Propriétés/Effets

Code ATC: B01AD10
Xigris est un analogue recombinant de la Protéine C activée naturelle plasmatique et n’en diffère que par un seul oligosaccharide situé dans le segment glucidique de la molécule. La protéine C activée est un facteur régulateur essentiel de la coagulation. Elle limite la formation de thrombine en inactivant les facteurs Va et VIIIa, exerçant ainsi un rétrocontrôle négatif sur la coagulation. L’activation excessive de la coagulation dans le lit microcirculatoire joue un rôle important dans la physiopathologie de la septicémie sévère. De plus, la Protéine C activée est un modulateur important de la réponse systémique à l’infection et elle possède des propriétés antithrombotique et profibrinolytique. Xigris possède des propriétés similaires à celles de la Protéine C Activée humaine endogène.

Pharmacodynamie
Dans des études cliniques contrôlées versus placebo chez des patients présentant une septicémie sévère, Xigris a exercé un effet antithrombotique en limitant la formation de thrombine et amélioré la coagulopathie associée à la septicémie, ce qui s’est traduit par une amélioration plus rapide des marqueurs de la coagulation et de la fibrinolyse. Xigris a induit une baisse plus rapide des marqueurs thrombotiques tels que les taux de D-dimères, de fragments 1+2 de la prothrombine et du complexe thrombine-antithrombine ainsi qu’une augmentation plus rapide des taux de Protéine C et d’antithrombine. Xigris a également restauré les propriétés fibrinolytiques endogènes, ce qui s’est traduit par une tendance plus rapide à la normalisation des taux de plasminogène et une diminution plus rapide des taux de l’inhibiteur-1 de l’activateur du plasminogène. De plus, les patients en septicémie sévère traités par Xigris ont eu une diminution plus rapide des taux d’interleukine-6, ce qui indique une diminution de la réponse inflammatoire.

Efficacité clinique
L’efficacité de Xigris a été évaluée lors d’une étude internationale de phase III (PROWESS), multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo, dans laquelle 1690 patients avec septicémie sévère ont reçu soit Xigris (n= 850), soit un placebo (n= 840). Les critères d’inclusion comprenaient la présence d’un syndrome de réponse inflammatoire systémique (SRIS) à une infection connue ou suspectée liée à une défaillance aiguë d’au moins un organe. La défaillance aiguë d’organe était définie comme un dysfonctionnement cardio-vasculaire (choc, hypotension artérielle ou nécessité d’administrer un vasopresseur malgré un remplissage adéquat), un dysfonctionnement respiratoire (hypoxémie relative), un dysfonctionnement rénal (oligurie malgré un remplissage adéquat), une diminution marquée de la numération plaquettaire (<80’000/mm³ ou baisse de 50% dans les 3 derniers jours) et/ou une acidose métabolique avec des taux élevés d’acide lactique.
Les critères d’exclusion comprenaient des patients à risque élevé d’hémorragie (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»), des patients ayant un pronostic de survie inférieur à 28 jours en raison d’une co-morbidité pré-existante non liée à la septicémie, des patients HIV positifs ayant un taux de CDrécent de ≤50/­mm³, des patients sous dialyse chronique, et des patients ayant subi une greffe de moelle osseuse ou une transplantation de poumon, de foie, de pancréas ou d’intestin grêle.
Le traitement a été initié dans les 48 heures suivant le début de la première dysfonction d’organe provoquée par la septicémie. La durée médiane de la dysfonction d’organe avant l’instauration du traitement était de 18 heures.
Les patients ont reçu Xigris sur 96 heures à une vitesse de perfusion constante de 24 µg/kg/h (n= 850) ou un placebo (n= 840). Xigris a été administré en plus d’un traitement standard. Le traitement standard comprend une antibiothérapie appropriée, un nettoyage du foyer et des mesures de soutien (au besoin, réhydratation, médicaments inotropes, vasopresseurs et mesures de soutien de l’organe).
Les patients ayant été traités par Xigris ont présenté des taux de survie à 28 jours plus élevés par rapport aux patients traités par placebo. La mortalité dans le groupe Xigris se situait à 24,7% et à 30,8% (p= 0,005) dans le groupe placebo (voir tableau 1).

Tableau 1: Mortalité globale au bout de 28 jours pour tous les patients et pour les sous-groupes définis selon les scores APACHE II¹

                 Xigris              Placebo        
                 Total               Total          
                 N²    N³   (%)      N     N    (%) 
------------------------------------------------------
Total            850   210  (25)     840   259  (31)
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Quartile APACHE II (scores)                         
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1. + 2. (3–24)   436   82   (19)     437   83   (19)
3. + 4. (25–53)  414   128  (31)     403   176  (44)

                 Différence       Risque     IC 95% 
                 absolue de       relatif    pour RR
                 mortalité (%)    (RR)              
-----------------------------------------------------
Total            –6               0,81       0,70   
                                             0,93   
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Quartile APACHE II (scores)                         
-----------------------------------------------------
1. + 2. (3–24)   0                0,99       0,75   
                                             1,30   
3. + 4. (25–53)  –13              0,71       0,59   
                                             0,85   

Etude de suivi de l’étude PROWESS
Une étude de suivi a évalué le statut des patients survivants de l’étude PROWESS. La survie hospitalière et la survie à 3 mois ont été rapportées pour respectivement 98% et 94% des 1690 patients de PROWESS. Chez les patients traités par Xigris, la mortalité hospitalière était significativement plus faible que celle observée chez les patients traités par placebo (29,4% vs. 34,6%; p= 0,023). Dans le groupe Xigris, la survie jusqu’à 3 mois était également significativement meilleure que celle observée dans le groupe placebo (log rank p= 0,048). Après les trois premiers mois, les facteurs pronostiques de la mortalité prédominants étaient un âge élevé et des co-morbidités pré-existantes multiples.
Chez les patients avec défaillances d’organe multiples, la mortalité hospitalière était plus faible chez les patients sous Xigris que chez ceux sous placebo (32,0% vs. 36,6%; p= 0,08). Dans ce sous-groupe, la survie jusqu’à 3 mois dans le groupe Xigris était également meilleure que celle observée dans le groupe placebo (log rank p= 0,073).

Autres données cliniques
Dans une étude clinique internationale ouverte, sans groupe de contrôle, de phase IIIb (ENHANCE), 2378 patients adultes présentant une septicémie grave ont reçu de la drotrécogine alfa (activée). Les critères d’inclusion étaient semblables à ceux de l’étude PROWESS. Les patients ont reçu de la drotrécogine alfa (activée) dans les 48 heures suivant la survenue de la première défaillance d’organe due à la septicémie. La durée médiane de la défaillance organique avant l’instauration du traitement était de 25 heures.
Après 28 jours, le taux de mortalité dans l’étude de phase IIIb était de 25,3%. Même en tenant compte des différences de gravité de la maladie, le taux de mortalité était plus bas chez les patients traités dans les 24 heures après le début de la défaillance organique que chez ceux traités 24 heures et plus après la survenue de cette défaillance.

Etude ADDRESS
Dans l’étude ADDRESS, en double aveugle contrôlée par placebo et randomisée, 2640 patients adultes présentant une septicémie grave et un faible risque de mortalité (p.ex. des patients avec un score APACHE II <25 ou avec défaillance induite par septicémie d’un seul organe) ont été assignés par randomisation à un traitement soit pas drotrécogine alfa, soit avec un placebo. L’étude a été arrêtée avant terme après qu’une analyse intermédiaire a montré que la probabilité était faible d’observer en fin d’étude une différence significative en faveur de Xigris dans la mortalité totale à 28 jours. Dans cette étude, la mortalité observée au bout de 28 jours, pour la population totale des patients inclus, a été de 18,5% (243/1333) sous drotrécogine alfa et de 17,0% (221/1307) sous placebo.
Dans le sous-groupe des patients présentant une dysfonction d’un seul organe et ayant récemment subi une opération chirurgicale, on a constaté une différence de mortalité plus grande, avec 67/323 décès sous drotrécogine alfa et 44/313 sous placebo après 28 jours.