Mises en garde et précautions

Xigris n’est pas autorisé pour le traitement de patients ne présentant de dysfonction que d’un organe et ne doit pas être utilisé pour ce groupe de patients particulier, surtout pas après une opération effectuée récemment (dans les 30 derniers jours). Dans les deux études contrôlées par placebo, randomisées, PROWESS et ADDRESS (voir «Propriétés/Effets»), pour le sous-groupe particulier des patients avec défaillance d’un organe et ayant récemment subi une opération (n= 98 dans PROWESS et n= 636 dans ADDRESS), la mortalité à 28 jours et la mortalité en hôpital des patients traités avec la drotrécogine alfa (activée) ont été plus élevées que celles des patients sous placebo.

Hémorragies
La drotrécogine alfa (activée) augmente le risque hémorragique. Tout patient pour lequel un traitement avec Xigris est envisagé doit être soigneusement examiné, les effets bénéfiques attendus doivent être mis en balance avec les risques potentiels liés au traitement.
Certaines maladies, dont beaucoup ont été la cause d’exclusions en cours d’étude de phase III, peuvent vraisemblablement augmenter le risque hémorragique sous Xigris. C’est pourquoi, chez des patients avec septicémie sévère, souffrant d’une ou plusieurs des maladies suivantes, il faut considérer le risque hémorragique élevé lors de la décision en faveur ou contre le traitement par Xigris:
– temps de prothrombine INR >3,0;
– administration au cours des 3 derniers jours d’un traitement thrombolytique;
– administration au cours des 7 derniers jours d’anticoagulants oraux ou d’inhibiteurs de la glycoprotéine IIb/IIIa;
– administration au cours des 7 derniers jours d’aspirine (>650 mg/jour) ou d’autres antiagrégants plaquettaires;
– accident vasculaire cérébral ischémique au cours des 3 derniers mois;
– toute autre situation dans laquelle une hémorragie constitue un danger significatif ou serait difficile à traiter en raison de sa localisation.
En cas d’hémorragie cliniquement significative, on stoppera sans délai la perfusion de Xigris. La poursuite d’un traitement impliquant d’autres médicaments pouvant affecter la coagulation doit être soigneusement évaluée. Une fois l’hémostase correcte obtenue, on peut envisager de reprendre l’administration de Xigris.
Pour les procédures invasives comportant un risque hémorragique intrinsèque, la perfusion de Xigris devrait être arrêtée 2 heures avant le début de la procédure. Xigris peut être redémarré 12 heures après une procédure invasive majeure ou une intervention chirurgicale si une hémostase correcte a été obtenue. L’incidence des événements hémorragiques graves avec Xigris est plus élevée chez les patients avec une chirurgie récente (dans les 30 jours précédents) que chez les patients sans chirurgie (voir «Effets indésirables»). Le risque hémorragique doit être pris en compte lors de l’évaluation bénéfice/risque pour chaque patient. Xigris peut être redémarré immédiatement après des procédures moins invasives non compliquées.
En tant que mesures habituelles de surveillance, les bilans d’hémostase doivent être faits en cours de perfusion, en utilisant p.ex. le temps de céphaline activée (TCA), le temps de prothrombine ou la numération plaquettaire. Si les tests successifs d’hémostase indiquent un état de coagulopathie non contrôlé ou en voie d’aggravation, augmentant significativement le risque hémorragique, les bénéfices de poursuivre la perfusion doivent être évalués au regard du risque potentiel accru d’hémorragie pour ce patient.

Examens de laboratoire
La drotrécogine alfa (activée) a un effet minime sur le temps de prothrombine. L’allongement du TCA chez les patients en septicémie sévère et recevant du Xigris peut être due à une coagulopathie sous-jacente, à l’effet pharmacodynamique de la drotrécogine alfa (activée) et/ou à l’effet d’autres traitements concomitants. L’effet pharmacodynamique de la drotrécogine alfa (activée) sur le TCA dépend du réactif et de l’appareil utilisé pour effectuer ce test et du temps écoulé entre le prélèvement des échantillons et la réalisation de ce test. La drotrécogine alfa (activée) présente dans un échantillon plasmatique est progressivement neutralisée par les inhibiteurs endogènes. En raison de la variabilité de ces facteurs biologiques et analytiques, le TCA ne doit pas être utilisé pour évaluer l’effet pharmacodynamique de la drotrécogine alfa (activée). L’interprétation des temps de prothrombine et/ou des TCA itératifs doit prendre en compte ces facteurs d’influence.
La drotrécogine alfa (activée) pouvant perturber les tests, elle peut, lorsqu’elle est présente dans les échantillons plasmatiques, interférer avec les dosages des facteurs de la coagulation évalués par le TCA (tels que les dosages des facteurs VIII, IX et XI). La drotrécogine alfa (activée) présente dans les échantillons plasmatiques n’interfère pas avec les dosages des facteurs évalués par le temps de prothrombine (tels que les dosages des facteurs II, V, VII et X).
Les données d’études cliniques relatives à l’administration concomitante de Xigris et d’héparine figurent dans la rubrique «Interactions».

Immunogénicité
La formation d’anticorps anti-Protéine C activée a été peu fréquente (<1%) après une seule administration du traitement chez les patients présentant une septicémie sévère. Ces anticorps n’ont pas diminué l’influence sur le TCA.
Au cours des essais cliniques chez des patients adultes présentant un sepsis sévère, la fréquence des anticorps anti-Protéine C activée humaine IgA/IgG/IgM ou des anticorps neutralisants est faible et similaire entre les patients testés, traités par la drotrécogine alfa (activée) ou par un placebo. Chez les patients développant des anticorps, les effets indésirables n’étaient pas plus fréquents chez les patients traités par la drotrécogine alfa (activée) que chez les patients traités par placebo.
Il n’y a eu aucune preuve que les anticorps détectés correspondaient à une réponse immune spécifique au traitement par la drotrécogine alfa (activée). Il n’y a pas eu d’essai clinique dans le sepsis sévère étudiant spécifiquement la ré-administration de drotrécogine alfa (activée). Cependant, un petit nombre de patients des essais cliniques contrôlés dans le sepsis sévère avaient reçu au préalable de la drotrécogine alfa (activée). Aucune réaction d’hypersensibilité n’a été rapportée chez ces patients. Les échantillons testés étaient tous négatifs aux anticorps anti-Protéine C activée humaine.
Aucune formation d’anticorps anti-Protéine C activée n’a été détectée chez les sujets sains, même après des administrations répétées jusqu’à 6 fois.

Patients pédiatriques
Xigris n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans et ne doit par conséquent pas être utilisé chez l’enfant.
Les données issues d’une étude clinique contrôlée versus placebo n’ont pas montré d’efficacité de Xigris chez les patients pédiatriques atteints d’une septicémie sévère, d’infection aiguë, d’inflammation systémique et de défaillances d’organes cardiovasculaires et respiratoires. Cette étude a été interrompue prématurément après que 477 patients, sur 600 patients prévus, aient été traités.
Une analyse intermédiaire prévue après l’inclusion de 400 patients a montré une faible probabilité à démontrer une différence significative pour le critère d’évaluation principal «Composite Time to Complete Organ Failure Resolution» (CTCOFR: temps jusqu’à résolution complète des fonctions organiques du coeur, des poumons et des reins en moyenne 9,8 versus 9,7 jours sur une période de 14 jours). Il n’y a par ailleurs pas eu de différence dans la mortalité totale à 28 jours (17,1% dans le groupe Xigris versus 17,3% dans le groupe placebo).
Deux décès dans le groupe Xigris et 5 dans le groupe placebo ont été liés aux événements hémorragiques par les investigateurs. Il y a eu un taux plus élevé d’hémorragies au niveau du SNC dans le groupe drotrécogine alfa (activée) par rapport au groupe placebo. Pendant la perfusion (jours J0 à J6 de l’étude), le nombre de patients ayant présenté une hémorragie au niveau du SNC était de 5 versus 1 (2,1% versus 0,4%) dans la population globale (drotrécogine alfa [activée] versus placebo), avec 4 des 5 événements survenus dans le groupe drotrécogine alfa (activée) chez des patients d’âge ≤60 jours ou d’un poids ≤3,5 kg. Le nombre d’hémorragies fatales au niveau du SNC, d’événements hémorragiques graves (aussi bien pendant la perfusion que pendant la période d’étude de 28 jours), d’événements indésirables graves, et d’amputations majeures était comparable dans les groupes drotrécogine alfa (activée) et placebo.