OEMéd

Composition

Principe actif: drotrécogine alfa (activée), version recombinante de la Protéine C activée humaine (rhAPC).
Excipients: saccharose, chlorure de sodium et citrate de sodium (système tampon composé d’acide citrique, de citrate de sodium, d’acide chlorhydrique et d’hydroxyde de sodium); acide chlorhydrique et/ou hydroxyde de sodium si nécessaire.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Flacons perforables de 5 mg et 20 mg de lyophilisat.

Indications/Possibilités d’emploi

Xigris est indiqué pour le traitement de patients adultes présentant une septicémie grave avec dysfonction de plusieurs organes comme adjuvant aux mesures thérapeutiques de médecine des soins intensifs les meilleures possibles (pour les patients avec dysfonction d’un seul organe, voir sous «Mises en garde et précautions»).
L’efficacité chez les enfants n’est pas démontrée.
Xigris ne doit être utilisé que dans des services de soins intensifs reconnus.

Posologie/Mode d’emploi

Il faut débuter le traitement dans les 48 heures, de préférence dans les 24 heures, après le début de la première défaillance organique documentée provoquée par une septicémie (cf. «Propriétés/Effets»). La posologie recommandée de Xigris est de 24 µg/kg/h (sur la base du poids corporel actuel) en perfusion intraveineuse continue pour une durée totale de 96 heures. Pour contrôler avec exactitude la vitesse de perfusion, il est recommandé d’administrer Xigris à l’aide d’une pompe à perfusion. En cas d’interruption de la perfusion pour une raison quelconque, Xigris doit être ré-administré à un débit de perfusion de 24 µg/kg/h et poursuivi jusqu’à ce que la durée de perfusion totale recommandée de 96 heures soit atteinte. Il n’est pas nécessaire d’augmenter le débit de perfusion ou d’administrer des bolus supplémentaires de Xigris pour compenser l’interruption de la perfusion.
Il n’est pas nécessaire d’adapter les doses chez les patients adultes présentant une septicémie sévère étant donné qu’aucune différence cliniquement significative de la clairance plasmatique de la drotrécogine alfa (activée) n’a été observée en fonction de l’âge, du sexe, de la fonction hépatique ou rénale, de l’obésité ou de l’administration concomitante d’héparine faiblement dosée.

Enfants et adolescents
Les données issues d’une étude clinique, contrôlée versus placebo, n’ont pas démontré l’efficacité de Xigris chez les patients pédiatriques et ont mis en évidence un taux plus élevé d’hémorragies au niveau du système nerveux central (SNC) dans le groupe Xigris par rapport au groupe placebo. Cette étude a été interrompue prématurément après que 477 patients âgés de 0 à 17 ans ont été traités. L’utilisation de Xigris chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).

Insuffisance rénale terminale
Chez les patients adultes en insuffisance rénale terminale, aucune différence cliniquement significative de la clairance plasmatique de la drotrécogine alfa (activée) n’a été observée. Aucun ajustement de la posologie n’est donc nécessaire.

Contre-indications

hémorragie interne active;
patients présentant une altération intracrânienne pathologique, un néoplasme ou des signes d’herniation cérébrale;
héparinothérapie simultanée ≥15 U.I./kg/heure;
diathèse hémorragique connue sauf trouble aigu de la coagulation lié à une septicémie;
affection chronique grave du foie;
moins de 30’000 × 10plaquettes/litre, même lorsque le nombre de plaquettes a été augmenté par transfusion.

Patients à haut risque hémorragique (par exemple dans les cas cliniques suivants):
a) Toute intervention chirurgicale importante sous narcose complète ou anesthésie spinale dans les 12 heures qui précèdent le début de l’utilisation du médicament, en phase post-opératoire en cas de signe d’hémorragie active ou lorsqu’une opération est prévue ou prévisible durant le traitement médicamenteux.
b) Traumatisme crâniocérébral grave avec hospitalisation, intervention neurochirurgicale (crânienne ou spinale), lésion cérébrale grave, malformation artérioveineuse intracrânienne ou anévrisme cérébral à l’anamnèse; accident vasculaire cérébral dans les 3 derniers mois; cathétérisation épidurale ou nécessité d’une cathétérisation épidurale durant le traitement.
c) Diathèse hémorragique congénitale.
d) Hémorragie gastro-intestinale avec intervention médicale au cours des 6 dernières semaines, dans la mesure où aucun traitement chirurgical n’a été effectué.
e) Traumatisme avec risque hémorragique accru.
Xigris est en outre contre-indiqué chez des patients présentant une hypersensibilité connue à la drotrécogine alfa (activée), à l’un des excipients ou à la thrombine bovine (peut être présente à l’état de traces provenant du procédé de production).

Mises en garde et précautions

Xigris n’est pas autorisé pour le traitement de patients ne présentant de dysfonction que d’un organe et ne doit pas être utilisé pour ce groupe de patients particulier, surtout pas après une opération effectuée récemment (dans les 30 derniers jours). Dans les deux études contrôlées par placebo, randomisées, PROWESS et ADDRESS (voir «Propriétés/Effets»), pour le sous-groupe particulier des patients avec défaillance d’un organe et ayant récemment subi une opération (n= 98 dans PROWESS et n= 636 dans ADDRESS), la mortalité à 28 jours et la mortalité en hôpital des patients traités avec la drotrécogine alfa (activée) ont été plus élevées que celles des patients sous placebo.

Hémorragies
La drotrécogine alfa (activée) augmente le risque hémorragique. Tout patient pour lequel un traitement avec Xigris est envisagé doit être soigneusement examiné, les effets bénéfiques attendus doivent être mis en balance avec les risques potentiels liés au traitement.
Certaines maladies, dont beaucoup ont été la cause d’exclusions en cours d’étude de phase III, peuvent vraisemblablement augmenter le risque hémorragique sous Xigris. C’est pourquoi, chez des patients avec septicémie sévère, souffrant d’une ou plusieurs des maladies suivantes, il faut considérer le risque hémorragique élevé lors de la décision en faveur ou contre le traitement par Xigris:
– temps de prothrombine INR >3,0;
– administration au cours des 3 derniers jours d’un traitement thrombolytique;
– administration au cours des 7 derniers jours d’anticoagulants oraux ou d’inhibiteurs de la glycoprotéine IIb/IIIa;
– administration au cours des 7 derniers jours d’aspirine (>650 mg/jour) ou d’autres antiagrégants plaquettaires;
– accident vasculaire cérébral ischémique au cours des 3 derniers mois;
– toute autre situation dans laquelle une hémorragie constitue un danger significatif ou serait difficile à traiter en raison de sa localisation.
En cas d’hémorragie cliniquement significative, on stoppera sans délai la perfusion de Xigris. La poursuite d’un traitement impliquant d’autres médicaments pouvant affecter la coagulation doit être soigneusement évaluée. Une fois l’hémostase correcte obtenue, on peut envisager de reprendre l’administration de Xigris.
Pour les procédures invasives comportant un risque hémorragique intrinsèque, la perfusion de Xigris devrait être arrêtée 2 heures avant le début de la procédure. Xigris peut être redémarré 12 heures après une procédure invasive majeure ou une intervention chirurgicale si une hémostase correcte a été obtenue. L’incidence des événements hémorragiques graves avec Xigris est plus élevée chez les patients avec une chirurgie récente (dans les 30 jours précédents) que chez les patients sans chirurgie (voir «Effets indésirables»). Le risque hémorragique doit être pris en compte lors de l’évaluation bénéfice/risque pour chaque patient. Xigris peut être redémarré immédiatement après des procédures moins invasives non compliquées.
En tant que mesures habituelles de surveillance, les bilans d’hémostase doivent être faits en cours de perfusion, en utilisant p.ex. le temps de céphaline activée (TCA), le temps de prothrombine ou la numération plaquettaire. Si les tests successifs d’hémostase indiquent un état de coagulopathie non contrôlé ou en voie d’aggravation, augmentant significativement le risque hémorragique, les bénéfices de poursuivre la perfusion doivent être évalués au regard du risque potentiel accru d’hémorragie pour ce patient.

Examens de laboratoire
La drotrécogine alfa (activée) a un effet minime sur le temps de prothrombine. L’allongement du TCA chez les patients en septicémie sévère et recevant du Xigris peut être due à une coagulopathie sous-jacente, à l’effet pharmacodynamique de la drotrécogine alfa (activée) et/ou à l’effet d’autres traitements concomitants. L’effet pharmacodynamique de la drotrécogine alfa (activée) sur le TCA dépend du réactif et de l’appareil utilisé pour effectuer ce test et du temps écoulé entre le prélèvement des échantillons et la réalisation de ce test. La drotrécogine alfa (activée) présente dans un échantillon plasmatique est progressivement neutralisée par les inhibiteurs endogènes. En raison de la variabilité de ces facteurs biologiques et analytiques, le TCA ne doit pas être utilisé pour évaluer l’effet pharmacodynamique de la drotrécogine alfa (activée). L’interprétation des temps de prothrombine et/ou des TCA itératifs doit prendre en compte ces facteurs d’influence.
La drotrécogine alfa (activée) pouvant perturber les tests, elle peut, lorsqu’elle est présente dans les échantillons plasmatiques, interférer avec les dosages des facteurs de la coagulation évalués par le TCA (tels que les dosages des facteurs VIII, IX et XI). La drotrécogine alfa (activée) présente dans les échantillons plasmatiques n’interfère pas avec les dosages des facteurs évalués par le temps de prothrombine (tels que les dosages des facteurs II, V, VII et X).
Les données d’études cliniques relatives à l’administration concomitante de Xigris et d’héparine figurent dans la rubrique «Interactions».

Immunogénicité
La formation d’anticorps anti-Protéine C activée a été peu fréquente (<1%) après une seule administration du traitement chez les patients présentant une septicémie sévère. Ces anticorps n’ont pas diminué l’influence sur le TCA.
Au cours des essais cliniques chez des patients adultes présentant un sepsis sévère, la fréquence des anticorps anti-Protéine C activée humaine IgA/IgG/IgM ou des anticorps neutralisants est faible et similaire entre les patients testés, traités par la drotrécogine alfa (activée) ou par un placebo. Chez les patients développant des anticorps, les effets indésirables n’étaient pas plus fréquents chez les patients traités par la drotrécogine alfa (activée) que chez les patients traités par placebo.
Il n’y a eu aucune preuve que les anticorps détectés correspondaient à une réponse immune spécifique au traitement par la drotrécogine alfa (activée). Il n’y a pas eu d’essai clinique dans le sepsis sévère étudiant spécifiquement la ré-administration de drotrécogine alfa (activée). Cependant, un petit nombre de patients des essais cliniques contrôlés dans le sepsis sévère avaient reçu au préalable de la drotrécogine alfa (activée). Aucune réaction d’hypersensibilité n’a été rapportée chez ces patients. Les échantillons testés étaient tous négatifs aux anticorps anti-Protéine C activée humaine.
Aucune formation d’anticorps anti-Protéine C activée n’a été détectée chez les sujets sains, même après des administrations répétées jusqu’à 6 fois.

Patients pédiatriques
Xigris n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans et ne doit par conséquent pas être utilisé chez l’enfant.
Les données issues d’une étude clinique contrôlée versus placebo n’ont pas montré d’efficacité de Xigris chez les patients pédiatriques atteints d’une septicémie sévère, d’infection aiguë, d’inflammation systémique et de défaillances d’organes cardiovasculaires et respiratoires. Cette étude a été interrompue prématurément après que 477 patients, sur 600 patients prévus, aient été traités.
Une analyse intermédiaire prévue après l’inclusion de 400 patients a montré une faible probabilité à démontrer une différence significative pour le critère d’évaluation principal «Composite Time to Complete Organ Failure Resolution» (CTCOFR: temps jusqu’à résolution complète des fonctions organiques du coeur, des poumons et des reins en moyenne 9,8 versus 9,7 jours sur une période de 14 jours). Il n’y a par ailleurs pas eu de différence dans la mortalité totale à 28 jours (17,1% dans le groupe Xigris versus 17,3% dans le groupe placebo).
Deux décès dans le groupe Xigris et 5 dans le groupe placebo ont été liés aux événements hémorragiques par les investigateurs. Il y a eu un taux plus élevé d’hémorragies au niveau du SNC dans le groupe drotrécogine alfa (activée) par rapport au groupe placebo. Pendant la perfusion (jours J0 à J6 de l’étude), le nombre de patients ayant présenté une hémorragie au niveau du SNC était de 5 versus 1 (2,1% versus 0,4%) dans la population globale (drotrécogine alfa [activée] versus placebo), avec 4 des 5 événements survenus dans le groupe drotrécogine alfa (activée) chez des patients d’âge ≤60 jours ou d’un poids ≤3,5 kg. Le nombre d’hémorragies fatales au niveau du SNC, d’événements hémorragiques graves (aussi bien pendant la perfusion que pendant la période d’étude de 28 jours), d’événements indésirables graves, et d’amputations majeures était comparable dans les groupes drotrécogine alfa (activée) et placebo.

Interactions

La prudence s’impose lorsque Xigris est utilisé de manière concomitante avec d’autres médicaments modifiant l’hémostase (voir «Mises en garde et précautions»). En font partie la protéine C, des thrombolytiques (p.ex. streptokinase, tPA, rPA et urokinase), des anticoagulants oraux (p.ex. la warfarine), l’hirudine, l’antithrombine, l’acide acétylsalicylique et d’autres antiagrégants plaquettaires, comme les antiphlogistiques non-stéroïdiens, la ticlopidine et le clopidogrel, les antagonistes de la glycoprotéine IIb/IIIa (p.ex. abciximab, eptifibatide, tirofiban) et des prostacyclines comme l’iloprost.

Administration concomitante d’héparine faiblement dosée pour la prévention d’événements thromboemboliques veineux (ETV)
L’héparine faiblement dosée pour la prévention d’événements thromboemboliques veineux peut être administrée en même temps que la drotrécogine alfa (activée).
Une étude randomisée (XPRESS) a été réalisée sur 1935 patients adultes atteints d’une septicémie sévère. Tous les patients ont reçu de la drotrécogine alfa (activée). Après randomisation, une partie des patients a été traitée simultanément par de l’héparine, une autre partie par un placebo. Dans la population totale (groupe ITT), la mortalité était de 28,3% dans le groupe héparine et de 31,9% dans le groupe placebo. Les patients atteints d’une défaillance organique multiple qui avaient été traités dans les 24 heures après le début de la première défaillance organique documentée provoquée par une septicémie formaient un sous-groupe (n= 890). Dans ce sous-groupe, la mortalité était de 30,3% dans le groupe héparine et de 26,9% dans le groupe placebo. Les patients sous héparine à titre prophylactique au début de l’étude formaient un autre sous-groupe (n= 885). L’interruption du traitement à l’héparine par randomisation dans le groupe placebo a provoqué une augmentation de la mortalité à 35,6% contre 26,9% dans le groupe sous traitement prophylactique continu. Les données de l’étude ne permettent pas d’expliquer les raisons qui ont conduit à ces écarts dans les résultats d’analyse.
Sous traitement prophylactique à l’héparine, le risque d’événements hémorragiques graves ou d’hémorragies graves au niveau du SNC n’a pas augmenté. Cependant, une augmentation du risque d’événements hémorragiques peu importants a été observée (voir «Effets indésirables»).
Aucune différence statistique concernant l’incidence des événements thromboemboliques veineux n’a été constatée entre les groupes d’étude.

Grossesse/Allaitement

Xigris n’a pas fait l’objet d’études des effets sur la reproduction chez l’animal. En outre, on ne sait pas si Xigris administré durant la grossesse a un effet dommageable sur le foetus ou s’il a une influence sur la fertilité. Xigris ne doit pas être utilisé durant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.
On ignore si Xigris passe dans le lait maternel humain. Comme de nombreux médicaments passent dans le lait maternel humain, Xigris ne doit être administré aux mères qui allaitent qu’avec une extrême prudence.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Non applicable.

Effets indésirables

Xigris augmente le risque hémorragique. L’essai clinique international de phase III, multicentrique, randomisé, en double aveugle versus placebo (PROWESS) a inclus 850 patients traités par la drotrécogine alfa (activée) et 840 patients traités par placebo. Le pourcentage des patients ayant présenté au moins une hémorragie dans les essais cliniques de phase II et III a été de 23,9% parmi les 940 patients traités à la drotrécogine alfa (activée), contre 17,3% chez les 881 patients sous placebo. Dans les deux groupes, la majorité des accidents hémorragiques étaient des hématomes ou des hémorragies du tractus gastro-intestinal.
Un total de 2378 patients adultes avec septicémie grave a reçu de la drotrécogine alfa (activée) dans le cadre d’une étude clinique internationale ouverte de phase IIIb, sans groupe de contrôle (ENHANCE).
L’incidence des hémorragies graves dans les études PROWESS et ENHANCE est donnée ci-après. Dans ces études, ont été considérées comme hémorragies graves une hémorragie intracrânienne, une hémorragie fatale ou mettant la vie en danger, ainsi qu’une hémorragie ayant dû être traitée quotidiennement avec au moins 3 unités de concentré érythrocytaire pendant 2 jours consécutifs ou qui était grave de l’avis du médecin expérimentateur.
Dans une étude de phase IIIb (ADDRESS) internationale en double aveugle, randomisée, multicentrique, contrôlée par placebo, impliquant des patients adultes avec septicémie grave et faible risque de mortalité, 1317 d’entre eux ont été traités par drotrécogine alfa (activée) et 1293 avec un placebo. Le pourcentage de patients ayant eu au moins une hémorragie était de 10,9% dans le groupe sous drotrécogine alfa et de 6,4% dans celui sous placebo (p <0,001).
Les hémorragies comprenaient les hémorragies graves; des hémorragies qui, de l’avis du médecin expérimentateur, étaient liées au traitement avec le médicament étudié; des hémorragies qui ont requis une transfusion d’érythrocytes; des hémorragies qui ont entraîné un arrêt durable du médicament étudié. Dans l’étude ADDRESS, les hémorragies graves comprenaient toutes les hémorragies fatales ou mettant la vie en danger, toute hémorragie du SNC ou toute hémorragie jugée grave par le médecin expérimentateur.

Hémorragies graves survenues durant la période de perfusion
Le tableau qui suit donne les pourcentages de patients des études PROWESS et ENHANCE ayant eu des hémorragies graves durant la période de perfusion (définie comme la durée de la perfusion à laquelle on ajoute le jour entier qui suit la fin de la perfusion), classés selon le site de l’hémorragie.

Site de       Drotrécogine  Placebo    Drotrécogine 
l’hémorragie  alfa (act-               alfa (acti-  
              ivée)                    vée)         
              [PROWESS]     [PROWESS]  [ENHANCE]    
              N= 850        N= 840     N= 2378      
-------------------------------------------------------
Gastro-                                             
 intestinal   5 (0,6%)      4 (0,5%)   19 (0,8%)    
Intra-                                              
 abdominal    2 (0,2%)      3 (0,4%)   18 (0,8%)    
Intra-                                              
 thoracique   4 (0,5%)      0          11 (0,5%)    
Rétro-                                              
 péritonéal   3 (0,4%)      0          4 (0,2%)     
Système ner-                                        
 veux central                                       
 (SNC)¹       2 (0,2%)      0          15 (0,6%)    
Urogénital    2 (0,2%)      0          0            
Peau/Parties                                        
 molles       1 (0,1%)      0          16 (0,7%)    
Nasopharyngé  0             0          4 (0,2%)     
Articula-                                           
 tion/Os      0             0          1 (0,04%)    
Site in-                                            
 connu²       1 (0,1%)      1 (0,1%)   6 (0,3%)     
Total         20 (2,4%)     8 (1,0%)   85³ (3,6%)   

Hémorragies graves au cours des 28 jours de l’étude
Dans l’étude PROWESS, l’incidence des hémorragies graves au cours des 28 jours de la période étudiée a été de 3,5% chez les patients traités par drotrécogine alfa (activée) et de 2,0% chez ceux traités avec un placebo. L’incidence des hémorragies du SNC au cours des 28 jours de la période étudiée a été de 0,2% chez les patients traités par drotrécogine alfa (activée) et de 0,1% chez ceux traités avec un placebo. Le risque d’hémorragie cérébrale peut augmenter en cas de coagulopathie grave et de thrombocytopénie grave (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Dans l’étude ouverte ENHANCE, l’incidence des hémorragies graves a été de 6,5% durant les 28 jours de l’étude et l’incidence des hémorragies du SNC a été de 1,5% durant cette même période de 28 jours.
Dans ADDRESS, l’étude contrôlée par placebo, l’incidence des hémorragies graves au cours des 28 jours de la période étudiée a été de 51 (3,9%) chez les patients traités par drotrécogine alfa (activée) et de 28 (2,2%) chez ceux traités avec un placebo (p= 0,01). L’incidence des hémorragies dans le système nerveux central durant les 28 jours de l’étude a été de 6 (0,5%) chez les patients traités par drotrécogine alfa (activée) et de 5 (0,4%) chez ceux traités avec un placebo.
Dans l’étude ADDRESS, une recherche sur les causes de décès n’a montré aucune différence significative entre les deux groupes traités. Il y a cependant eu une différence dans le nombre des hémorragies fatales en cours de perfusion (chez 3 patients traités à la drotrécogine alfa (activée) et chez aucun des patients traités par placebo). Au cours des 28 jours de l’étude, 9 hémorragies fatales sont survenues chez les patients traités par drotrécogine alfa (activée) et 2 chez les patients traités par placebo.
Dans l’étude XPRESS, l’incidence d’événements hémorragiques graves au cours des 28 jours de l’étude (jour 0–28) a été comparable à l’incidence observée dans des études précédentes. L’administration d’héparine à titre prophylactique n’a pas augmenté le risque d’événements hémorragiques graves par rapport au placebo (3,9% versus 5,2%), hémorragies du SNC incluses (1,0% versus 0,7%).

Autres effets indésirables
Chez les patients à qui Xigris est administré pour traiter une septicémie sévère, de nombreux effets se manifestent qui sont des conséquences potentielles de la septicémie sévère et qui peuvent être attribués ou non au traitement avec Xigris. Dans les études cliniques, à côté des hémorragies, aucun effet indésirable n’a été observé dont on puisse penser qu’il ait un lien de causalité avec Xigris.

Surdosage

Dans les études cliniques et selon l’expérience depuis la mise sur le marché, quelques cas de surdosage accidentel ont été rapportés. Dans la plupart des cas, aucune réaction n’a été observée. Dans les autres cas, les événements observés correspondaient aux effets connus du médicament (voir «Effets indésirables»), aux effets observés en laboratoire (voir «Mises en garde et précautions/Examens de laboratoire») et/ou aux conséquences de la septicémie sous-jacente.
Il n’y a pas d’antidote connu de la drotrécogine alfa (activée). En cas de surdosage, il faut immédiatement arrêter la perfusion (voir «Pharmacocinétique»).

Propriétés/Effets

Code ATC: B01AD10
Xigris est un analogue recombinant de la Protéine C activée naturelle plasmatique et n’en diffère que par un seul oligosaccharide situé dans le segment glucidique de la molécule. La protéine C activée est un facteur régulateur essentiel de la coagulation. Elle limite la formation de thrombine en inactivant les facteurs Va et VIIIa, exerçant ainsi un rétrocontrôle négatif sur la coagulation. L’activation excessive de la coagulation dans le lit microcirculatoire joue un rôle important dans la physiopathologie de la septicémie sévère. De plus, la Protéine C activée est un modulateur important de la réponse systémique à l’infection et elle possède des propriétés antithrombotique et profibrinolytique. Xigris possède des propriétés similaires à celles de la Protéine C Activée humaine endogène.

Pharmacodynamie
Dans des études cliniques contrôlées versus placebo chez des patients présentant une septicémie sévère, Xigris a exercé un effet antithrombotique en limitant la formation de thrombine et amélioré la coagulopathie associée à la septicémie, ce qui s’est traduit par une amélioration plus rapide des marqueurs de la coagulation et de la fibrinolyse. Xigris a induit une baisse plus rapide des marqueurs thrombotiques tels que les taux de D-dimères, de fragments 1+2 de la prothrombine et du complexe thrombine-antithrombine ainsi qu’une augmentation plus rapide des taux de Protéine C et d’antithrombine. Xigris a également restauré les propriétés fibrinolytiques endogènes, ce qui s’est traduit par une tendance plus rapide à la normalisation des taux de plasminogène et une diminution plus rapide des taux de l’inhibiteur-1 de l’activateur du plasminogène. De plus, les patients en septicémie sévère traités par Xigris ont eu une diminution plus rapide des taux d’interleukine-6, ce qui indique une diminution de la réponse inflammatoire.

Efficacité clinique
L’efficacité de Xigris a été évaluée lors d’une étude internationale de phase III (PROWESS), multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo, dans laquelle 1690 patients avec septicémie sévère ont reçu soit Xigris (n= 850), soit un placebo (n= 840). Les critères d’inclusion comprenaient la présence d’un syndrome de réponse inflammatoire systémique (SRIS) à une infection connue ou suspectée liée à une défaillance aiguë d’au moins un organe. La défaillance aiguë d’organe était définie comme un dysfonctionnement cardio-vasculaire (choc, hypotension artérielle ou nécessité d’administrer un vasopresseur malgré un remplissage adéquat), un dysfonctionnement respiratoire (hypoxémie relative), un dysfonctionnement rénal (oligurie malgré un remplissage adéquat), une diminution marquée de la numération plaquettaire (<80’000/mm³ ou baisse de 50% dans les 3 derniers jours) et/ou une acidose métabolique avec des taux élevés d’acide lactique.
Les critères d’exclusion comprenaient des patients à risque élevé d’hémorragie (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»), des patients ayant un pronostic de survie inférieur à 28 jours en raison d’une co-morbidité pré-existante non liée à la septicémie, des patients HIV positifs ayant un taux de CDrécent de ≤50/­mm³, des patients sous dialyse chronique, et des patients ayant subi une greffe de moelle osseuse ou une transplantation de poumon, de foie, de pancréas ou d’intestin grêle.
Le traitement a été initié dans les 48 heures suivant le début de la première dysfonction d’organe provoquée par la septicémie. La durée médiane de la dysfonction d’organe avant l’instauration du traitement était de 18 heures.
Les patients ont reçu Xigris sur 96 heures à une vitesse de perfusion constante de 24 µg/kg/h (n= 850) ou un placebo (n= 840). Xigris a été administré en plus d’un traitement standard. Le traitement standard comprend une antibiothérapie appropriée, un nettoyage du foyer et des mesures de soutien (au besoin, réhydratation, médicaments inotropes, vasopresseurs et mesures de soutien de l’organe).
Les patients ayant été traités par Xigris ont présenté des taux de survie à 28 jours plus élevés par rapport aux patients traités par placebo. La mortalité dans le groupe Xigris se situait à 24,7% et à 30,8% (p= 0,005) dans le groupe placebo (voir tableau 1).

Tableau 1: Mortalité globale au bout de 28 jours pour tous les patients et pour les sous-groupes définis selon les scores APACHE II¹

                 Xigris              Placebo        
                 Total               Total          
                 N²    N³   (%)      N     N    (%) 
------------------------------------------------------
Total            850   210  (25)     840   259  (31)
------------------------------------------------------
Quartile APACHE II (scores)                         
------------------------------------------------------
1. + 2. (3–24)   436   82   (19)     437   83   (19)
3. + 4. (25–53)  414   128  (31)     403   176  (44)

                 Différence       Risque     IC 95% 
                 absolue de       relatif    pour RR
                 mortalité (%)    (RR)              
-----------------------------------------------------
Total            –6               0,81       0,70   
                                             0,93   
-----------------------------------------------------
Quartile APACHE II (scores)                         
-----------------------------------------------------
1. + 2. (3–24)   0                0,99       0,75   
                                             1,30   
3. + 4. (25–53)  –13              0,71       0,59   
                                             0,85   

Etude de suivi de l’étude PROWESS
Une étude de suivi a évalué le statut des patients survivants de l’étude PROWESS. La survie hospitalière et la survie à 3 mois ont été rapportées pour respectivement 98% et 94% des 1690 patients de PROWESS. Chez les patients traités par Xigris, la mortalité hospitalière était significativement plus faible que celle observée chez les patients traités par placebo (29,4% vs. 34,6%; p= 0,023). Dans le groupe Xigris, la survie jusqu’à 3 mois était également significativement meilleure que celle observée dans le groupe placebo (log rank p= 0,048). Après les trois premiers mois, les facteurs pronostiques de la mortalité prédominants étaient un âge élevé et des co-morbidités pré-existantes multiples.
Chez les patients avec défaillances d’organe multiples, la mortalité hospitalière était plus faible chez les patients sous Xigris que chez ceux sous placebo (32,0% vs. 36,6%; p= 0,08). Dans ce sous-groupe, la survie jusqu’à 3 mois dans le groupe Xigris était également meilleure que celle observée dans le groupe placebo (log rank p= 0,073).

Autres données cliniques
Dans une étude clinique internationale ouverte, sans groupe de contrôle, de phase IIIb (ENHANCE), 2378 patients adultes présentant une septicémie grave ont reçu de la drotrécogine alfa (activée). Les critères d’inclusion étaient semblables à ceux de l’étude PROWESS. Les patients ont reçu de la drotrécogine alfa (activée) dans les 48 heures suivant la survenue de la première défaillance d’organe due à la septicémie. La durée médiane de la défaillance organique avant l’instauration du traitement était de 25 heures.
Après 28 jours, le taux de mortalité dans l’étude de phase IIIb était de 25,3%. Même en tenant compte des différences de gravité de la maladie, le taux de mortalité était plus bas chez les patients traités dans les 24 heures après le début de la défaillance organique que chez ceux traités 24 heures et plus après la survenue de cette défaillance.

Etude ADDRESS
Dans l’étude ADDRESS, en double aveugle contrôlée par placebo et randomisée, 2640 patients adultes présentant une septicémie grave et un faible risque de mortalité (p.ex. des patients avec un score APACHE II <25 ou avec défaillance induite par septicémie d’un seul organe) ont été assignés par randomisation à un traitement soit pas drotrécogine alfa, soit avec un placebo. L’étude a été arrêtée avant terme après qu’une analyse intermédiaire a montré que la probabilité était faible d’observer en fin d’étude une différence significative en faveur de Xigris dans la mortalité totale à 28 jours. Dans cette étude, la mortalité observée au bout de 28 jours, pour la population totale des patients inclus, a été de 18,5% (243/1333) sous drotrécogine alfa et de 17,0% (221/1307) sous placebo.
Dans le sous-groupe des patients présentant une dysfonction d’un seul organe et ayant récemment subi une opération chirurgicale, on a constaté une différence de mortalité plus grande, avec 67/323 décès sous drotrécogine alfa et 44/313 sous placebo après 28 jours.

Pharmacocinétique

La drotrécogine alfa (activée) et la Protéine C activée humaine endogène sont inactivées dans le plasma par les inhibiteurs endogènes de la protéase; le mécanisme de leur clairance plasmatique n’est cependant pas encore élucidé. Les taux plasmatiques de Protéine C activée humaine endogène chez les sujets sains et les patients avec septicémie grave sont généralement inférieurs aux limites de détection et n’ont pas d’influence significative sur les propriétés pharmacocinétiques de la drotrécogine alfa (activée).
Chez des sujets sains, l’état d’équilibre est atteint à plus de 90% dans un délai de 2 heures suivant le début d’une perfusion intraveineuse de Xigris à débit constant. Au terme de la perfusion, la décroissance des taux plasmatiques de drotrécogine alfa (activée) est biphasique; elle comprend une phase initiale rapide (t= 13 minutes) et une seconde phase plus lente (t= 1,6 heures). La demi-vie courte (13 minutes) correspond à environ 80% de l’aire sous la courbe de concentration plasmatique et est responsable de l’augmentation initiale rapide de la concentration plasmatique de drotrécogine alfa (activée) conduisant vers l’état d’équilibre. Les concentrations plasmatiques de la drotrécogine alfa (activée) à l’état d’équilibre sont proportionnelles au débit de perfusion dans un intervalle de débits de perfusion qui va de 12 µg/kg/h à 48 µg/kg/h.
Chez les patients présentant une septicémie sévère, la perfusion de drotrécogine alfa (activée), à des débits de perfusion compris entre 12 µg/kg/h et 30 µg/kg/h, a permis d’atteindre rapidement des concentrations plasmatiques d’équilibre (C) qui étaient proportionnelles aux débits de perfusion. Lors d’essais cliniques de phase III, la médiane de la clairance de Xigris était à 40 l/h (intervalle interquartile: 27 à 52 l/h). La médiane de la concentration à l’équilibre (C) a été atteinte dans les 2 heures suivant la mise en route de la perfusion à 45 ng/ml (intervalle interquartile: 35 à 62 ng/ml). Chez la plupart des patients, les taux plasmatiques de Xigris 2 heures après la fin de la perfusion étaient descendus au-dessous de la limite de détection de 10 ng/ml. Chez les patients atteints d’une septicémie sévère, la clairance plasmatique de Xigris est d’environ 50% plus élevée que chez les sujets sains.

Cinétique pour les groupes de patients particuliers
Chez les patients adultes avec septicémie sévère, de petites différences de clairance plasmatique de Xigris ont été observées en rapport avec l’âge, le sexe, les dysfonctionnements hépatiques ou rénaux. Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire sur la base de ces facteurs pris individuellement ou combinés (voir «Mises en garde et précautions»).
Insuffisance rénale terminale – Les patients avec insuffisance rénale terminale nécessitant un traitement substitutif de l’insuffisance rénale chronique ont été exclus de l’étude de phase III. Chez les patients sans septicémie subissant une hémodialyse (n= 6), la clairance plasmatique (moyenne ± DS) de Xigris administré les jours sans dialyse était de 30 ± 8 l/h. Chez les patients sans septicémie subissant une dialyse péritonéale (n= 5), la clairance plasmatique de Xigris était de 23 ± 4 l/h. Ces valeurs de clairance n’étaient pas significativement différentes de celles des sujets sains normaux (28 ± 9 l/h) (n= 190).
Pédiatrie – La sécurité et l’efficacité n’ont pas été déterminées chez des patients pédiatriques avec septicémie sévère (voir «Indications/Possibilités d’emploi»). Par conséquent, aucune posologie ne peut être recommandée. La pharmacocinétique d’une dose de 24 µg/kg/h de Xigris semble être similaire chez les patients adultes et pédiatriques avec septicémie sévère.

Données précliniques

La drotrécogine alfa (activée) n’était pas mutagène dans l’étude in vivo du micronoyau chez la souris ou dans l’étude in vitro d’aberration chromosomique sur des lymphocytes périphériques de sang humain avec ou sans activation métabolique du foie de rat.
Xigris n’a pas fait l’objet d’études de cancérogénicité, ni d’études de la reproduction chez l’animal.

Remarques particulières

Après reconstitution, Xigris doit être mélangé uniquement avec du chlorure de sodium injectable à 0,9%. Les seules autres solutions qui peuvent être administrées à travers la même ligne intraveineuse sont la solution saline isotonique, la solution de Ringer lactate, la solution de dextrose ou les solutions mixtes de dextrose et d’électrolytes.
Lors de l’administration de la drotrécogine alfa (activée) à de faibles débits (moins de 5 ml/h environ), la perfusion doit être initialement débutée pendant environ 15 minutes à un débit de 5 ml/h environ.

Stabilité
Xigris ne contenant pas d’agent conservateur antibactérien, la solution intraveineuse doit être préparée immédiatement après la reconstitution de Xigris dans les flacons. Si le flacon perforable de Xigris reconstitué n’est pas utilisé immédiatement, il peut être conservé à température ambiante (entre 15 °C et 30 °C), mais il doit être utilisé dans un délai de 3 heures. L’administration intraveineuse doit être terminée dans les 14 heures suivant la préparation de la solution intraveineuse diluée.

Remarques concernant le stockage
Stocker au réfrigérateur (2–8 °C). Conserver dans son emballage original afin de protéger le contenu de la lumière.

Remarques concernant la manipulation
1. Respecter les règles d’asepsie au cours de la préparation de Xigris pour l’administration intraveineuse.
2. Calculer la dose et le nombre de flacons nécessaires.

Xigris 20 mg
Chaque flacon perforable de Xigris contient 20 mg de drotrécogine alfa (activée).

Xigris 5 mg
Chaque flacon perforable de Xigris contient 5 mg de drotrécogine alfa (activée).
Le flacon perforable contient un excès de drotrécogine alfa (activée) de manière à assurer la délivrance de la quantité mentionnée sur l’emballage.

3. Xigris 20 mg
Avant l’administration, les flacons perforables de 20 mg de Xigris doivent être reconstitués avec 10 ml d’eau pour préparations injectables, permettant d’obtenir une solution avec une concentration approximative de 2 mg/ml de drotrécogine alfa (activée).

Xigris 5 mg
Avant l’administration, les flacons perforables de 5 mg de Xigris doivent être reconstitués avec 2,5 ml d’eau pour préparations injectables, permettant d’obtenir une solution avec une concentration approximative de 2 mg/ml de drotrécogine alfa (activée).
Ajouter lentement l’eau pour préparations injectables dans le flacon perforable et éviter de renverser ou d’agiter le flacon. Faire tourner délicatement le flacon jusqu’à ce que la poudre soit complètement dissoute.
4. La solution reconstituée de Xigris doit être ensuite diluée dans une solution injectable stérile de chlorure de sodium à 0,9% jusqu’à une concentration finale de 100 µg/ml à 200 µg/ml.
Prélever lentement la quantité appropriée de la solution reconstituée de drotrécogine alfa (activée) du flacon perforable. Ajouter la drotrécogine alfa (activée) reconstituée dans une poche à perfusion de chlorure de sodium stérile injectable à 0,9% prête à l’emploi. Lors de l’ajout de la drotrécogine alfa (activée) reconstituée dans la poche à perfusion, diriger le jet vers le bord de la poche pour minimiser l’agitation de la solution. Retourner délicatement la poche à perfusion pour obtenir une solution homogène. Ne pas utiliser de systèmes automatiques de transport des médicaments pour transporter les poches à perfusion entre les unités.
5. Xigris ne contenant pas d’agent conservateur antibactérien, la solution intraveineuse doit être préparée immédiatement après la reconstitution de Xigris dans le(s) flacon(s). Si le flacon perforable de Xigris reconstitué n’est pas utilisé immédiatement, il peut être conservé entre 15 °C et 30 °C, mais il doit être utilisé dans un délai de 3 heures.
Après dilution, la solution intraveineuse doit être conservée entre 15 °C et 30 °C et doit être utilisée dans les 14 heures.
Le temps d’utilisation de la solution intraveineuse, y compris la dilution et l’administration, est au plus de 14 heures.
6. Les médicaments à usage parentéral doivent être inspectés visuellement avant administration, à la recherche de particules et d’un changement de couleur éventuels.
7. Pour contrôler avec exactitude la vitesse de perfusion, il est recommandé d’administrer Xigris à l’aide d’une pompe à perfusion. Xigris, après reconstitution avec du chlorure de sodium à 0,9%, doit être utilisé dilué à une concentration finale de 100 µg/ml à 200 µg/ml (voir point 4. pour la dilution en poche de perfusion).
8. Si la drotrécogine alfa (activée) est administrée et à de faibles débits (moins de 5 ml/h environ), la perfusion doit être initialement débutée à un débit d’environ 5 ml/h pendant environ 15 minutes.
9. Xigris doit être administré sur une ligne de perfusion intraveineuse spécifique ou sur une ligne spécifique montée sur un cathéter veineux central multivoies. Les seules autres solutions qui peuvent être administrées à travers la même ligne intraveineuse sont la solution saline isotonique, la solution de Ringer lactate, la solution de dextrose ou les solutions mixtes de dextrose et d’électrolytes.
10. Eviter l’exposition de la solution de drotrécogine alfa (activée) à la chaleur et/ou au rayonnement solaire direct. Il n’a pas été observé d’incompatibilités entre la drotrécogine alfa (activée) et les flacons en verre pour perfusion ou les poches à perfusion et les seringues en polychlorure de vinyle, polyéthylène, polypropylène ou polyoléfine.

Numéro d’autorisation

55908 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Eli Lilly (Suisse) SA, Vernier/Genève.

Mise à jour de l’information

Mars 2010.