.
On ne dispose d'aucune donnée chez les enfants et les adolescents atteints d'insuffisance rénale.
Patients âgés
Après l'administration d'une dose de 1 g ou de 2 g d'ertapénème par voie i.v., les concentrations plasmatiques étaient légèrement plus élevées (d'environ 39% et 22%) chez les personnes âgées (≥65 ans) que chez les jeunes adultes (<65 ans) (voir «Posologie/Mode d'emploi, Patients âgés»).
Enfants et adolescents
Les concentrations plasmatiques mesurées chez les enfants et les adolescents âgés de 13 à 17 ans sont comparables à celles déterminées chez les adultes après une dose journalière unique i.v. de 1 g.
Après une dose de 20 mg/kg (jusqu'à une dose maximale de 1 g), les paramètres pharmacocinétiques mesurés chez les patients âgés de 13 à 17 ans étaient généralement comparables à ceux mesurés chez les jeunes adultes en bonne santé. Parmi les six patients âgés de 13 à 17 ans, trois ont reçu moins qu'une dose de 1 g. Afin d'estimer les données pharmacocinétiques dans le cas où tous les patients de ce groupe d'âge recevraient une dose de 1 g, les données pharmacocinétiques ont été adaptées mathématiquement à une dose de 1 g, en supposant une linéarité. Une comparaison des résultats montre qu'une dose journalière de 1 g d'ertapénème chez des patients âgés de 13 à 17 ans donne un profil pharmacocinétique comparable à celui observé chez les adultes. Les rapports (13 à 17 ans par rapport aux adultes) pour l'ASC, la concentration immédiatement après la fin de la perfusion et la concentration au milieu de l'intervalle des doses étaient de 0,99, 1,20 et 0,84.
Les concentrations plasmatiques au milieu de l'intervalle des doses après une dose i.v. unique de 15 mg/kg d'ertapénème chez des patients âgés de 3 mois à 12 ans sont comparables aux concentrations plasmatiques au milieu de l'intervalle des doses après une dose journalière i.v. de 1 g chez des adultes (voir «Distribution»). La clairance plasmatique (ml/min/kg) de l'ertapénème chez les patients âgés de 3 mois à 12 ans est à peu près égale au double de celle mesurée chez les adultes. Pour la dose de 15 mg/kg, l'ASC (doublée afin de modéliser une administration biquotidienne, soit l'effet de 30 mg/kg/jour) chez les patients âgés de 3 mois à 12 ans était comparable à l'ASC chez de jeunes adultes en bonne santé ayant reçu une dose de 1 g par voie intraveineuse.