Composition

Principes actifs
Fondaparinuxum natricum.
Excipients
Natrii chloridum, aqua ad iniectabilia.

Indications/Possibilités d’emploi

·Prophylaxie des événements thromboemboliques veineux (ETV) en chirurgie orthopédique majeure.
·Prophylaxie des événements thromboemboliques veineux chez les patients présentant un risque élevé d'ETV, immobilisés en raison d'une affection aiguë telle qu'une insuffisance cardiaque, une insuffisance respiratoire aiguë ou une infection ou une inflammation aiguës.
·Prophylaxie des événements thromboemboliques veineux chez les patients ayant subi une chirurgie abdominale et présentant un risque élevé de complications thromboemboliques.
·Traitement des thromboses veineuses profondes et de l'embolie pulmonaire aiguë chez les patients qui ne sont pas traités par thrombolyse ou par embolectomie associée à un traitement anticoagulant avec un dérivé de la coumarine.
·Traitement du syndrome coronarien aigu chez les patients avec angor instable ou infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST (AI/IDM ST- ou AI/NSTEMI).
·Traitement de l'infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST (IDM ST+ ou STEMI) chez les patients traités par thrombolyse ou pour lesquels ni une thrombolyse ni une intervention coronarienne percutanée primaire n'est envisagée.
·Traitement de la thrombose veineuse superficielle, aiguë, symptomatique et spontanée des membres inférieurs de l'adulte, sans thrombose veineuse profonde associée.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie
Prophylaxie en cas d'intervention orthopédique majeure et de chirurgie abdominale
2,5 mg une fois par jour par voie sous-cutanée.
Après une intervention chirurgicale, la dose initiale doit être administrée au plus tôt 6 heures après l'intervention et après obtention de l'hémostase locale. Ce schéma doit être strictement respecté, en particulier chez les patients présentant un risque hémorragique élevé.
Le traitement doit être poursuivi jusqu'à disparition du risque thromboembolique, habituellement jusqu'à la fin de la phase d'immobilisation du patient, mais au moins pendant 7 ± 2 jours après l'intervention chirurgicale. Chez les patients à risque, le traitement par Arixtra doit être prolongé pour une durée de 24 jours.
Prophylaxie chez les patients immobilisés présentant un risque élevé d'ETV
2,5 mg une fois par jour par voie sous-cutanée.
Une durée de traitement de 6 à 14 jours a été examinée au cours d'études cliniques.
Traitement en cas de thromboses veineuses profondes et d'embolie pulmonaire
La dose recommandée d'Arixtra est 7,5 mg (chez les patients dont le poids corporel est supérieur ou égal à 50 kg et inférieur ou égal 100 kg) une fois par jour en injection sous-cutanée. Chez les patients pesant moins de 50 kg, la dose recommandée est de 5 mg. Chez les patients de pesant plus de 100 kg, la dose recommandée est de 10 mg.
Le traitement doit être poursuivi pendant au moins 5 jours, jusqu'à ce qu'une anticoagulation orale adéquate soit établie (International Normalized Ratio [INR] entre 2 et 3). Un traitement anticoagulant oral par un antagoniste de la vitamine K (acénocoumarol, phénprocoumone) doit être instauré aussi rapidement que possible, au plus tard 72 heures après la première administration d'Arixtra. La durée moyenne d'administration d'Arixtra dans les études cliniques était de 7 jours. Les études cliniques dans lesquelles la durée de traitement était supérieure à 10 jours sont limitées.
Traitement de l'angor instable ou de l'infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST (AI/NSTEMI)
La dose d'Arixtra recommandée est de 2,5 mg une fois par jour par voie sous-cutanée. Une fois le diagnostic établi, le traitement doit être instauré le plus rapidement possible et ne doit pas être poursuivi au-delà de 8 jours.
Traitement de l'infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST (STEMI)
La dose d'Arixtra recommandée est de 2,5 mg une fois par jour. La dose initiale d'Arixtra est administrée en bolus intraveineux ou par injection sur 2 minutes, les doses suivantes étant administrées par voie sous-cutanée. Une fois le diagnostic établi, le traitement doit être initié le plus rapidement possible et ne doit pas être poursuivi au-delà de 8 jours.
Intervention coronarienne lors d'un NSTEMI et STEMI
Pour le traitement par ICP, voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets».
Une fois le cathéter retiré, le moment de la nouvelle administration d'Arixtra par voie sous-cutanée dépend de l'appréciation clinique.
Arixtra ne doit cependant pas être ré-administré dans les 3 heures qui suivent l'ICP.
Chez les patients qui doivent subir un pontage coronarien, Arixtra ne doit pas être administré dans les 24 heures qui précèdent l'intervention. Arixtra ne peut être ré-administré que 48 heures après l'intervention.
Traitement de la thrombose veineuse superficielle
La dose recommandée d'Arixtra est de 2,5 mg une fois par jour administrée par injection sous-cutanée. Le traitement par 2,5 mg d'Arixtra peut être envisagé chez les patients présentant une thrombose veineuse superficielle aiguë, symptomatique, isolée et spontanée des membres inférieurs, d'une longueur minimale de 5 cm et qui a été mise en évidence par une échographie ou au moyen d'autres méthodes objectives. Une fois le diagnostic établi, le traitement doit être instauré le plus rapidement possible, après avoir exclu tout risque de thrombose veineuse profonde ou superficielle concomitante située à moins de 3 cm de la jonction saphéno-fémorale. Le traitement doit être poursuivi pendant au moins 30 jours et au plus 45 jours chez les patients présentant un risque élevé de complications thromboemboliques (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
Il peut être recommandé au patient de s'auto-injecter le médicament si le médecin est d'avis que le patient y est disposé et est capable de le faire. Dans ce cas, le médecin doit fournir des instructions claires pour l'auto-injection.
Patients subissant une intervention chirurgicale ou toute autre intervention invasive
Chez les patients présentant des thromboses veineuses superficielles, qui doivent subir une intervention chirurgicale ou une autre intervention invasive Arixtra ne doit pas être administré, dans la mesure du possible, dans les 24 heures qui précèdent l'intervention. La dose suivante d'Arixtra peut être administrée au plus tôt 6 heures après l'intervention et après obtention de l'hémostase.
Populations particulières de patients
Pédiatrie
La sécurité et l'efficacité d'Arixtra n'ont pas été démontrées chez les patients pédiatriques (voir «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Un ajustement posologique n'est pas nécessaire. Chez les patients de 75 ans et plus, Arixtra doit être utilisé avec précaution (voir «Mises en garde et précautions») en respectant strictement l'heure d'administration de la première injection.
Insuffisance rénale
Prévention des ETV
Aucune réduction de dose n'est nécessaire chez les patients présentant une clairance de la créatinine supérieure ou égale à 50 ml/min. Chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 50 ml/min et chez lesquels, selon l'avis du médecin, le bénéfice d'une prophylaxie antithrombotique l'emporte sur le risque encouru, la dose de 1,5 mg une fois par jour est recommandée. Chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 20 ml/min, Arixtra ne doit pas être utilisé (voir «Contre-indications»). Après une intervention chirurgicale, la dose initiale doit être administrée au plus tôt 6 heures après l'intervention et après obtention de l'hémostase locale. Ce schéma doit être strictement respecté, en particulier chez les patients présentant un risque hémorragique élevé.
Traitement des ETV
Aucune réduction de dose n'est nécessaire chez les patients présentant une clairance de la créatinine supérieure ou égale à 50 ml/min. Chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 50 ml/min, la dose doit être réduite à 1,5 mg une fois par jour (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). Arixtra ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min, l'expérience à ce sujet n'étant que limitée (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
AI/NSTEMI ou STEMI
Arixtra ne doit pas être utilisé lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 20 ml/min (voir «Contre-indications»). Les données cliniques disponibles sur l'utilisation du fondaparinux à 2,5 mg une fois par jour dans le traitement des patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 30 ml/min sont limitées. Il incombe donc au médecin d'évaluer si le bénéfice thérapeutique escompté l'emporte sur les risques encourus par le patient (voir «Pharmacocinétique»).
Lors d'une clairance de la créatinine supérieure ou égale à 20 ml/min, Arixtra peut être administré sans qu'il soit nécessaire de réduire la posologie.
Traitement de la thrombose veineuse superficielle
Arixtra ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 20 ml/min (voir «Contre-indications»). La dose doit être réduite à 1,5 mg une fois par jour chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 50 ml/min (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). Aucune réduction de dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine supérieure à 50 ml/min). La sécurité et l'efficacité d'Arixtra 1,5 mg n'ont pas été étudiées (voir «Mises en garde et précautions»).
Insuffisance hépatique
Prévention des ETV et traitement de l'AI/NSTEMI et du STEMI
Aucune réduction de dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère, Arixtra est à utiliser avec précaution (voir «Mises en garde et précautions»).
Traitement de la thromboembolie veineuse superficielle
La sécurité et l'efficacité d'Arixtra n'ayant pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, il n'est pas recommandé d'utiliser Arixtra chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).
Faible poids corporel
Prophylaxie des ETV et traitement de l'angor instable ou de l'infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST (AI/NSTEMI et STEMI)
Chez les patients dont le poids corporel est inférieur à 50 kg, Arixtra doit être utilisé avec précaution.
Traitement de la thrombose veineuse superficielle
La sécurité et l'efficacité d'Arixtra n'ayant pas été étudiées chez les patients dont le poids corporel est inférieur à 50 kg, il n'est pas recommandé d'utiliser Arixtra chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).

Contre-indications

Arixtra est contre-indiqué en cas de:
·saignements importants
·hypersensibilité connue au fondaparinux ou à l'un des excipients
·endocardite bactérienne aiguë
·insuffisance rénale sévère

Mises en garde et précautions

Arixtra ne doit pas être injecté par voie intramusculaire!
ICP et risque de thrombus sur cathéter guidé
Chez les patients avec STEMI qui vont subir une ICP primaire, il est déconseillé d'administrer Arixtra avant et pendant l'ICP.
Chez les patients avec AI/NSTEMI et avec STEMI traités par du fondaparinux, et qui doivent subir une ICP, de l'héparine non fractionnée (HNF) doit être administrée durant l'ICP conformément à la pratique usuelle, en tenant compte du risque hémorragique éventuel du patient, y compris du temps écoulé depuis l'administration de la dernière dose de fondaparinux. Dans une étude clinique comparant deux schémas posologiques de HNF administrée dans le cadre d'une ICP non primaire, des patients présentant un AI/NSTEMI et traités par du fondaparinux ont été randomisés dans le groupe recevant de la HNF à «dose standard» (dose médiane de 85 U/kg) ou dans le groupe recevant de la HNF à «faible dose» (dose médiane de 50 U/kg). La fréquence des saignements majeurs pendant la période péri-ICP était de 1,2% avec la HNF à «dose standard» et de 1,4% avec la HNF à «faible dose» (voir «Propriétés/Effets, Traitement de l'AI/NSTEMI»).
Arixtra ne doit pas être ré-administré dans les 3 heures qui suivent l'ICP.
Dans le cadre des études cliniques, un risque, certes faible mais plus élevé, de thrombus sur cathéter guidé a été constaté chez des patients traités avec du fondaparinux durant une ICP. L'incidence dans le groupe sous fondaparinux par rapport au groupe témoin était de 1,0% contre 0,3% en cas de NSTEMI (étude OASIS-5) et de 1,2% contre 0% en cas de STEMI (étude OASIS-6). Chez les patients avec AI/NSTEMI traités par du fondaparinux et ayant reçu aléatoirement de la HNF à «dose standard» ou à «faible dose» pendant une ICP non primaire, des thrombus sur cathéter ont été observés dans 0,1% et 0,5% des cas respectivement (voir «Propriétés/Effets, Traitement de l'AI/NSTEMI»).
Saignements
Prophylaxie des ETV
En cas de risque hémorragique accru, notamment de troubles acquis ou congénitaux de la coagulation, de maladie ulcéreuse gastro-intestinale évolutive, d'hémorragie intracrânienne récente ou à la suite d'une intervention chirurgicale cérébrale, rachidienne ou ophtalmique, Arixtra doit être utilisé avec précaution, comme tout autre anticoagulant Dans ces cas de risque hémorragique accru, il faut administrer de l'héparine non fractionnée en raison de sa courte demi-vie d'élimination et de la possibilité de neutralisation rapide par le sulfate de protamine.
Traitement de l'AI/NSTEMI et du STEMI
Arixtra doit être utilisé avec précaution dans le traitement de l'AI/NSTEMI et du STEMI chez les patients traités simultanément par d'autres substances augmentant le risque hémorragique (p.ex. des inhibiteurs de GPIIb/IIIa ou des thrombolytiques).
Traitement de la thrombose veineuse superficielle
Arixtra doit être utilisé avec précaution chez les patients traités simultanément par d'autres médicaments augmentant le risque d'hémorragique.
Patients présentant une thrombose veineuse superficielle
Avant de commencer un traitement par Arixtra, il convient de confirmer que la thrombose veineuse superficielle se situe à plus de 3 cm de la jonction saphéno-fémorale, et d'exclure tout risque de thrombose veineuse profonde concomitante au moyen d'une échographie de compression ou d'une autre méthode d'examen objective. Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation d'Arixtra 2,5 mg chez des patients présentant une thrombose veineuse superficielle associée à une thrombose veineuse profonde ou présentant une thrombose veineuse superficielle située à 3 cm ou moins de la jonction saphéno-fémorale (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
La sécurité et l'efficacité d'Arixtra 2,5 mg n'ont pas été étudiées chez les groupes de patients suivants: patients présentant une thrombose veineuse superficielle après sclérothérapie ou complication liée à la pose d'une perfusion par voie intraveineuse, patients ayant été atteints d'une thrombose veineuse superficielle dans les 3 mois précédents, patients ayant été atteints de maladie thrombo-embolique veineuse dans les 6 mois précédents ou patients souffrant d'un cancer actif (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
Rachianesthésie/anesthésie péridurale
Des hématomes rachidiens ou périduraux, susceptibles d'induire une paralysie prolongée ou permanente, ne peuvent être exclus lors de l'administration d'Arixtra au cours d'une rachianesthésie, d'une anesthésie péridurale ou d'une ponction lombaire. Le risque de ces événements rares peut être accru par l'utilisation post-opératoire prolongée de cathéters périduraux ou par l'administration concomitante d'autres médicaments agissant sur l'hémostase.
Patients âgés
Les patients âgés présentent un risque accru de saignement. Une dégradation de la fonction rénale apparaissant généralement avec l'âge, les patients âgés peuvent présenter une réduction de l'élimination et un accroissement des concentrations plasmatiques du fondaparinux (voir «Pharmacocinétique»). Chez les patients âgés, Arixtra est à utiliser avec précaution (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Patients de faible poids corporel
Prévention des ETV et traitement de l'AI/NSTEMI et du STEMI
Les patients pesant moins de 50 kg présentent un risque accru de saignement. L'élimination du fondaparinux décroît en cas de faible poids corporel. Chez ces patients, Arixtra est à utiliser généralement avec précaution (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Chez les patients pesant moins de 50 kg, la posologie de 5 mg est recommandée pour le traitement des thromboses veineuses profondes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Traitement de la thrombose veineuse superficielle
Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation d'Arixtra dans le traitement des thromboses veineuses superficielles chez les patients dont le poids corporel est inférieur à 50 kg. Il n'est donc pas recommandé d'utiliser Arixtra chez ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Insuffisance rénale
Les patients insuffisants rénaux, notamment ceux dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min, présentent un risque accru d'hémorragies sévères et d'ETV. La clairance plasmatique du fondaparinux décroît avec l'augmentation du degré de sévérité de l'insuffisance rénale, une élévation des taux de fondaparinux étant associée à un risque hémorragique accru.
Traitement de la thrombose veineuse superficielle
Arixtra ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 20 ml/min (voir «Contre-indications»). La dose doit être réduite à 1,5 mg une fois par jour chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 50 ml/min (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). La sécurité et l'efficacité d'Arixtra 1,5 mg n'ont pas été étudiées.
Insuffisance hépatique sévère
Prévention des ETV et traitement de l'AI/NSTEMI et du STEMI
L'utilisation d'Arixtra doit être envisagée avec précaution en raison d'un risque de saignement accru dû à la déficience en facteurs de coagulation chez ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Traitement de la thrombose veineuse superficielle
Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation d'Arixtra dans le traitement des thromboses veineuses superficielles chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Il n'est donc pas recommandé d'utiliser Arixtra pour traiter les thromboses veineuses superficielles chez ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Patients présentant une thrombopénie induite par l'héparine (TIH)
Etant donné l'absence d'études cliniques chez les patients souffrant de thrombopénie induite par l'héparine, il convient de ne pas utiliser le fondaparinux dans ce cas. De rares cas spontanés de TIH ont été signalés chez des patients sous fondaparinux. A ce jour, aucun rapport de cause à effet entre l'emploi du fondaparinux et l'apparition de TIH n'a été confirmé.
Allergie au latex
Le capuchon protecteur de la seringue préremplie contient de la gomme latex d'origine naturelle, laquelle risque de déclencher des réactions allergiques chez les personnes présentant une hypersensibilité au latex.

Interactions

L'administration concomitante d'anticoagulants oraux (warfarine), d'inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire (acide acétylsalicylique), d'AINS (piroxicam) et de digoxine n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques d'Arixtra. Par ailleurs, Arixtra n'a pas modifié ni l'effet de la warfarine sur l'INR, ni le temps de saignement sous traitement par acide acétylsalicylique ou piroxicam, ni la pharmacocinétique de la digoxine à l'état d'équilibre (steady state).
L'utilisation de médicaments qui accroissent le risque hémorragique doit être interrompue avant le début du traitement par Arixtra. Si la polythérapie ne peut être évitée, une surveillance étroite est nécessaire.
Aucune interaction du fondaparinux avec d'autres médicaments n'est attendue in vivo par inhibition du cytochrome P450.
Le fondaparinux se liant sélectivement à l'AT III, aucune interaction avec d'autres médicaments par déplacement de la liaison protéique n'est attendue.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Les études conduites chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire ou fœtal, la naissance ou le développement post-natal. Aucune donnée d'études cliniques sur la femme enceinte n'est actuellement disponible. En conséquence, la prudence est recommandée en cas d'utilisation d'Arixtra pendant la grossesse en particulier eu égard aux conséquences éventuelles de l'inhibition de la coagulation.
Allaitement
Il n'existe pas de données concernant un éventuel passage du fondaparinux dans le lait maternel. Par conséquent, Arixtra doit être prescrit avec précaution chez la femme qui allaite.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Il n'existe pas d'études concernant l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

La tolérance d'Arixtra 2,5 mg a été évaluée lors d'études cliniques menées chez environ 5000 patients ayant subi une chirurgie orthopédique majeure des membres inférieurs, une chirurgie abdominale et chez les patients en milieu médical présentant un risque élevé de thrombose, ainsi que chez plus de 20'000 patients présentant un AI/NSTEMI et chez plus de 12'000 patients présentant un STEMI. Le traitement par Arixtra 7,5 mg a été étudié chez environ 2500 patients souffrant de thromboembolie veineuse.
Les effets indésirables observés, pour lesquels les investigateurs ont mis en évidence une relation de cause à effet possible avec Arixtra, ainsi que d'autres effets indésirables fréquents de causalité indéterminée ont été classés comme suit selon leur fréquence: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: Anémie, thrombopénie, purpura, saignement (saignements au foyer opératoire, saignements oculaires, gastro-intestinaux, utéro-vaginaux, pulmonaires, hématurie, hématomes), hémoptyse, hémarthrose, épistaxis.
Occasionnels: Thrombocytose, anomalies plaquettaires, troubles de la coagulation.
Rares: Saignements intracrâniens/intracérébraux ou rétropéritonéaux.
Affections du système immunitaire
Rares: Réactions allergiques (y compris très rares cas d'angiœdème ou de réaction anaphylactoïde/anaphylactique).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: Hypokaliémie.
Rares: Hyperuricémie.
Affections psychiatriques
Fréquents: Insomnie.
Rares: Anxiété, somnolence, confusion.
Affections du système nerveux
Occasionnels: Vertige, étourdissements, céphalées.
Rares: Syncope.
Affections cardiaques
Occasionnels: Hypotension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnels: Dyspnée.
Rares: Toux.
Affections gastro-intestinales
Occasionnels: Nausées, vomissements, douleurs abdominales, dyspepsie, constipation, gastrite, diarrhées.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: Augmentation des enzymes hépatiques.
Rares: Bilirubinémie.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: Exanthème maculo-papulaire, éruption bulleuse localisée.
Occasionnels: Exanthème, prurit, réaction au site d'injection.
Rares: Flush.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: Douleur dans les jambes.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: Infection urinaire.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Occasionnel: Fièvre, œdème périphérique, suintement de la cicatrice du foyer opératoire, douleurs thoraciques.
Rares: Fatigue, infections des plaies postopératoires.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

L'administration de doses d'Arixtra supérieures à celles recommandées peut accroître le risque de saignement.
Un surdosage associé à des complications hémorragiques doit conduire à l'arrêt du traitement et à la recherche de l'origine du saignement.
L'instauration d'un traitement approprié tel que l'hémostase chirurgicale, la transfusion de sang total ou de plasma frais, ou la plasmaphérèse, doit être envisagée.

Propriétés/Effets

Code ATC
B01AX05
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
Le fondaparinux est un pentasaccharide d'origine entièrement synthétique de la famille des glycosaminoglycanes. Il ne contient aucun composant d'origine animale. Le fondaparinux se lie spécifiquement à l'antithrombine III et active celle-ci. Contrairement à l'héparine qui agit aussi via l'antithrombine III, l'effet antithrombotique du fondaparinux est le résultat de l'inhibition sélective du seul facteur Xa. L'inhibition physiologique du facteur Xa par l'antithrombine III est catalysée et accélérée d'un facteur 300 en présence du fondaparinux alors que la thrombine (facteur IIa) n'est pas inhibée. Le fondaparinux n'a pas d'effet sur les plaquettes. A la posologie recommandée, ni l'activité fibrinolytique, ni le temps de saignement ne sont modifiés. A la dose de 10 mg utilisée dans les études d'interaction, Arixtra n'a eu aucun effet sur l'action anticoagulante de la warfarine.
Aucune réaction croisée n'a été observée entre le fondaparinux et le sérum des patients présentant une thrombopénie induite par l'héparine.
Efficacité clinique
Prophylaxie des événements thromboemboliques veineux après chirurgie orthopédique majeure
Plus de 8000 patients (âgés de 17 à 101 ans et pesant entre 30 et 226 kg) ayant subi une intervention orthopédique majeure des membres inférieurs ont participé à des études cliniques contrôlées de phases II et III.
Dans toutes les études, le critère principal d'efficacité était la proportion de patients présentant un événement thromboembolique veineux (ETV) [thrombose veineuse profonde confirmée par phlébographie, thrombose veineuse profonde symptomatique, embolie pulmonaire non fatale et/ou fatale].
Deux études de dose-réponse sur le fondaparinux (0,75 à 8 mg 1 fois par jour) conduites chez des patients ayant bénéficié d'une prothèse de la hanche et ayant subi une chirurgie majeure du genou ont montré un effet dose-dépendant significatif dans la prévention des événements thromboemboliques veineux. Ces études ont permis de déterminer la dose de 2,5 mg par jour de fondaparinux employée dans le cadre du programme de développement clinique de phase III.
Sur les 7344 patients randomisés, 5385 ont été évalués. Parmi eux, 2682 patients (population de l'analyse d'efficacité principale) ont reçu Arixtra dans quatre études comparatives de phase III en double aveugle réalisées en chirurgie orthopédique des membres inférieurs: PENTHIFRA (fracture de hanche, n=626), PENTAMAKS (prothèse du genou, n=361), PENTATHLON 2000 (prothèse de hanche, n=787) et EPHESUS (prothèse de hanche, n=908).
La fréquence des événements thromboemboliques veineux (ETV) a été réduite au total de plus de 50% avec Arixtra par rapport au produit de référence
Dans l'étude PENTHIFRA, le taux d'ETV avec Arixtra était de 8,3% contre 19,1% avec l'enoxaparine (p<0,0001). Dans l'étude PENTAMAKS, le taux d'ETV avec Arixtra était de 12,5% contre 27,8% avec l'enoxaparine (p<0,0001). Dans l'étude PENTATHLON, le taux d'ETV avec Arixtra était de 6,1% contre 8,3% avec l'enoxaparine (p<0,099). Dans l'étude EPHESUS, le taux d'ETV avec Arixtra était de 4,1% contre 9,2% avec l'enoxaparine (p<0,0001).
Lors de ces études cliniques, 4,4% des patients ont développé des anticorps contre le fondaparinux (test ELISA positif). 16,5% d'entre eux ont réagi positivement au test de libération de la sérotonine. Aucune corrélation n'a été mise en évidence avec une thrombopénie ou une embolie pulmonaire.
Prophylaxie des événements thromboemboliques veineux pendant 24 jours après un traitement prophylactique initial d'une semaine chez des patients ayant bénéficié d'une chirurgie pour fracture de hanche
Dans une étude clinique randomisée en double aveugle (Penthifra plus), 737 patients ont reçu Arixtra 2,5 mg une fois par jour pendant 7 ± 1 jours après une intervention consécutive à une fracture de la hanche. A l'issue de cette période de traitement, 656 patients ont été randomisés pour recevoir Arixtra 2,5 mg une fois par jour ou un placebo pendant 21 ± 2 jours supplémentaires.
Les patients inclus dans l'étude avaient entre 23 et 96 ans. L'âge moyen était de 79 ans, 16,5% des patients traités ayant moins de 65 ans, 19,5% d'entre eux ayant entre 65 et 75 ans et 63,8% ayant 75 ans et plus.
Le fondaparinux a permis une réduction très significative de 96% (IC à 95%: 87%-100%) de l'incidence des événements thromboemboliques veineux (ETV) par rapport au placebo [3 patients (1,4%) contre 77 patients (35%)]. Parallèlement, le fondaparinux a entraîné une réduction significative de 89% (IC à 95%: 68%-100%) de l'incidence des ETV symptomatiques (thromboses veineuses profondes, embolies pulmonaires fatales ou non fatales) par rapport au placebo [0,3% contre 2,7%].
Les saignements majeurs, tous observés au niveau du site opératoire, ont été observés chez 8 patients (2,4%) du groupe traité par Arixtra 2,5 mg et chez 2 patients (0,6%) du groupe placebo (p=0,063):
·un arrêt précoce du traitement a été observé chez deux patients du groupe Arixtra et chez un patient du groupe placebo.
·dans les deux groupes, deux de ces saignements majeurs (0,6%) ont entraîné une nouvelle intervention chirurgicale.
Cinq patients (1,5%) du groupe de traitement par Arixtra 2,5 mg sont décédés contre 7 patients (2,1%) du groupe placebo. Les deux décès supplémentaires dans le groupe placebo sont dus à une embolie pulmonaire.
Prophylaxie des événements thromboemboliques veineux (ETV) chez les patients en milieu médical présentant un risque de complications thromboemboliques en raison d'une mobilité réduite au cours d'une maladie aigüe
Dans le cadre d'une étude clinique randomisée en double aveugle, 839 patients ont reçu Arixtra 2,5 mg une fois par jour ou un placebo pendant 6 à 14 jours. Cette étude incluait des patients âgés d'au moins 60 ans qui devaient rester allités en raison d'une insuffisance cardiaque congestive de stade III/IV selon la classification de la NYHA et/ou d'une affection aiguë des voies respiratoires et/ou d'infections aiguës ou de maladies inflammatoires. Le traitement par Arixtra a entraîné une réduction significative de l'incidence totale des ETV par rapport au placebo [18 patients (5,6%) contre 34 patients (10,5%)]. De même, la fréquence des EP (embolies pulmonaires) avec issue fatale a été significativement réduite par le traitement avec Arixtra [0 patient (0,0%) contre 5 patients (1,2%)]. Des saignements majeurs ont été observés chez 1 patient (0,2%) dans les deux groupes.
Prophylaxie des événements thromboemboliques veineux (ETV) chez des patients ayant subi une chirurgie abdominale et présentant un risque élevé de complications thromboemboliques
Dans le cadre d'une étude, 2927 patients ont reçu soit Arixtra 2,5 mg une fois par jour, soit de la daltéparine 5000 UI une fois par jour (avec injection pré-opératoire de 2500 UI) pendant 7 ± 2 jours après une intervention abdominale.
La fréquence d'ETV était de 4,6% sous fondaparinux (groupe fondaparinux) contre 6,1% sous daltéparine (groupe daltéparine), (réduction de l'odds ratio -25,8% [IC à 95%: -49,7%, 9,5%; p=0,14]). La fréquence des ETV symptomatiques était comparable: chez 6 patients (0,4%) du groupe fondaparinux contre 5 patients (0,3%) du groupe daltéparine.
Chez les patients ayant subi une intervention sur une tumeur cancéreuse, sous-groupe de patients le plus important, soit 69% de l'ensemble des patients de cette étude clinique, la fréquence des ETV était de 4,7% dans le groupe fondaparinux contre 7,7% dans le groupe daltéparine.
Des saignements importants ont été observés chez 3,4% des patients du groupe fondaparinux et chez 2,4% du groupe daltéparine.
Traitement de la thrombose veineuse profonde
Dans une étude clinique randomisée en double aveugle conduite chez des patients ayant reçu un diagnostic confirmé de thrombose veineuse profonde aiguë symptomatique, Arixtra 5 mg (poids corporel <50 kg), 7,5 mg (poids ≥50 kg, ≤100 kg) ou 10 mg (poids >100 kg) administré une fois par jour par voie sous-cutanée a été comparé à l'énoxaparine sodique 1 mg/kg administrée 2 fois par jour par voie sous-cutanée. Au total, 2192 patients ont été traités; dans les 2 groupes, les patients ont été traités pendant au moins 5 jours (7 jours en moyenne). Les deux groupes ont reçu un traitement par un antagoniste de la vitamine K généralement initié dans les 72 heures consécutives à la première administration d'Arixtra ou d'énoxaparine et poursuivi pendant 90 ± 7 jours, avec des ajustements de dose réguliers pour maintenir un INR entre 2 et 3. Le critère principal d'efficacité était un critère composé associant récidive confirmée d'événements thromboemboliques symptomatiques non fatals et d'événements thromboemboliques fatals rapportés jusqu'au jour 97.
Le traitement par Arixtra a été associé à une incidence de thromboembolies veineuses de 3,9% contre 4,1% sous énoxaparine sodique.
Durant la période de traitement initial, des saignements majeurs ont été observés chez 1,1% des patients traités par fondaparinux et chez 1,2% sous énoxaparine.
Traitement de l'embolie pulmonaire
Dans une étude clinique randomisée, en ouvert, menée chez des patients présentant une embolie pulmonaire aiguë symptomatique diagnostiquée, Arixtra 5 mg (poids corporel <50 kg), 7,5 mg (poids ≥50 kg, ≤100 kg) ou 10 mg (poids >100 kg) administré une fois par jour par voie sous-cutanée a été comparé à l'héparine non fractionnée administrée en bolus (5000 UI) suivi d'une perfusion par voie intraveineuse continue jusqu'à l'obtention d'un temps de céphaline activé (TCA) compris entre 1,5 et 2,5. Au total, 2184 patients ont été traités; dans les 2 groupes, les patients ont été traités pendant au moins 5 jours (7 jours en moyenne). Les deux groupes ont reçu un traitement par un antagoniste de la vitamine K généralement initié dans les 72 heures consécutives à la première administration d'Arixtra ou d'héparine non fractionnée et poursuivi pendant 90 ± 7 jours, avec des ajustements de dose réguliers pour maintenir un INR entre 2 et 3. Le critère principal d'efficacité était un critère composé associant récidive confirmée d'événements thromboemboliques symptomatiques non fatals et d'événements thromboemboliques fatals rapportés jusqu'au jour 97. Le traitement par Arixtra a été associé à une incidence d'événements thromboemboliques veineux de 3,8% contre 5,0% sous héparine non fractionnée.
Durant la période de traitement initial, des saignements majeurs ont été observés chez 1,3% des patients sous fondaparinux et chez 1,1% traités par héparine non fractionnée.
Traitement de l'angor instable ou de l'infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST (AI/NSTEMI)
Dans une étude clinique randomisée en double aveugle incluant 20'000 patients présentant un NSTEMI (OASIS-5), du fondaparinux 2,5 mg administré une fois par jour par voie sous-cutanée a été comparé à l'énoxaparine 1 mg/kg administrée 2 fois par jour par voie sous-cutanée durant 6 jours en moyenne.
Pour ce qui est du critère combiné (décès, infarctus du myocarde et ischémie réfractaire), sur une période de 9 jours, le fondaparinux était thérapeutiquement équivalent à l'énoxaparine avec un taux de 5,8% contre 5,7% respectivement (hazard ratio 1,01, IC à 95%, 0,90, 1,13, valeur p=0,003). Taux de mortalié globale sous fondaparinux 2,9%, sous énoxaparine 3,5%, hazard ratio 0,83, IC à 95%, 0,71, 0,97, p=0,02).
L'incidence des saignements majeurs était statistiquement moins significative sous fondaparinux que sous énoxaparine avec un taux 2,1% contre 4,1% respectivement (hazard ratio 0,52, IC à 95%, 0,44, 0,61, p<0,001).
Chez les patients ayant subi un pontage aorto-coronarien par greffe (PACG), l'incidence des saignements majeurs chutait jusqu'au jour 9 de manière analogue sous fondaparinux (9,7%) et sous énoxaparine (9,8%).
Traitement de l'AI/NSTEMI chez les patients ayant une ICP programmée avec adjonction de HNF
OASIS 8/FUTURA est une étude réalisée chez 3235 patients avec un AI/NSTEMI- à haut risque, devant subir une coronarographie et traités en ouvert par le fondaparinux. Dans cette étude, les 2026 patients pour lesquels une ICP était indiquée, ont été randomisés en double aveugle pour recevoir l'adjonction d'HNF selon deux schémas posologiques différents.
Tous les patients inclus ont reçu 2,5 mg de fondaparinux par voie sous-cutanée, une fois par jour, pendant 8 jours maximum, ou jusqu'à leur sortie de l'hôpital. Les patients randomisés ont reçu soit «une faible dose» d'HNF (50 UI/kg quelle que soit l'utilisation prévue d'anti GP IIb/IIIa; sans tenir compte du TCA) soit «une dose standard» d'HNF (85 UI/kg sans utilisation d'anti GP IIb/IIIa, en fonction du TCA; 60 UI/kg si utilisation prévue d'anti GP IIb/IIIa, en fonction du TCA) immédiatement avant le début de l'ICP.
Les caractéristiques à l'inclusion et la durée du traitement par le fondaparinux étaient comparables dans les deux groupes de HNF.
Le critère d'évaluation principal était un critère composite regroupant, pendant la période péri-procédurale (définie de la randomisation jusqu'à 48 heures post-ICP), les saignements majeurs ou mineurs adjudiqués, ou des complications majeures au site d'accès vasculaire.

¹ Odds ratio: Dose faible/Dose standard.
Abréviations: IDM = infarctus du myocarde, RCV = revascularisation du vaisseau cible.
Chez les patients randomisés, l'incidence des thrombus sur cathéter guidé adjudiqués au cours d'une ICP a été respectivement de 0,1% (1/1002) à la «dose standard» et 0,5% (5/1024) à la «faible dose» de HNF.
Quatre patients non randomisés (0,3%) ont présenté un thrombus sur le cathéter utilisé pour le diagnostic au cours de la coronarographie. Douze patients inclus (0,37%) ont présenté un thrombus au niveau du guide artériel, dont 7 ont été décrits pendant l'angiographie et 5 pendant l'ICP.
Traitement de l'infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST (STEMI)
Dans une étude clinique englobant quelques 12'000 patients présentant un STEMI, l'administration du fondaparinux 2,5 mg en injection sous-cutanée une fois par jour a été comparée à celle d'un placebo (première tranche de population) ou de HNF (seconde tranche de population). Dans tous les cas, le traitement était administré en complément du traitement standard. Avant et pendant l'étude, quasiment tous les patients ont reçu de l'acide acétylsalicylique et, lors de leur admission en centre médicalisé, des antagonistes du récepteur GPIIb/IIIa jusqu'à 15% et des inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire jusqu'à 50%. Dans la première tranche de population, avant de recevoir le traitement à l'étude, 78% des patients ont été traités par thrombolyse non spécifique de la fibrine à base de streptokinase ou d'urokinase et 22% n'ont reçu aucun traitement de reperfusion. Dans la seconde tranche de population, 15% ont été traités par thrombolyse spécifique de la fibrine (altéplase, rétéplase ou ténectéplase), 3% ont été traités par thrombolyse non spécifique de la fibrine, 59% ont subi une ICP et 25% n'ont reçu aucun traitement préalable de reperfusion. La durée moyenne de traitement par le fondaparinux 2,5 mg était de 8 jours.
Pour ce qui est du critère combiné (décès ou récidive d'infarctus dans les 30 jours), l'incidence des événements dans la population totale était de 9,7% pour le fondaparinux, 11,1% pour le témoin (HR 0,89, IC à 95%, 0,77, 0,96; p=0,008). Chez les patients présentant des antécédents de thrombolyse, l'incidence des événements était significativement plus faible sous fondaparinux avec 10,9% contre 13,6% et chez les patients sans reperfusion avec 12,1% contre 15,0% (HR 0,79). En cas de prétraitement par ICP primaire, l'incidence des événements était plus importante sous fondaparinux avec 6,0% contre 4,8% (HR 1,26). L'efficacité du fondaparinux lors de l'ICP primaire n'est pas démontrée (voir «Mises en garde et précautions»).
Au total, 1,1% des patients traités par fondaparinux et 1,4% des patients du groupe témoin ont souffert de saignements majeurs jusqu'au jour 9 selon les critères TIMI modifiés.
Traitement des patients présentant une thrombose veineuse superficielle spontanée aiguë symptomatique sans thrombose veineuse profonde (TVP) concomitante
Une étude clinique randomisée en double aveugle (CALISTO) a été menée auprès de 3002 patients présentant une thrombose veineuse superficielle spontanée aiguë, symptomatique, dans les membres inférieurs, longue d'au moins 5 cm et confirmée par échographie de compression. Les patients présentant une thrombose veineuse profonde concomitante ou une thrombose veineuse superficielle située à 3 cm ou moins de la jonction saphéno-fémorale été exclus. De même, ont été exclus les patients présentent une insuffisance hépatique sévère, une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), un poids corporel réduit (inférieur à 50 kg), un cancer actif, une embolie pulmonaire symptomatique ou des antécédents récents de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire (moins de 6 mois) ou de thrombose veineuse superficielle (moins de 90 jours), ou une thrombose veineuse superficielle après sclérothérapie ou complication liée à la pose d'une perfusion par voie intraveineuse ou un risque accru d'hémorragie.
Les patients ont été randomisés et ont reçu soit une dose journalière de 2,5 mg de fondaparinux, soit un placebo en association au port de bas de compression élastique et à des médicaments anti-inflammatoires (AINS) analgésiques et/ou topiques pendant une période de 45 jours. Les patients ont été suivis jusqu'au jour 77. La population étudiée était composée à 64% de femmes, d'un âge moyen de 58 ans, et 4,4 % des participants présentant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min.
Le critère d'efficacité principal, un critère d'évaluation composite regroupant l'embolie pulmonaire symptomatique, la thrombose veineuse profonde symptomatique, la progression de la thrombose veineuse superficielle symptomatique, la récidive d'une thrombose superficielle symptomatique ou le décès jusqu'au jour 47 était considérablement inférieur dans le groupe sous fondaparinux (0,9%) par rapport au groupe sous placebo (5,9%) (diminution du risque relatif 85,2%; IC à 95%, de 73,7% à 91,7% [p<0,001]). L'incidence de chaque composante thromboembolique du critère d'évaluation principal a également été significativement réduite, comme suit: embolie pulmonaire symptomatique [0 (0%) versus 5 (0,3%); (p=0,031)]; thrombose veineuse profonde symptomatique [3 (0,2%) versus 18 (1,2%); diminution du risque relatif 83,4% (p<0,001)]; progression symptomatique de la thrombose veineuse superficielle [4 (0,3%) versus 51 (3,4%); diminution du risque relatif 92,2% (p<0,001)]; récidive d'une thrombose veineuse superficielle symptomatique [5 (0,3%) versus 24 (1,6%); diminution du risque relatif 79,2% (p<0,001)]. Le taux de mortalité était faible et comparable entre les deux groupes de traitement, avec 2 (0,1%) décès dans le groupe fondaparinux contre 1 (0,1%) dans le groupe placebo.
L'efficacité a persisté jusqu'au jour 77 et était constante dans chacun des sous-groupes prédéfinis – y compris chez les patients présentant des varices et des thromboses veineuses superficielles en-dessous du genou.
Des saignements plus importants sont survenus pendant le traitement chez 1 (0,1%) patient dans le groupe fondaparinux et chez 1 (0,1%) patient dans le groupe placebo. De faibles saignements cliniquement significatifs sont survenus chez 5 (0,3%) patients du groupe fondaparinux et 8 (0,5%) patients du groupe placebo.
Population pédiatrique
Traitement des événements thromboemboliques veineuses (ETV) chez les patients pédiatriques
La sécurité et l'efficacité du fondaparinux n'ont pas été démontrées chez les patients pédiatriques dans les études cliniques prospectives randomisées.
Dans une étude clinique rétrospective, ouverte, à un bras, 366 patients pédiatriques ont été traités successivement par le fondaparinux dans un seul centre, dans un hôpital pédiatrique de soins tertiaires. Parmi ces 366 patients, 313 patients ayant reçu un diagnostic d'ETV ont été inclus dans l'analyse d'efficacité. Sur ces 313 patients, 30 patients étaient âgés de <2 ans, 61 patients de 2 à <6 ans, 72 patients de 6 à <12 ans et 150 patients de 12 à <18 ans.
Les patients ont commencé avec une dose journalière de 0,1 mg/kg de fondaparinux. Chez les patients dont le poids corporel était supérieur à 20 kg, la dose a été arrondie à la prochaine seringue pré-remplie (2,5 mg, 5 mg ou 7,5 mg). Chez les patients dont le poids corporel se situait entre 10 et 20 kg, la dose dépendait du poids corporel sans arrondir à la prochaine seringue pré-remplie. Les taux de fondaparinux ont été surveillés après la deuxième ou la troisième dose jusqu'à ce que les valeurs thérapeutiques soient atteintes. Par la suite, les taux de fondaparinux ont été contrôlés une fois par semaine lors de l'hospitalisation des patients, puis environ tous les 1 à 3 mois pendant le traitement ambulatoire. La posologie a été ajustée de sorte que les concentrations maximales de fondaparinux dans le sang se situent dans la fenêtre thérapeutique visée de 0,5 à 1,0 mg/l. La dose maximale ne devait pas dépasser 7,5 mg/jour.
Les patients ont reçu une dose initiale médiane d'environ 0,1 mg/kg de poids corporel, ce qui correspondait à une dose médiane de 1,37 mg dans le groupe dont le poids corporel était <20 kg, 2,5 mg dans le groupe dont le poids corporel se situait entre 20 et <40 kg, 5 mg dans le groupe dont le poids corporel se situait entre 40 et <60 kg, et 7,5 mg dans le groupe dont le poids corporel était ≥60 kg.
Sur la base des valeurs médianes, il a fallu environ 3 jours pour atteindre les valeurs thérapeutiques dans tous les groupes d'âge. Dans l'étude, la durée médiane du traitement par le fondaparinux était de 85,0 jours (fenêtre allant de 1 à 3768 jours).
L'efficacité primaire reposait sur la mesure de la proportion de patients pédiatriques chez qui les caillots sanguins se sont entièrement dissous après 3 mois (± 15 jours). Les récapitulatifs de la dissolution complète des caillots sanguins des principaux ETV des patients après 3 mois sont catégorisés selon les groupes d'âge et de poids.
Récapitulatif de la dissolution complète des caillots sanguins des principaux ETV des patients après 3 mois selon le groupe d'âge

Récapitulatif de la dissolution complète des caillots sanguins des principaux ETV des patients après 3 mois selon le groupe de poids

Sept patients (1,9%) ont présenté des hémorragies sévères: 1 patient (0,3%) a présenté des hémorragies cliniquement ouvertes, 3 patients (0,8 %) ont présenté des hémorragies plus importantes, et 3 patients (0,8%) ont présenté des hémorragies plus importantes qui ont nécessité une intervention chirurgicale. Les hémorragies sévères ont entraîné l'interruption du traitement par le fondaparinux chez 4 patients et l'arrêt de la prise chez 3 patients. Tous les événements hémorragiques graves ont été signalés chez les patients âgés de ≥2 à <18 ans, et aucun n'a été signalé chez les patients âgé de <2 ans. La plupart des patients ayant connu des hémorragies graves présentaient des maladies sous-jacentes qui augmentaient le risque hémorragique, ce qui a certainement été aggravé par la prise de fondaparinux. Aucun événement hémorragique fatal n'a été signalé.
Onze patients (3,0%) ont présenté des hémorragies non sévères: 8 patients (2,2%) ont présenté des hémorragies ouvertes pour lesquelles un produit sanguin a été administré et qui n'étaient pas directement dues à la maladie sous-jacente du patient, et 4 patients (1,1%) ont présenté des hémorragies nécessitant une intervention médicale ou chirurgicale. Tous les événements hémorragiques non graves ont justifié une interruption ou un arrêt du traitement par le fondaparinux, à l'exception d'un patient pour lequel les mesures prises en rapport avec le fondaparinux n'ont pas été rapportées. Tous les événements hémorragiques non graves ont été signalés chez des patients âgés de ≥2 à <18 ans, et aucun n'a été signalé chez des patients âgé de <2 ans.

Pharmacocinétique

Absorption
Après injection sous-cutanée, le fondaparinux est entièrement et rapidement absorbé. Sa biodisponibilité absolue est de 100% et la concentration plasmatique maximale est atteinte environ 2 heures après l'administration. Entre 0,75 mg et 8 mg, la pharmacocinétique du fondaparinux est proportionnelle à la dose.
A une dose supérieure ou égale à 4 mg, l'état d'équilibre (steady state) est atteint après 3 à 4 jours avec un facteur d'accumulation de 1,3.
A l'état d'équilibre, chez les patients qui ont reçu une dose de 2,5 mg, la concentration plasmatique moyenne 2 heures après l'injection se situe entre 0,32 et 0,47 mg/l.
Chez les patients recevant Arixtra 5 mg (poids inférieur à 50 kg), 7,5 mg (poids supérieur ou égal à 50 kg et inférieur ou égal à 100 kg) ou 10 mg (poids supérieur à 100 kg) par voie sous-cutanée une fois par jour, les concentrations plasmatiques obtenues avec les doses ajustées selon le poids sont similaires indépendamment des catégories de poids. Les concentrations plasmatiques de fondaparinux vont de 0,46 mg/l (40%) à 0,62 mg/l (54%) à l'état d'équilibre, et de 1,20 mg/l (31%) à 1,26 mg/l (38%) 1 à 3 heures après l'administration.
Distribution
Le volume de distribution du fondaparinux correspond environ au volume sanguin (7 à 11 litres). A des concentrations inférieures à 2 mg/l, le fondaparinux se lie spécifiquement à l'antithrombine III à plus de 97%. Pour des concentrations plasmatiques plus élevées, qui n'ont pas été atteintes à la dose thérapeutique de 2,5 mg, une saturation de la fixation à l'antithrombine III apparaît, avec une liaison non spécifique à d'autres protéines plasmatiques (1-glycoprotéine et albumine). Le fondaparinux ne se lie pas au facteur plaquettaire 4.
Métabolisme
Il n'existe aucun élément en faveur d'un métabolisme du fondaparinux.
Élimination
La demi-vie d'élimination (t½) est d'environ 13 à 21 heures. Le fondaparinux est excrété presque exclusivement par le rein sous forme inchangée. Chez les patients présentant une fonction rénale normale, la clairance plasmatique moyenne du fondaparinux est de 7,82 ml/min et la clairance rénale moyenne est de 5,51 ml/min.
Cinétique chez certains groupes de patients
Patients âgés
Compte tenu des modifications de la fonction rénale liées à l'âge, la capacité d'élimination du fondaparinux peut être réduite chez les patients âgés. Chez les patients de plus de 75 ans qui ont subi une intervention orthopédique majeure, la clairance plasmatique estimée était de 1,2 à 1,4 fois inférieure à celle des patients de moins de 65 ans.
Insuffisance rénale
Par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine supérieure à 80 ml/min), la clairance plasmatique est de 1,2 à 1,4 fois inférieure chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine comprise entre 50 et 80 ml/min) et elle est en moyenne 2 fois inférieure chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 à 50 ml/min). En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), la clairance plasmatique est environ 5 fois plus faible qu'en cas de fonction rénale normale. La demi-vie terminale d'élimination est respectivement de 29 heures et de 72 heures chez les patients insuffisants rénaux modérés et sévères.
La cinétique de population a démontré que l'exposition au fondaparinux attendue chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 30 ml/min et recevant une dose de 1,5 mg une fois par jour est similaire à celle établie chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 80 ml/min) et recevant une dose de 2,5 mg une fois par jour.
Insuffisance hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score Child-Pugh B), la Cmax et l' ASC ont diminué respectivement de 22% et de 39% par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale.
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, la pharmacocinétique du fondaparinux n'a pas été étudiée.
Poids corporel
La clairance plasmatique du fondaparinux augmente avec le poids (9% par 10 kg de poids). Chez les patients traités pour une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire, les concentrations plasmatiques obtenues avec les doses ajustées au poids sont similaires, quelles que soient les catégories de poids.
Sexe
En prenant en considération le poids corporel, aucune différence entre femmes et hommes n'a été mise en évidence.
Enfants et adolescents
L'étude rétrospective FDPX-IJS-7001 a caractérisé les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux administré une fois par jour par voie sous-cutanée, mesurés en tant qu'activité anti-Xa. Les valeurs anti-Xa du fondaparinux ont été mesurées chez un total de 336 patients pédiatriques afin de déterminer les concentrations de fondaparinux dans le plasma. La majorité de ces patients (311/336, 92,6%) ont atteint une concentration sanguine thérapeutique de fondaparinux (de 0,5 à 1,0 mg/l) au cours du traitement, après avoir réalisé les ajustements recommandés de la posologie lorsque cela était nécessaire. Sur la base des valeurs médianes, les concentrations thérapeutiques ont été atteintes dans tous les groupes d'âge après environ 3 jours. Pendant le traitement, moins de 3% des patients sont restés dans une fenêtre subthérapeutique et 5% dans une fenêtre suprathérapeutique. Chez environ 60% des patients, aucun ajustement de la posologie n'a été nécessaire au cours du traitement afin d'atteindre une concentration sanguine thérapeutique de fondaparinux; un ajustement de la posologie a été nécessaire au cours du traitement chez près de 20% des patients, deux ajustements chez 11% des patients et plus de deux ajustements chez près de 10% des patients afin d'atteindre une concentration thérapeutique de fondaparinux (voir «Efficacité clinique»).

Données précliniques

Les données précliniques issues des études classiques de pharmacologie générale, de toxicité après administration répétée et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain. Les études conduites chez l'animal ne permettent pas de parvenir à des conclusions sur la toxicité sur les fonctions de reproduction, notamment en raison d'une exposition limitée des animaux femelles.

Remarques particulières

Incompatibilités
Etant donné l'absence d'études de compatibilité, Arixtra ne doit pas être associé à d'autres médicaments
Influence sur les méthodes de diagnostic
Les tests de coagulation de routine, tels que le Thrombotest d'Owren (TTPa), le temps de thromboplastine partielle (TTP), le temps de prothrombine (TP) ou l'International Normalised Ratio (INR), ne sont généralement pas modifiés par le fondaparinux à la dose de 2,5 mg. De rares cas de TTPa élevé ont été rapportés à la dose de 2,5 mg. A des posologies supérieures, des modifications modérées du TTPa (temps de thromboplastine partielle activée) peuvent être observées.
Le taux plasmatique du fondaparinux (en mg) ne peut être évalué que par un test anti-facteur Xa dans lequel le fondaparinux est utilisé comme critère de référence analytique. Les différents critères internationaux pour l'héparine de bas poids moléculaire ne constituent pas des références appropriées pour l'analyse et leur activité anti-Xa exprimée en UI n'est pas comparable avec celle du fondaparinux exprimé en mg.
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C et tenir hors de la portée des enfants. Ne pas congeler.
Remarques concernant la manipulation
Pour utiliser les seringues d'Arixtra, tourner et tirer l'embout protecteur rigide de l'aiguille pour le retirer.
Pour éviter toute perte de médicament lors de l'utilisation de la seringue pré-remplie, ne pas éliminer la bulle d'air de la seringue avant d'effectuer l'injection.
Les seringues d'Arixtra pré-remplies à usage unique sont composées d'un cylindre en verre de type I (1 ml) et sont munies d'une aiguille de 12,7 mm de longueur (calibre 27).
Le système de sécurité des seringues pré-remplies Arixtra a été conçu pour éviter les piqûres accidentelles chez les professionnels de santé, à la suite d'une injection.
Avant l'administration, les médicaments utilisés par voie parentérale doivent être contrôlés visuellement pour détecter un changement de couleur ou la présence de particules.
Le produit non utilisé et les déchets doivent être éliminés conformément aux directives locales.
Utilisation par voie sous-cutanée
L'injection s'effectue dans le tissu adipeux sous-cutané de la partie abdominale inférieure en variant les sites d'injection (alternativement, du côté droit et gauche antéro-latéral ou postéro-latéral de la paroi abdominale).
L'aiguille doit être introduite perpendiculairement, sur toute sa longueur, dans l'épaisseur d'un pli cutané réalisé entre le pouce et l'index. Le pli cutané doit être maintenu pendant toute la durée de l'injection et le piston doit être complètement enfoncé.
Une fois l'injection effectuée, relâcher le piston. Celui-ci remonte alors automatiquement, l'aiguille se retire de la peau et disparaît dans le capuchon protecteur.
Utilisation par voie intra-veineuse (dose initiale exclusivement chez des patients avec STEMI)
L'administration en intraveineuse doit être réalisée via une voie intraveineuse pré-existante soit directement dans la voie, soit en utilisant une mini poche de solution de chlorure de sodium à 0,9% de faible volume (25 ou 50 ml). Les cathéters doivent être rincés après injection à l'aide d'une quantité suffisante de solution saline physiologique afin de garantir l'administration complète de la dose.
Si le fondaparinux sodique est ajouté à une poche de solution de chlorure de sodium à 0,9%, la perfusion doit alors idéalement durer de 1 à 2 minutes.
La stabilité chimique et physique a été établie pour 24 heures entre 15 et 25 °C. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée dès dilution.

Numéro d’autorisation

55937 (Swissmedic).

Présentation

Arixtra 2,5 mg/0,5 ml est disponible en emballages de 2 et 10 seringues pré-remplies avec système de sécurité automatique, de couleur bleue. (B)
Arixtra 5 mg/0,4 ml est disponible en emballages de 2 et 10 seringues pré-remplies avec système de sécurité automatique, de couleur orange. (B)
Arixtra 7,5 mg/0,6 ml est disponible en emballages de 2 et 10 seringues pré-remplies avec système de sécurité automatique, de couleur rose. (B)
Arixtra 10 mg/0,8 ml est disponible en emballages de 2 et 10 seringues pré-remplies avec système de sécurité automatique, de couleur violette. (B)
Arixtra 1,5 mg/0,3 ml est disponible en emballages de 10 seringues pré-remplies avec système de sécurité automatique, de couleur jaune. (B)
Actuellement non commercialisé: emballages de 2 seringues pré-remplies de 5 mg/0,4 ml, 7,5 mg/0,6 ml et 10 mg/0,8 ml.

Titulaire de l’autorisation

Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.

Mise à jour de l’information

Janvier 2025.
[Version 104 F]