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Effets indésirablesXigris augmente le risque hémorragique. L’essai clinique international de phase III, multicentrique, randomisé, en double aveugle versus placebo (PROWESS) a inclus 850 patients traités par la drotrécogine alfa (activée) et 840 patients traités par placebo. Le pourcentage des patients ayant présenté au moins une hémorragie dans les essais cliniques de phase II et III a été de 23,9% parmi les 940 patients traités à la drotrécogine alfa (activée), contre 17,3% chez les 881 patients sous placebo. Dans les deux groupes, la majorité des accidents hémorragiques étaient des hématomes ou des hémorragies du tractus gastro-intestinal. Hémorragies graves survenues durant la période de perfusion
Site de Drotrécogine Placebo Drotrécogine
l’hémorragie alfa (act- alfa (acti-
ivée) vée)
[PROWESS] [PROWESS] [ENHANCE]
N= 850 N= 840 N= 2378
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Gastro-
intestinal 5 (0,6%) 4 (0,5%) 19 (0,8%)
Intra-
abdominal 2 (0,2%) 3 (0,4%) 18 (0,8%)
Intra-
thoracique 4 (0,5%) 0 11 (0,5%)
Rétro-
péritonéal 3 (0,4%) 0 4 (0,2%)
Système ner-
veux central
(SNC)¹ 2 (0,2%) 0 15 (0,6%)
Urogénital 2 (0,2%) 0 0
Peau/Parties
molles 1 (0,1%) 0 16 (0,7%)
Nasopharyngé 0 0 4 (0,2%)
Articula-
tion/Os 0 0 1 (0,04%)
Site in-
connu² 1 (0,1%) 1 (0,1%) 6 (0,3%)
Total 20 (2,4%) 8 (1,0%) 85³ (3,6%)
¹ On définit l’hémorragie du SNC comme toute hémorragie dans le système nerveux central, y compris les hémorragies suivantes: pétéchiales, parenchymateuses, sous-arachnoïdiennes, sous-durales et accident vasculaire cérébral avec hémorragie interne secondaire.² Patients qui avaient besoin d’une administration de 3 unités ou plus de globules rouges par jour pendant deux jours consécutifs sans que le site de l’hémorragie ne soit connu. ³ Dans ENHANCE, six patients ont eu plusieurs hémorragies graves au cours de la perfusion (on a observé 94 événements pour 85 patients). Dans l’étude ADDRESS, la proportion des patients traités victimes d’une hémorragie grave, classés par site de l’hémorragie, était semblable à celle de l’étude PROWESS. L’incidence des hémorragies graves durant la perfusion (définie par l’intervalle entre le jour 0 et le jour 6 de l’étude) était de 31 (2,4%) chez les patients traités à la drotrécogine alfa (activée) et de 15 (1,2%) chez ceux traités avec un placebo (p= 0,02). L’incidence des hémorragies du SNC durant la perfusion a été de 4 (0,3%) chez les patients traités par drotrécogine alfa (activée) et de 3 (0,2%) chez ceux traités avec un placebo. Une intervention chirurgicale effectuée dans les 30 jours qui précédaient le début de l’étude était, pour les deux groupes de traitement, liée à un risque numériquement plus élevé d’hémorragies graves (Xigris: 3,6% chez des patients opérés récemment contre 1,6% chez des patients non opérés; placebo: 1,6% chez des patients opérés récemment contre 0,9% chez des patients non opérés). Dans l’étude XPRESS, une étude randomisée, contrôlée par placebo, relative à l’utilisation d’héparine faiblement dosée chez 1935 adultes atteints de septicémie grave, qui ont tous été traités par drotrécogine alfa (activée), l’incidence d’événements hémorragiques graves durant l’intervalle de traitement de 0 à 6 jours était comparable à l’incidence qui avait été observée dans des études précédentes avec la drotrécogine alfa (activée). Par rapport au placebo, l’héparine faiblement dosée n’a pas conduit à une augmentation du risque d’événements hémorragiques graves (2,3% versus 2,5%), hémorragies du SNC incluses (0,3% dans les deux groupes). Durant l’intervalle de la perfusion (jours 0–6 de l’étude), l’héparine faiblement dosée a augmenté, par rapport au placebo, le risque d’événements hémorragiques peu importants (8,7% versus 5,7%; p= 0,0116). Hémorragies graves au cours des 28 jours de l’étude
Autres effets indésirables
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