Propriétés/Effets

Code ATC
B01AX05
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
Le fondaparinux est un pentasaccharide d'origine entièrement synthétique de la famille des glycosaminoglycanes. Il ne contient aucun composant d'origine animale. Le fondaparinux se lie spécifiquement à l'antithrombine III et active celle-ci. Contrairement à l'héparine qui agit aussi via l'antithrombine III, l'effet antithrombotique du fondaparinux est le résultat de l'inhibition sélective du seul facteur Xa. L'inhibition physiologique du facteur Xa par l'antithrombine III est catalysée et accélérée d'un facteur 300 en présence du fondaparinux alors que la thrombine (facteur IIa) n'est pas inhibée. Le fondaparinux n'a pas d'effet sur les plaquettes. A la posologie recommandée, ni l'activité fibrinolytique, ni le temps de saignement ne sont modifiés. A la dose de 10 mg utilisée dans les études d'interaction, Arixtra n'a eu aucun effet sur l'action anticoagulante de la warfarine.
Aucune réaction croisée n'a été observée entre le fondaparinux et le sérum des patients présentant une thrombopénie induite par l'héparine.
Efficacité clinique
Prophylaxie des événements thromboemboliques veineux après chirurgie orthopédique majeure
Plus de 8000 patients (âgés de 17 à 101 ans et pesant entre 30 et 226 kg) ayant subi une intervention orthopédique majeure des membres inférieurs ont participé à des études cliniques contrôlées de phases II et III.
Dans toutes les études, le critère principal d'efficacité était la proportion de patients présentant un événement thromboembolique veineux (ETV) [thrombose veineuse profonde confirmée par phlébographie, thrombose veineuse profonde symptomatique, embolie pulmonaire non fatale et/ou fatale].
Deux études de dose-réponse sur le fondaparinux (0,75 à 8 mg 1 fois par jour) conduites chez des patients ayant bénéficié d'une prothèse de la hanche et ayant subi une chirurgie majeure du genou ont montré un effet dose-dépendant significatif dans la prévention des événements thromboemboliques veineux. Ces études ont permis de déterminer la dose de 2,5 mg par jour de fondaparinux employée dans le cadre du programme de développement clinique de phase III.
Sur les 7344 patients randomisés, 5385 ont été évalués. Parmi eux, 2682 patients (population de l'analyse d'efficacité principale) ont reçu Arixtra dans quatre études comparatives de phase III en double aveugle réalisées en chirurgie orthopédique des membres inférieurs: PENTHIFRA (fracture de hanche, n=626), PENTAMAKS (prothèse du genou, n=361), PENTATHLON 2000 (prothèse de hanche, n=787) et EPHESUS (prothèse de hanche, n=908).
La fréquence des événements thromboemboliques veineux (ETV) a été réduite au total de plus de 50% avec Arixtra par rapport au produit de référence
Dans l'étude PENTHIFRA, le taux d'ETV avec Arixtra était de 8,3% contre 19,1% avec l'enoxaparine (p<0,0001). Dans l'étude PENTAMAKS, le taux d'ETV avec Arixtra était de 12,5% contre 27,8% avec l'enoxaparine (p<0,0001). Dans l'étude PENTATHLON, le taux d'ETV avec Arixtra était de 6,1% contre 8,3% avec l'enoxaparine (p<0,099). Dans l'étude EPHESUS, le taux d'ETV avec Arixtra était de 4,1% contre 9,2% avec l'enoxaparine (p<0,0001).
Lors de ces études cliniques, 4,4% des patients ont développé des anticorps contre le fondaparinux (test ELISA positif). 16,5% d'entre eux ont réagi positivement au test de libération de la sérotonine. Aucune corrélation n'a été mise en évidence avec une thrombopénie ou une embolie pulmonaire.
Prophylaxie des événements thromboemboliques veineux pendant 24 jours après un traitement prophylactique initial d'une semaine chez des patients ayant bénéficié d'une chirurgie pour fracture de hanche
Dans une étude clinique randomisée en double aveugle (Penthifra plus), 737 patients ont reçu Arixtra 2,5 mg une fois par jour pendant 7 ± 1 jours après une intervention consécutive à une fracture de la hanche. A l'issue de cette période de traitement, 656 patients ont été randomisés pour recevoir Arixtra 2,5 mg une fois par jour ou un placebo pendant 21 ± 2 jours supplémentaires.
Les patients inclus dans l'étude avaient entre 23 et 96 ans. L'âge moyen était de 79 ans, 16,5% des patients traités ayant moins de 65 ans, 19,5% d'entre eux ayant entre 65 et 75 ans et 63,8% ayant 75 ans et plus.
Le fondaparinux a permis une réduction très significative de 96% (IC à 95%: 87%-100%) de l'incidence des événements thromboemboliques veineux (ETV) par rapport au placebo [3 patients (1,4%) contre 77 patients (35%)]. Parallèlement, le fondaparinux a entraîné une réduction significative de 89% (IC à 95%: 68%-100%) de l'incidence des ETV symptomatiques (thromboses veineuses profondes, embolies pulmonaires fatales ou non fatales) par rapport au placebo [0,3% contre 2,7%].
Les saignements majeurs, tous observés au niveau du site opératoire, ont été observés chez 8 patients (2,4%) du groupe traité par Arixtra 2,5 mg et chez 2 patients (0,6%) du groupe placebo (p=0,063):
·un arrêt précoce du traitement a été observé chez deux patients du groupe Arixtra et chez un patient du groupe placebo.
·dans les deux groupes, deux de ces saignements majeurs (0,6%) ont entraîné une nouvelle intervention chirurgicale.
Cinq patients (1,5%) du groupe de traitement par Arixtra 2,5 mg sont décédés contre 7 patients (2,1%) du groupe placebo. Les deux décès supplémentaires dans le groupe placebo sont dus à une embolie pulmonaire.
Prophylaxie des événements thromboemboliques veineux (ETV) chez les patients en milieu médical présentant un risque de complications thromboemboliques en raison d'une mobilité réduite au cours d'une maladie aigüe
Dans le cadre d'une étude clinique randomisée en double aveugle, 839 patients ont reçu Arixtra 2,5 mg une fois par jour ou un placebo pendant 6 à 14 jours. Cette étude incluait des patients âgés d'au moins 60 ans qui devaient rester allités en raison d'une insuffisance cardiaque congestive de stade III/IV selon la classification de la NYHA et/ou d'une affection aiguë des voies respiratoires et/ou d'infections aiguës ou de maladies inflammatoires. Le traitement par Arixtra a entraîné une réduction significative de l'incidence totale des ETV par rapport au placebo [18 patients (5,6%) contre 34 patients (10,5%)]. De même, la fréquence des EP (embolies pulmonaires) avec issue fatale a été significativement réduite par le traitement avec Arixtra [0 patient (0,0%) contre 5 patients (1,2%)]. Des saignements majeurs ont été observés chez 1 patient (0,2%) dans les deux groupes.
Prophylaxie des événements thromboemboliques veineux (ETV) chez des patients ayant subi une chirurgie abdominale et présentant un risque élevé de complications thromboemboliques
Dans le cadre d'une étude, 2927 patients ont reçu soit Arixtra 2,5 mg une fois par jour, soit de la daltéparine 5000 UI une fois par jour (avec injection pré-opératoire de 2500 UI) pendant 7 ± 2 jours après une intervention abdominale.
La fréquence d'ETV était de 4,6% sous fondaparinux (groupe fondaparinux) contre 6,1% sous daltéparine (groupe daltéparine), (réduction de l'odds ratio -25,8% [IC à 95%: -49,7%, 9,5%; p=0,14]). La fréquence des ETV symptomatiques était comparable: chez 6 patients (0,4%) du groupe fondaparinux contre 5 patients (0,3%) du groupe daltéparine.
Chez les patients ayant subi une intervention sur une tumeur cancéreuse, sous-groupe de patients le plus important, soit 69% de l'ensemble des patients de cette étude clinique, la fréquence des ETV était de 4,7% dans le groupe fondaparinux contre 7,7% dans le groupe daltéparine.
Des saignements importants ont été observés chez 3,4% des patients du groupe fondaparinux et chez 2,4% du groupe daltéparine.
Traitement de la thrombose veineuse profonde
Dans une étude clinique randomisée en double aveugle conduite chez des patients ayant reçu un diagnostic confirmé de thrombose veineuse profonde aiguë symptomatique, Arixtra 5 mg (poids corporel <50 kg), 7,5 mg (poids ≥50 kg, ≤100 kg) ou 10 mg (poids >100 kg) administré une fois par jour par voie sous-cutanée a été comparé à l'énoxaparine sodique 1 mg/kg administrée 2 fois par jour par voie sous-cutanée. Au total, 2192 patients ont été traités; dans les 2 groupes, les patients ont été traités pendant au moins 5 jours (7 jours en moyenne). Les deux groupes ont reçu un traitement par un antagoniste de la vitamine K généralement initié dans les 72 heures consécutives à la première administration d'Arixtra ou d'énoxaparine et poursuivi pendant 90 ± 7 jours, avec des ajustements de dose réguliers pour maintenir un INR entre 2 et 3. Le critère principal d'efficacité était un critère composé associant récidive confirmée d'événements thromboemboliques symptomatiques non fatals et d'événements thromboemboliques fatals rapportés jusqu'au jour 97.
Le traitement par Arixtra a été associé à une incidence de thromboembolies veineuses de 3,9% contre 4,1% sous énoxaparine sodique.
Durant la période de traitement initial, des saignements majeurs ont été observés chez 1,1% des patients traités par fondaparinux et chez 1,2% sous énoxaparine.
Traitement de l'embolie pulmonaire
Dans une étude clinique randomisée, en ouvert, menée chez des patients présentant une embolie pulmonaire aiguë symptomatique diagnostiquée, Arixtra 5 mg (poids corporel <50 kg), 7,5 mg (poids ≥50 kg, ≤100 kg) ou 10 mg (poids >100 kg) administré une fois par jour par voie sous-cutanée a été comparé à l'héparine non fractionnée administrée en bolus (5000 UI) suivi d'une perfusion par voie intraveineuse continue jusqu'à l'obtention d'un temps de céphaline activé (TCA) compris entre 1,5 et 2,5. Au total, 2184 patients ont été traités; dans les 2 groupes, les patients ont été traités pendant au moins 5 jours (7 jours en moyenne). Les deux groupes ont reçu un traitement par un antagoniste de la vitamine K généralement initié dans les 72 heures consécutives à la première administration d'Arixtra ou d'héparine non fractionnée et poursuivi pendant 90 ± 7 jours, avec des ajustements de dose réguliers pour maintenir un INR entre 2 et 3. Le critère principal d'efficacité était un critère composé associant récidive confirmée d'événements thromboemboliques symptomatiques non fatals et d'événements thromboemboliques fatals rapportés jusqu'au jour 97. Le traitement par Arixtra a été associé à une incidence d'événements thromboemboliques veineux de 3,8% contre 5,0% sous héparine non fractionnée.
Durant la période de traitement initial, des saignements majeurs ont été observés chez 1,3% des patients sous fondaparinux et chez 1,1% traités par héparine non fractionnée.
Traitement de l'angor instable ou de l'infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST (AI/NSTEMI)
Dans une étude clinique randomisée en double aveugle incluant 20'000 patients présentant un NSTEMI (OASIS-5), du fondaparinux 2,5 mg administré une fois par jour par voie sous-cutanée a été comparé à l'énoxaparine 1 mg/kg administrée 2 fois par jour par voie sous-cutanée durant 6 jours en moyenne.
Pour ce qui est du critère combiné (décès, infarctus du myocarde et ischémie réfractaire), sur une période de 9 jours, le fondaparinux était thérapeutiquement équivalent à l'énoxaparine avec un taux de 5,8% contre 5,7% respectivement (hazard ratio 1,01, IC à 95%, 0,90, 1,13, valeur p=0,003). Taux de mortalié globale sous fondaparinux 2,9%, sous énoxaparine 3,5%, hazard ratio 0,83, IC à 95%, 0,71, 0,97, p=0,02).
L'incidence des saignements majeurs était statistiquement moins significative sous fondaparinux que sous énoxaparine avec un taux 2,1% contre 4,1% respectivement (hazard ratio 0,52, IC à 95%, 0,44, 0,61, p<0,001).
Chez les patients ayant subi un pontage aorto-coronarien par greffe (PACG), l'incidence des saignements majeurs chutait jusqu'au jour 9 de manière analogue sous fondaparinux (9,7%) et sous énoxaparine (9,8%).
Traitement de l'AI/NSTEMI chez les patients ayant une ICP programmée avec adjonction de HNF
OASIS 8/FUTURA est une étude réalisée chez 3235 patients avec un AI/NSTEMI- à haut risque, devant subir une coronarographie et traités en ouvert par le fondaparinux. Dans cette étude, les 2026 patients pour lesquels une ICP était indiquée, ont été randomisés en double aveugle pour recevoir l'adjonction d'HNF selon deux schémas posologiques différents.
Tous les patients inclus ont reçu 2,5 mg de fondaparinux par voie sous-cutanée, une fois par jour, pendant 8 jours maximum, ou jusqu'à leur sortie de l'hôpital. Les patients randomisés ont reçu soit «une faible dose» d'HNF (50 UI/kg quelle que soit l'utilisation prévue d'anti GP IIb/IIIa; sans tenir compte du TCA) soit «une dose standard» d'HNF (85 UI/kg sans utilisation d'anti GP IIb/IIIa, en fonction du TCA; 60 UI/kg si utilisation prévue d'anti GP IIb/IIIa, en fonction du TCA) immédiatement avant le début de l'ICP.
Les caractéristiques à l'inclusion et la durée du traitement par le fondaparinux étaient comparables dans les deux groupes de HNF.
Le critère d'évaluation principal était un critère composite regroupant, pendant la période péri-procédurale (définie de la randomisation jusqu'à 48 heures post-ICP), les saignements majeurs ou mineurs adjudiqués, ou des complications majeures au site d'accès vasculaire.

¹ Odds ratio: Dose faible/Dose standard.
Abréviations: IDM = infarctus du myocarde, RCV = revascularisation du vaisseau cible.
Chez les patients randomisés, l'incidence des thrombus sur cathéter guidé adjudiqués au cours d'une ICP a été respectivement de 0,1% (1/1002) à la «dose standard» et 0,5% (5/1024) à la «faible dose» de HNF.
Quatre patients non randomisés (0,3%) ont présenté un thrombus sur le cathéter utilisé pour le diagnostic au cours de la coronarographie. Douze patients inclus (0,37%) ont présenté un thrombus au niveau du guide artériel, dont 7 ont été décrits pendant l'angiographie et 5 pendant l'ICP.
Traitement de l'infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST (STEMI)
Dans une étude clinique englobant quelques 12'000 patients présentant un STEMI, l'administration du fondaparinux 2,5 mg en injection sous-cutanée une fois par jour a été comparée à celle d'un placebo (première tranche de population) ou de HNF (seconde tranche de population). Dans tous les cas, le traitement était administré en complément du traitement standard. Avant et pendant l'étude, quasiment tous les patients ont reçu de l'acide acétylsalicylique et, lors de leur admission en centre médicalisé, des antagonistes du récepteur GPIIb/IIIa jusqu'à 15% et des inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire jusqu'à 50%. Dans la première tranche de population, avant de recevoir le traitement à l'étude, 78% des patients ont été traités par thrombolyse non spécifique de la fibrine à base de streptokinase ou d'urokinase et 22% n'ont reçu aucun traitement de reperfusion. Dans la seconde tranche de population, 15% ont été traités par thrombolyse spécifique de la fibrine (altéplase, rétéplase ou ténectéplase), 3% ont été traités par thrombolyse non spécifique de la fibrine, 59% ont subi une ICP et 25% n'ont reçu aucun traitement préalable de reperfusion. La durée moyenne de traitement par le fondaparinux 2,5 mg était de 8 jours.
Pour ce qui est du critère combiné (décès ou récidive d'infarctus dans les 30 jours), l'incidence des événements dans la population totale était de 9,7% pour le fondaparinux, 11,1% pour le témoin (HR 0,89, IC à 95%, 0,77, 0,96; p=0,008). Chez les patients présentant des antécédents de thrombolyse, l'incidence des événements était significativement plus faible sous fondaparinux avec 10,9% contre 13,6% et chez les patients sans reperfusion avec 12,1% contre 15,0% (HR 0,79). En cas de prétraitement par ICP primaire, l'incidence des événements était plus importante sous fondaparinux avec 6,0% contre 4,8% (HR 1,26). L'efficacité du fondaparinux lors de l'ICP primaire n'est pas démontrée (voir «Mises en garde et précautions»).
Au total, 1,1% des patients traités par fondaparinux et 1,4% des patients du groupe témoin ont souffert de saignements majeurs jusqu'au jour 9 selon les critères TIMI modifiés.
Traitement des patients présentant une thrombose veineuse superficielle spontanée aiguë symptomatique sans thrombose veineuse profonde (TVP) concomitante
Une étude clinique randomisée en double aveugle (CALISTO) a été menée auprès de 3002 patients présentant une thrombose veineuse superficielle spontanée aiguë, symptomatique, dans les membres inférieurs, longue d'au moins 5 cm et confirmée par échographie de compression. Les patients présentant une thrombose veineuse profonde concomitante ou une thrombose veineuse superficielle située à 3 cm ou moins de la jonction saphéno-fémorale été exclus. De même, ont été exclus les patients présentent une insuffisance hépatique sévère, une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), un poids corporel réduit (inférieur à 50 kg), un cancer actif, une embolie pulmonaire symptomatique ou des antécédents récents de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire (moins de 6 mois) ou de thrombose veineuse superficielle (moins de 90 jours), ou une thrombose veineuse superficielle après sclérothérapie ou complication liée à la pose d'une perfusion par voie intraveineuse ou un risque accru d'hémorragie.
Les patients ont été randomisés et ont reçu soit une dose journalière de 2,5 mg de fondaparinux, soit un placebo en association au port de bas de compression élastique et à des médicaments anti-inflammatoires (AINS) analgésiques et/ou topiques pendant une période de 45 jours. Les patients ont été suivis jusqu'au jour 77. La population étudiée était composée à 64% de femmes, d'un âge moyen de 58 ans, et 4,4 % des participants présentant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min.
Le critère d'efficacité principal, un critère d'évaluation composite regroupant l'embolie pulmonaire symptomatique, la thrombose veineuse profonde symptomatique, la progression de la thrombose veineuse superficielle symptomatique, la récidive d'une thrombose superficielle symptomatique ou le décès jusqu'au jour 47 était considérablement inférieur dans le groupe sous fondaparinux (0,9%) par rapport au groupe sous placebo (5,9%) (diminution du risque relatif 85,2%; IC à 95%, de 73,7% à 91,7% [p<0,001]). L'incidence de chaque composante thromboembolique du critère d'évaluation principal a également été significativement réduite, comme suit: embolie pulmonaire symptomatique [0 (0%) versus 5 (0,3%); (p=0,031)]; thrombose veineuse profonde symptomatique [3 (0,2%) versus 18 (1,2%); diminution du risque relatif 83,4% (p<0,001)]; progression symptomatique de la thrombose veineuse superficielle [4 (0,3%) versus 51 (3,4%); diminution du risque relatif 92,2% (p<0,001)]; récidive d'une thrombose veineuse superficielle symptomatique [5 (0,3%) versus 24 (1,6%); diminution du risque relatif 79,2% (p<0,001)]. Le taux de mortalité était faible et comparable entre les deux groupes de traitement, avec 2 (0,1%) décès dans le groupe fondaparinux contre 1 (0,1%) dans le groupe placebo.
L'efficacité a persisté jusqu'au jour 77 et était constante dans chacun des sous-groupes prédéfinis – y compris chez les patients présentant des varices et des thromboses veineuses superficielles en-dessous du genou.
Des saignements plus importants sont survenus pendant le traitement chez 1 (0,1%) patient dans le groupe fondaparinux et chez 1 (0,1%) patient dans le groupe placebo. De faibles saignements cliniquement significatifs sont survenus chez 5 (0,3%) patients du groupe fondaparinux et 8 (0,5%) patients du groupe placebo.
Population pédiatrique
Traitement des événements thromboemboliques veineuses (ETV) chez les patients pédiatriques
La sécurité et l'efficacité du fondaparinux n'ont pas été démontrées chez les patients pédiatriques dans les études cliniques prospectives randomisées.
Dans une étude clinique rétrospective, ouverte, à un bras, 366 patients pédiatriques ont été traités successivement par le fondaparinux dans un seul centre, dans un hôpital pédiatrique de soins tertiaires. Parmi ces 366 patients, 313 patients ayant reçu un diagnostic d'ETV ont été inclus dans l'analyse d'efficacité. Sur ces 313 patients, 30 patients étaient âgés de <2 ans, 61 patients de 2 à <6 ans, 72 patients de 6 à <12 ans et 150 patients de 12 à <18 ans.
Les patients ont commencé avec une dose journalière de 0,1 mg/kg de fondaparinux. Chez les patients dont le poids corporel était supérieur à 20 kg, la dose a été arrondie à la prochaine seringue pré-remplie (2,5 mg, 5 mg ou 7,5 mg). Chez les patients dont le poids corporel se situait entre 10 et 20 kg, la dose dépendait du poids corporel sans arrondir à la prochaine seringue pré-remplie. Les taux de fondaparinux ont été surveillés après la deuxième ou la troisième dose jusqu'à ce que les valeurs thérapeutiques soient atteintes. Par la suite, les taux de fondaparinux ont été contrôlés une fois par semaine lors de l'hospitalisation des patients, puis environ tous les 1 à 3 mois pendant le traitement ambulatoire. La posologie a été ajustée de sorte que les concentrations maximales de fondaparinux dans le sang se situent dans la fenêtre thérapeutique visée de 0,5 à 1,0 mg/l. La dose maximale ne devait pas dépasser 7,5 mg/jour.
Les patients ont reçu une dose initiale médiane d'environ 0,1 mg/kg de poids corporel, ce qui correspondait à une dose médiane de 1,37 mg dans le groupe dont le poids corporel était <20 kg, 2,5 mg dans le groupe dont le poids corporel se situait entre 20 et <40 kg, 5 mg dans le groupe dont le poids corporel se situait entre 40 et <60 kg, et 7,5 mg dans le groupe dont le poids corporel était ≥60 kg.
Sur la base des valeurs médianes, il a fallu environ 3 jours pour atteindre les valeurs thérapeutiques dans tous les groupes d'âge. Dans l'étude, la durée médiane du traitement par le fondaparinux était de 85,0 jours (fenêtre allant de 1 à 3768 jours).
L'efficacité primaire reposait sur la mesure de la proportion de patients pédiatriques chez qui les caillots sanguins se sont entièrement dissous après 3 mois (± 15 jours). Les récapitulatifs de la dissolution complète des caillots sanguins des principaux ETV des patients après 3 mois sont catégorisés selon les groupes d'âge et de poids.
Récapitulatif de la dissolution complète des caillots sanguins des principaux ETV des patients après 3 mois selon le groupe d'âge

Récapitulatif de la dissolution complète des caillots sanguins des principaux ETV des patients après 3 mois selon le groupe de poids

Sept patients (1,9%) ont présenté des hémorragies sévères: 1 patient (0,3%) a présenté des hémorragies cliniquement ouvertes, 3 patients (0,8 %) ont présenté des hémorragies plus importantes, et 3 patients (0,8%) ont présenté des hémorragies plus importantes qui ont nécessité une intervention chirurgicale. Les hémorragies sévères ont entraîné l'interruption du traitement par le fondaparinux chez 4 patients et l'arrêt de la prise chez 3 patients. Tous les événements hémorragiques graves ont été signalés chez les patients âgés de ≥2 à <18 ans, et aucun n'a été signalé chez les patients âgé de <2 ans. La plupart des patients ayant connu des hémorragies graves présentaient des maladies sous-jacentes qui augmentaient le risque hémorragique, ce qui a certainement été aggravé par la prise de fondaparinux. Aucun événement hémorragique fatal n'a été signalé.
Onze patients (3,0%) ont présenté des hémorragies non sévères: 8 patients (2,2%) ont présenté des hémorragies ouvertes pour lesquelles un produit sanguin a été administré et qui n'étaient pas directement dues à la maladie sous-jacente du patient, et 4 patients (1,1%) ont présenté des hémorragies nécessitant une intervention médicale ou chirurgicale. Tous les événements hémorragiques non graves ont justifié une interruption ou un arrêt du traitement par le fondaparinux, à l'exception d'un patient pour lequel les mesures prises en rapport avec le fondaparinux n'ont pas été rapportées. Tous les événements hémorragiques non graves ont été signalés chez des patients âgés de ≥2 à <18 ans, et aucun n'a été signalé chez des patients âgé de <2 ans.