Pharmacocinétique

La drotrécogine alfa (activée) et la Protéine C activée humaine endogène sont inactivées dans le plasma par les inhibiteurs endogènes de la protéase; le mécanisme de leur clairance plasmatique n’est cependant pas encore élucidé. Les taux plasmatiques de Protéine C activée humaine endogène chez les sujets sains et les patients avec septicémie grave sont généralement inférieurs aux limites de détection et n’ont pas d’influence significative sur les propriétés pharmacocinétiques de la drotrécogine alfa (activée).
Chez des sujets sains, l’état d’équilibre est atteint à plus de 90% dans un délai de 2 heures suivant le début d’une perfusion intraveineuse de Xigris à débit constant. Au terme de la perfusion, la décroissance des taux plasmatiques de drotrécogine alfa (activée) est biphasique; elle comprend une phase initiale rapide (t= 13 minutes) et une seconde phase plus lente (t= 1,6 heures). La demi-vie courte (13 minutes) correspond à environ 80% de l’aire sous la courbe de concentration plasmatique et est responsable de l’augmentation initiale rapide de la concentration plasmatique de drotrécogine alfa (activée) conduisant vers l’état d’équilibre. Les concentrations plasmatiques de la drotrécogine alfa (activée) à l’état d’équilibre sont proportionnelles au débit de perfusion dans un intervalle de débits de perfusion qui va de 12 µg/kg/h à 48 µg/kg/h.
Chez les patients présentant une septicémie sévère, la perfusion de drotrécogine alfa (activée), à des débits de perfusion compris entre 12 µg/kg/h et 30 µg/kg/h, a permis d’atteindre rapidement des concentrations plasmatiques d’équilibre (C) qui étaient proportionnelles aux débits de perfusion. Lors d’essais cliniques de phase III, la médiane de la clairance de Xigris était à 40 l/h (intervalle interquartile: 27 à 52 l/h). La médiane de la concentration à l’équilibre (C) a été atteinte dans les 2 heures suivant la mise en route de la perfusion à 45 ng/ml (intervalle interquartile: 35 à 62 ng/ml). Chez la plupart des patients, les taux plasmatiques de Xigris 2 heures après la fin de la perfusion étaient descendus au-dessous de la limite de détection de 10 ng/ml. Chez les patients atteints d’une septicémie sévère, la clairance plasmatique de Xigris est d’environ 50% plus élevée que chez les sujets sains.

Cinétique pour les groupes de patients particuliers
Chez les patients adultes avec septicémie sévère, de petites différences de clairance plasmatique de Xigris ont été observées en rapport avec l’âge, le sexe, les dysfonctionnements hépatiques ou rénaux. Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire sur la base de ces facteurs pris individuellement ou combinés (voir «Mises en garde et précautions»).
Insuffisance rénale terminale – Les patients avec insuffisance rénale terminale nécessitant un traitement substitutif de l’insuffisance rénale chronique ont été exclus de l’étude de phase III. Chez les patients sans septicémie subissant une hémodialyse (n= 6), la clairance plasmatique (moyenne ± DS) de Xigris administré les jours sans dialyse était de 30 ± 8 l/h. Chez les patients sans septicémie subissant une dialyse péritonéale (n= 5), la clairance plasmatique de Xigris était de 23 ± 4 l/h. Ces valeurs de clairance n’étaient pas significativement différentes de celles des sujets sains normaux (28 ± 9 l/h) (n= 190).
Pédiatrie – La sécurité et l’efficacité n’ont pas été déterminées chez des patients pédiatriques avec septicémie sévère (voir «Indications/Possibilités d’emploi»). Par conséquent, aucune posologie ne peut être recommandée. La pharmacocinétique d’une dose de 24 µg/kg/h de Xigris semble être similaire chez les patients adultes et pédiatriques avec septicémie sévère.