OEMéd 9.11.2001

Composition

Principe actif: Doxycyclinum ut doxycyclini hyclas.

Excipients: Excip. pro compr. obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés filmés de couleur blanche à blanchâtre, ronds, portant, sur l'une des faces, l'impression PS-20®.Un comprimé filmé contient 23,08 mg de doxycycline hyclate, correspondant à 20 mg de doxycycline.

Indications/Possibilités d'emploi

Periostat est indiqué pour le traitement de la parodontite chez l'adulte. La spécialité est indiquée uniquement sur prescription par un(e) dentiste pour le traitement d'appoint lors d'un détartrage supra- ou sous gingival ou lors d'un nivellement de la racine, effectués par des professionnels, avec les instructions relatives à l'hygiène dentaire.

Posologie/Mode d'emploi

Adultes (et adolescent[e]s dès 12 ans)
1 comprimé filmé Periostat 20 mg deux fois par jour. Un cycle de traitement par Periostat comporte 3 mois. Il n'est pas recommandé d'effectuer plus de trois cycles de traitement à la suite (= max. 9 mois).
Les comprimés filmés doivent être avalés entiers au moins 1 heure avant les repas et au minimum 1 heure avant le coucher avec suffisamment de liquide (au minimum 100 ml d'eau); le patient doit être en position assise ou debout (voir sous «Mises en garde et mesures de précaution»).

Patients atteints d'une altération de la fonction rénale
Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les patients atteints d'une altération de la fonction rénale.

Patients atteints d'une altération de la fonction hépatique
Il n'existe pas de données concernant les paramètres pharmacocinétiques dans les cas d'altération de la fonction hépatique ni sur une éventuelle adaptation de la posologie.

Patients âgés
Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les patients âgés.

Enfants
Comme c'est le cas des autres médicaments du groupe des tétracyclines, Periostat est contre-indiqué chez les nourrissons et les enfants au-dessous de 12 ans (voir sous «Contre-indications»).

Contre-indications

Comme c'est le cas des autres médicaments du groupe des tétracyclines, Periostat est contre-indiqué chez les nourrissons et les enfants au-dessous de 12 ans.
La doxycycline ne doit pas être administrée à des patients présentant une hypersensibilité connue à la doxycycline hyclate, à d'autres tétracyclines ou à l'un des autres composants.
La doxycycline ne doit pas être administrée en cas d'achlorhydrie avérée ou soupçonnée.
L'emploi de doxycycline pendant la grossesse ou la période d'allaitement est contre-indiqué (voir sous «Grossesse/Allaitement»).

Mises en garde et précautions

Les médicaments du groupe des tétracyclines sous forme de comprimés peuvent provoquer des oesophagites ou des oesophagites peptiques. Afin d'éviter de tels effets indésirables, il est recommandé de prendre les comprimés avec suffisamment de liquide. Periostat doit être avalé en position assise ou debout. Le soir, les comprimés doivent être pris suffisamment longtemps avant le coucher (au minimum 1 heure avant) (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»).
L'emploi de tétracyclines durant la période de formation des dents (deuxième moitié de la grossesse, nourrissons et enfants jusqu'à l'âge de 8 ans) peut entraîner une coloration (jaune gris brun) persistante des dents. Cette réaction, plus fréquente après un traitement prolongé, a également été observée après des traitements répétés de courte durée. On a également signalé une hypoplasie de l'émail dentaire. Comme les autres tétracyclines, la doxycycline forme un complexe stable avec le calcium dans tous les tissus ostéogéniques. Chez des prématurés ayant reçu toutes les 6 heures 25 mg/kg de poids de tétracycline per os, on a observé un ralentissement de la croissance du péroné, phénomène qui a disparu après l'arrêt du traitement.
Le traitement par Periostat peut occasionnellement entraîner la prolifération d'organismes non sensibles, p.ex. de champignons. Les symptômes cliniques liés à ce phénomène sont une mauvaise haleine persistante, un érythème gingival, etc. Un contrôle régulier du patient est donc indispensable. Lors de l'apparition d'un germe résistant, il faut suspendre l'administration de Periostat et instaurer un traitement approprié.
Si, au cours du traitement par Periostat, un autre traitement antibiotique s'avérait nécessaire et qu'on observe indépendamment la survenue d'une infection grave, il faut envisager la possibilité d'une induction de la résistance de bactéries pathogènes par Periostat, phénomène qu'on ne peut exclure pour l'instant.
Chez les patients ayant une anamnèse de candidose orale ou une prédisposition à une telle affection, Periostat doit être utilisé avec prudence. L'efficacité et la sécurité de Periostat dans le traitement de la parodontite chez des patients présentant simultanément une candidose orale n'ont pas été vérifiées. L'utilisation de tétracyclines peut accroître l'incidence d'une candidose vaginale, bien que ceci n'ait pas été observé au cours des études cliniques effectuées avec Periostat.
Chez les patients traités par Periostat, le taux sanguin de doxycycline est inférieur à celui des patients traités par des doxycyclines conventionnelles. Cependant, comme il n'existe pas de données relatives à la sécurité d'emploi à ce dosage faible dans le cas d'une insuffisance hépatique, Periostat doit être utilisé avec prudence chez les patients en insuffisance hépatique et chez les patients auxquels sont administrés des médicaments potentiellement hépatotoxiques.
Chez les patients souffrant de myasthénie, le traitement par Periostat doit également s'effectuer avec prudence, étant donné le risque d'aggravation de la maladie.
Il est conseillé à tous les patients recevant de la doxycycline d'éviter l'exposition excessive au soleil ou aux rayons UV et d'interrompre le traitement dès l'apparition d'une réaction de photosensibilisation (p.ex. éruptions cutanées). Il est recommandé d'utiliser des crèmes ou des écrans solaires. Le traitement doit être interrompu aux premiers signes d'un érythème cutané.
L'effet anti-anabolisant des tétracyclines peut provoquer une élévation de l'azote uréique sérique. D'après l'expérience acquise à ce jour, ce phénomène ne se produit pas chez les patients en insuffisance rénale traités par Periostat.
Comme c'est le cas dans l'utilisation des médicaments antimicrobiens en général, le risque de l'apparition d'une entérocolite pseudomembraneuse existe lors d'un traitement par la doxycycline. En cas de diarrhée survenant au cours du traitement par Periostat, il faut envisager la possibilité d'une entérocolite pseudomembraneuse et instaurer un traitement adéquat. Ceci peut signifier l'arrêt du traitement par la doxycycline et l'instauration d'une thérapie antibiotique particulière (p.ex. par la vancomycine). Les médicaments freinant le transit intestinal sont, dans ce cas, contre-indiqués.
En présence d'une réaction d'hypersensibilité aiguë sévère (p.ex. anaphylaxie), il faut immédiatement interrompre le traitement par Periostat et prendre les mesures d'urgence habituelles (p.ex. administration d'antihistaminiques, de corticostéroïdes, de sympathomimétiques ou, le cas échéant, respiration artificielle).
Au cours d'un traitement prolongé, il faut contrôler périodiquement les fonctions organiques par des examens de laboratoire (formule sanguine, fonctions rénale et hépatique).

Interactions

Les recommandations relatives à des interactions possibles entre la doxycycline et d'autres médicaments se rapportent à des dosages plus élevés, généralement utilisés dans les antibiotiques à base de doxycycline, ce qui n'est pas le cas de Periostat. A l'heure actuelle, cependant, on ne dispose pas de données suffisantes quant à l'éventualité des interactions, constatées aux dosages plus élevés de doxycycline, qui pourraient également survenir sous Periostat.
La résorption de la doxycycline dans le tractus gastro-intestinal peut être entravée par des ions bi- ou trivalents, tels que l'aluminium, le zinc, le calcium (p.ex. dans le lait, les produits laitiers et les jus de fruits contenant du calcium), par le magnésium (p.ex. antiacides), par les préparations à base de fer ainsi que par le charbon médicinal. La coléstyramine, les sels de bismuth et les sucralfates. C'est pourquoi de tels produits ou médicaments ne doivent être absorbés que dans un intervalle de 2 à 3 heures précédant la prise de Periostat. L'effet antiacide exercé par la didanosine et l'augmentation du pH gastrique qui en résulte peuvent également entraîner une diminution de la résorption de la doxycycline. C'est pourquoi la didanosine devrait être ingérée deux heures au moins après la prise de doxycycline. Le quinapril peut diminuer la résorption de la doxycycline à cause de sa forte teneur en magnésium.
La doxycycline peut renforcer l'effet des sulfonylurées (antidiabétiques oraux). En cas d'administration concomitante de ces médicaments, il faut contrôler les taux de glycémie sanguine et, le cas échéant, réduire la posologie de ces médicaments.
La doxycycline peut diminuer l'action de la prothrombine plasmatique et, de ce fait, augmenter l'effet des anticoagulants de type coumarinique. En cas d'administration concomitante de ces médicaments, il est nécessaire de contrôler les paramètres de la coagulation, y compris le temps de thromboplastine (indiqué en INR: International Normalized Ratio) et, le cas échéant, diminuer la posologie de ces médicaments. Il faut prendre en considération un éventuel risque accru d'hémorragies.
La doxycycline et l'isotrétinoïne peuvent occasionner une hypertension intracrânienne réversible. Lorsque la doxycycline est administrée immédiatement avant, pendant ou après un traitement par l'isotrétinoïne, l'éventualité de cet effet peut être renforcé. Il faut donc éviter l'administration simultanée de ces médicaments.
Les bactériostatiques, tels que la doxycycline, peuvent entraver l'effet bactéricide de la pénicilline ou d'antibiotiques du groupe des bêta-lactames. Il faut donc éviter d'administrer Periostat en même temps que des antibiotiques du groupe des bêta-lactames.
La rifampicine, les barbituriques, la carbamazépine, la diphényhydantoïne, la primidone, la phénytoïne, ainsi que l'alcoolisme chronique peuvent accélérer la dégradation de la doxycycline dans le foie par induction enzymatique et, de ce fait, diminuer sa demi-vie. Il peut en résulter des con­centrations subthérapeutiques. L'utilisation simultanée de doxycycline et de ciclosporine peut diminuer la demi-vie de la doxycycline.
L'association de tétracyclines et de méthoxyflurane peut entraîner des lésions rénales fatales.
L'utilisation concomitante de tétracyclines et de contraceptifs oraux a conduit, dans quelques rares cas, à l'apparition d'hémorragies de rupture ou à une grossesse.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Les expérimentations animales n'ont pas révélé d'effet tératogène. Chez l'être humain, l'utilisation de tétracyclines dans un nombre restreint de grossesses n'a pas montré de malformations particulières jusqu'à présent. Cependant, l'utilisation de tétracyclines au cours du deuxième et du troisième trimestre de la grossesse peut entraîner chez l'enfant une coloration persistante des dents de lait.
L'utilisation de Periostat chez la femme enceinte est donc contre-indiquée (voir sous «Contre-indications»).

Allaitement
Les tétracyclines passent dans le lait maternel. Periostat ne doit donc pas être pris par les mères qui allaitent.

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

L'effet de la doxycycline sur la capacité de conduite et de maniement de machines lourdes n'a pas été étudié. Il n'existe pas d'éléments indiquant que la doxycycline pourrait influencer directement cette capacité; cependant, des effets indésirables (voir cette rubrique) survenant sous doxycycline pourraient, eux, altérer - parfois de manière intense - ces capacités (p.ex. réactions anaphylactiques, hypertension intracrânienne, etc.).
Dans le cadre des essais cliniques de Periostat, des cas de nausées et de vertiges ont été signalés. Pour cette raison, et au moins jusqu'à ce que le patient se soit rendu compte comment il réagit à Periostat, la prudence est indiquée dans la circulation et le maniement de machines. Les patients souffrant de nausées et de vertiges sous Periostat ne devraient ni conduire de véhicule ni utiliser des machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents rapportés dans les études de phase III ont été des céphalées (26%), des refroidissements (22%) et des symptômes grippaux (11%). Dans le tableau ci-dessous sont répertoriés les effets indésirables survenus dans quatre études de phase III chez 213 patients.

Incidence (%) des effets indésirables dans quatre études Periostat de phase III

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Effet indésirable             Periostat     Placebo 
                              20 mg 2×/j.           
                              (n= 213)      (n= 215)
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Céphalées                     55 (26%)      56 (26%)
Refroidissements              47 (22%)      46 (21%)
Symptômes grippaux            24 (11%)      40 (19%)
Maux de dents                 14 (7%)       28 (13%)
Abcès du parodonte            8 (4%)        21 (10%)
Affections dentaires          13 (6%)       19 (9%) 
Nausées                       17 (8%)       12 (6%) 
Sinusite                      7 (3%)        18 (8%) 
Lésions                       11 (5%)       18 (8%) 
Dyspepsie                     13 (6%)       5 (2%)  
Mal de gorge                  11 (5%)       13 (6%) 
Douleurs articulaires         12 (6%)       8 (4%)  
Diarrhée                      12 (6%)       8 (4%)  
Nez bouché                    11 (5%)       11 (5%) 
Toux                          9 (4%)        11 (5%) 
Céphalées de sinusite         8 (4%)        8 (4%)  
Eruptions cutanées            8 (4%)        6 (3%)  
Douleurs dorsales             7 (3%)        8 (4%)  
Gêne dorsale                  4 (2%)        9 (4%)  
Douleurs menstruelles         9 (4%)        5 (2%)  
Renvois acides                8 (4%)        7 (3%)  
Douleurs                      8 (4%)        5 (2%)  
Infections                    4 (2%)        6 (3%)  
Douleurs gingivales           1 (1%)        6 (3%)  
Bronchite                     7 (3%)        5 (2%)  
Douleurs musculaires          2 (1%)        6 (3%)  
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Remarque: Les pourcentages se rapportent à l'ensemble des patients de chaque groupe de traitement.
Les effets indésirables suivants ont été observés chez des patients ayant reçu des tétracyclines:

Voies digestives: inappétence, nausées, vomissements, diarrhée, glossite, dysphagie, stomatite, troubles de la déglutition, entérocolite et modifications inflammatoires dans la région anogénitale, souvent causées par une prolifération de souches de Candida. Une toxicité hépatique a été signalée dans de rares conditions. Ces manifestations sont apparues aussi bien après l'administration orale que parentérale de tétracyclines. Des cas d'oesophagite ou d'oesophagite peptique ont été signalés le plus fréquemment chez des patients ayant absorbé le médicament sous forme de chlorhydrate et en capsules. La plupart de ces patients avait pris le médicament immédiatement avant le coucher.
L'utilisation d'antibiotiques entraîne occasionnellement la prolifération de germes non sensibles dans les voies gastro-intestinales (mycoses, entérocolite pseudomembraneuse). Un contrôle régulier du patient est donc indispensable. En cas d'apparition de germes résistants, suspendre l'administration de l'antibiotique et instaurer un traitement approprié.

Peau: éruptions cutanées maculopapuleuses et érythémateuses. Une photosensibilisation peut se manifester (cf. «Mises en garde et mesures de précaution»). De rares cas de dermatite exfoliative ont été observés.

Reins: une élévation, manifestation liée au dosage, du taux d'azote uréique sérique a été observée sous tétracyclines.

Sang: on a observé des cas de thrombopénie, neutropénie, d'anémie hémolytique et d'éosinophilie après l'administration de tétracyclines.

Réactions d'hypersensibilité: aggravation d'un lupus érythémateux systémique, anaphylaxie, purpura anaphylactique, maladie sérique, exacerbation d'un lupus érythémateux systémique, péricardite, urticaire et oedème angioneurotique.

Autres: on a observé un bombement des fontanelles chez le nourrisson et une hypertension intracrânienne bénigne chez l'adulte après administration de tétracycline. En cas de signes indiquant une hypertension intracrânienne, il faut interrompre le traitement. Ces réactions indésirables ont rapidement disparu après l'arrêt du traitement. Après un traitement de longue durée, on a signalé, sur le tissu thyroïdien, l'apparition d'une coloration brun noir à l'examen au microscope. La fonction thyroïdienne n'a cependant pas révélé d'écart par rapport à la normale.
La survenue d'effets indésirables typiques aux médicaments appartenant au groupe des tétracyclines est moins probable lors de l'utilisation de Periostat, étant donné le dosage plus faible et le taux sérique relativement bas. Cette affirmation est basée sur quelques études cliniques, qui n'ont pas révélé des différences significatives concernant la fréquence des effets indésirables entre les groupes médicament et placebo. Les médecins doivent cependant être conscients de la survenue d'effets indésirables et surveiller les patients en conséquence.

Surdosage

On n'a pas observé jusqu'à présent de toxicité aiguë significative à la suite d'une prise unique de doxycycline représentant plusieurs fois la dose thérapeutique. Dans le cas d'un surdosage, il existe un risque d'altération parenchymateuse hépatique et rénale ainsi que de pancréatite.
La posologie usuelle de Periostat est faible en comparaison des doses usuelles de doxycycline dans le traitement antibiotique. C'est pourquoi les médecins doivent être conscients du fait qu'un nombre important de surdosages entraînent des concentrations sanguines de doxycycline dans le domaine du traitement antimicrobien, domaine pour lequel il existe un grand nombre de données relatives à la sécurité du médicament. Dans de tels cas, un contrôle est recommandé. En cas de surdosage significatif, il faut immédiatement interrompre le traitement par la doxycycline; le cas échéant, des mesures de traitement symptomatique s'imposent. La résorption de la doxycycline non encore absorbée dans les voies digestives doit être limitée par la formation, au moyen de l'administration d'antiacides à base de magnésium ou de calcium, de chélates non résorbables. Un lavage d'estomac doit être envisagé.
La dialyse n'influence pas la demi-vie et n'est donc pas indiquée pour le traitement de surdosages.

Propriétés/Effets

Code ATC: J01AA02

Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
La doxycycline inhibe l'activité de la collagénase in vitro. Des études ont montré que la doxycycline, à la posologie recommandée de 20 mg deux fois par jour, diminuait chez l'adulte l'activité de la collagénase dans le liquide du sac gingival, activité qui était augmentée par une parodontite chronique. La signification clinique de cette observation n'est pas connue.

Sensibilité
Les taux salivaires et tissulaires atteints par l'administration de ce médicament sont, la plupart du temps, inférieurs aux concentrations qui seraient nécessaires à l'inhibition des microorganismes normalement en rapport avec une parodontite chez l'adulte. Des études cliniques effectuées sur une période de 9 à 18 mois n'ont mis en évidence, dans les échantillons de plaque dentaire, aucun effet certain sur le nombre de bactéries anaérobies ou facultativement anaérobies. Le médicament ne doit pas être utilisé pour réduire le nombre de microorganismes liés à la parodontite, ni pour les éliminer.

Efficacité clinique
Dans une étude randomisée, multicentrique, de phase III, effectuée en double aveugle sur 9 mois et incluant 190 patients adultes présentant une affection du parodonte (au moins deux régions atteintes par quadrant, profondeur du sac gingival et niveau d'adhésion compris entre 5 et 9 mm), l'efficacité d'un traitement per os à raison de 20 mg de doxycycline administrés deux fois par jour a été comparé à celui d'un traitement par un placebo. Dans les deux groupes de traitement, le traitement a été associé à un détartrage et un nivellement de la racine dans une zone comprenant deux quadrants. Des mesures du niveau d'adhésion, de la profondeur du sac gingival et du saignement des gencives ont été effectuées en début d'étude, puis 3, 6 et 9 mois. Chaque position de dent a été classée sur une échelle à 3 valeurs, selon la situation de base: profondeur du sac gingival 0-3 mm (aucune affection), 4-6 mm (affection bénigne à modérée), Â≥7 mm (affection grave). Pour chaque échelle de valeurs et chaque groupe, on a enregistré après 3, 6 et 9 mois les paramètres suivants: moyenne des modifications du niveau d'adhésion, moyenne des modifications de la profondeur du sac gingival, moyenne (en %) des positions de dents par patient présentant une perte d'adhésion de Â≥2 mm et pourcentage des positions de dents présentant des saignements durant le traitement, par rapport à la situation de base («baseline»). Les résultats sont résumés dans le tableau suivant.

Résultats cliniques obtenus après un traitement de 9 mois par des capsules de doxycycline (20 mg), associé à un détartrage et un nivellement de la racine (médicament bioéquivalent aux comprimés de doxycycline hyclate, 20 mg)

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                 Valeur de base de la profondeur du 
                 sac gingival («baseline»)          
Paramètre        0-3 mm      4-6 mm      Â≥7 mm     
----------------------------------------------------
Nombre de patients                                  
Periostat                                           
 20 mg 2×/j.     90          90          79         
Nombre de patients                                  
 Placebo         93          93          78         
----------------------------------------------------
Moyenne de l'augmentation du niveau d'adhésion      
(Déviation standard)                                
Periostat        0,25        1,03        1,55       
 20 mg 2×/j.)    (0,29) mm   (0,47) mm*  (1,16) mm* 
Placebo          0,20        0,86        1,17       
                 (0,29) mm   (0,48) mm   (1,15) mm  
----------------------------------------------------
Moyenne de la diminution de la profondeur du sac    
gingival (Déviation standard)                       
Periostat        0,16        0,95        1,68       
 20 mg 2×/j.)    (0,19) mm** (0,47) mm** (1,07) mm**
Placebo          0,05        0,69        1,20       
                 (0,19) mm   (0,48) mm   (1,06) mm  
----------------------------------------------------
Pourcentage des positions dent avec                 
perte d'adhésion Â≥2 mm                             
(Déviation standard)                                
Periostat        1,9         1,3         0,3        
 20 mg 2×/j.)    (4,2)%      (4,5)%      (9,4)%*    
Placebo          2,2         2,4         3,6        
                 (4,1)%      (4,4)%      (9,4)%     
----------------------------------------------------
Pourcentage des positions dent avec saignements     
(Déviation standard)                                
Periostat        39          64          75         
 20 mg 2×/j.)    (19)%**     (18)%*      (29)%      
Placebo          46          70          80         
                 (19)%       (18)%       (29)%      
----------------------------------------------------

Pharmacocinétique

Absorption
La doxycycline est presque complètement absorbée après administration orale. Après plusieurs jours d'administration de doxycycline à raison de 20 mg deux fois par jour, la moyenne des concentrations plasmatiques maximales à l'état d'équilibre était de 0,79 µg/ml. Les pics sériques sont atteints en général au bout de deux heures après l'administration. La prise simultanée de nourriture peut réduire l'absorption de la doxycycline dans des proportions allant jusqu'à 20% selon la composition du repas; les pics sériques sont alors plus bas et sont atteints plus tard.

Distribution
La doxycycline se lie à raison de plus de 90% aux protéines plasmatiques et son volume de distribution apparente est de 50 l.

Métabolisme
La doxycycline n'est pratiquement pas métabolisée. La demi-vie de la doxycycline est cependant réduite par des inducteurs enzymatiques, tels que les barbituriques, l'alcool, la carbamazépine et la phénytoïne.

Elimination
La doxycycline est éliminée sous forme inchangée par les reins et avec les selles. De 40 à 60% de la dose administrée sont retrouvés dans l'urine en l'espace de 92 heures, et 30% environ sont retrouvés dans les selles. La demi-vie de la doxycycline, après une prise unique de 20 mg, est en moyenne de 18 heures.

Cinétique dans des situations cliniques particulières

Insuffisance rénale
L'élimination rénale de la doxycycline administrée, qui est de 40% en 72 heures (fonction rénale normale), peut tomber à 1-5% en 72 heures chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <10 ml/min.).
Les demi-vies d'élimination sérique ont été à peu près identiques chez les patients présentant une fonction rénale normale ou fortement réduite. Selon les études connues, la doxycycline ne s'accumule pas chez les patients en insuffisance rénale. La doxycycline peut donc être administrée chez de tels patients à la posologie usuelle.

Dialyse
Ni l'hémodialyse ni la dialyse péritonéale ne modifient la demi-vie sérique de la doxycycline.

Altérations de la fonction hépatique
On ne dispose d'aucune donnée de pharmacocinétique chez les patients dont la fonction hépatique est altérée.

Gériatrie
On ne dispose d'aucune donnée de pharmacocinétique chez le patient âgé.

Pédiatrie
On ne dispose d'aucune donnée de pharmacocinétique chez l'enfant. L'utilisation de doxycycline n'est recommandée que pour des enfants âgés de plus de 12 ans.

Données précliniques

Le potentiel cancérogène de la doxycycline a fait l'objet d'études, et l'on n'a pas observé de modifications imputables à un effet cancérogène direct. Chez les femmes traitées, on a noté la croissance de tumeurs bénignes hormonodépendantes de la glande mammaire (fibroadénome), de l'utérus (polype) et de la thyroïde (adénome à cellules C). La doxycycline est dénuée d'effet mutagène et on n'a trouvé aucun indice évident d'un effet clastogène.
Les effets sur la fertilité et la capacité de reproduction ainsi que sur la toxicité pré- et post-natale ont été étudiés chez des rats dans l'intervalle posologique de 50 à 500 mg/kg de poids corporel et par jour. A la dose de 50 mg/kg/jour (88 fois la dose utilisée chez l'homme), on a noté une diminution de la motilité des spermatozoïdes, mais on n'a pas décelé d'indice évident d'un effet sur la fertilité mâle ou femelle, ni sur la morphologie des spermatozoïdes. A la dose de 500 mg/kg/jour, on a observé une toxicité maternelle sous forme d'un bruit respiratoire, de selles molles et d'une diminution transitoire de l'accroissement pondéral et de la prise de nourriture des petits après la naissance, ainsi qu'une légère augmentation de la période de gestation. A la dose de 100 mg/kg/jour ou inférieure, on n'a pas noté de toxicité maternelle; et il n'y eu aucun effet sur la génération F1 à la dose de 50 mg/kg/jour administrés pendant la mise bas, durant la période d'allaitement ou après le sevrage. On n'a pas effectué d'études bas, mais il est connu que la doxycycline diffuse à travers la barrière placentaire.
Une hyperpigmentation de la thyroïde a été observée après l'administration de substances du groupe des tétracyclines chez des rats, des porcs nains, des chiens et des singes; une hyperplasie de la thyroïde a été observée chez des rat, des chiens, des poules et des souris.

Remarques particulières

Incompatibilités
Ne s'applique pas.

Conservation
Le médicament ne peut être utilisé que jusqu'à la date de péremption indiquée sur l'emballage par la mention «EXP».

Remarques spéciales concernant le stockage
Le médicament doit être conservé à une température ne dépassant pas 25 °C.

Remarques concernant la manipulation
Pas d'indications particulières.

Estampille

55913 (Swissmedic).

Titulaire de l'autorisation

Karr Dental AG, 8810 Horgen.

Fabricant

CollaGenex International Ltd., Thame/Oxfordshire, UK.