Pharmacocinétique

Absorption
Après injection sous-cutanée, le fondaparinux est entièrement et rapidement absorbé. Sa biodisponibilité absolue est de 100% et la concentration plasmatique maximale est atteinte environ 2 heures après l'administration. Entre 0,75 mg et 8 mg, la pharmacocinétique du fondaparinux est proportionnelle à la dose.
A une dose supérieure ou égale à 4 mg, l'état d'équilibre (steady state) est atteint après 3 à 4 jours avec un facteur d'accumulation de 1,3.
A l'état d'équilibre, chez les patients qui ont reçu une dose de 2,5 mg, la concentration plasmatique moyenne 2 heures après l'injection se situe entre 0,32 et 0,47 mg/l.
Chez les patients recevant Arixtra 5 mg (poids inférieur à 50 kg), 7,5 mg (poids supérieur ou égal à 50 kg et inférieur ou égal à 100 kg) ou 10 mg (poids supérieur à 100 kg) par voie sous-cutanée une fois par jour, les concentrations plasmatiques obtenues avec les doses ajustées selon le poids sont similaires indépendamment des catégories de poids. Les concentrations plasmatiques de fondaparinux vont de 0,46 mg/l (40%) à 0,62 mg/l (54%) à l'état d'équilibre, et de 1,20 mg/l (31%) à 1,26 mg/l (38%) 1 à 3 heures après l'administration.
Distribution
Le volume de distribution du fondaparinux correspond environ au volume sanguin (7 à 11 litres). A des concentrations inférieures à 2 mg/l, le fondaparinux se lie spécifiquement à l'antithrombine III à plus de 97%. Pour des concentrations plasmatiques plus élevées, qui n'ont pas été atteintes à la dose thérapeutique de 2,5 mg, une saturation de la fixation à l'antithrombine III apparaît, avec une liaison non spécifique à d'autres protéines plasmatiques (1-glycoprotéine et albumine). Le fondaparinux ne se lie pas au facteur plaquettaire 4.
Métabolisme
Il n'existe aucun élément en faveur d'un métabolisme du fondaparinux.
Élimination
La demi-vie d'élimination (t½) est d'environ 13 à 21 heures. Le fondaparinux est excrété presque exclusivement par le rein sous forme inchangée. Chez les patients présentant une fonction rénale normale, la clairance plasmatique moyenne du fondaparinux est de 7,82 ml/min et la clairance rénale moyenne est de 5,51 ml/min.
Cinétique chez certains groupes de patients
Patients âgés
Compte tenu des modifications de la fonction rénale liées à l'âge, la capacité d'élimination du fondaparinux peut être réduite chez les patients âgés. Chez les patients de plus de 75 ans qui ont subi une intervention orthopédique majeure, la clairance plasmatique estimée était de 1,2 à 1,4 fois inférieure à celle des patients de moins de 65 ans.
Insuffisance rénale
Par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine supérieure à 80 ml/min), la clairance plasmatique est de 1,2 à 1,4 fois inférieure chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine comprise entre 50 et 80 ml/min) et elle est en moyenne 2 fois inférieure chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 à 50 ml/min). En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), la clairance plasmatique est environ 5 fois plus faible qu'en cas de fonction rénale normale. La demi-vie terminale d'élimination est respectivement de 29 heures et de 72 heures chez les patients insuffisants rénaux modérés et sévères.
La cinétique de population a démontré que l'exposition au fondaparinux attendue chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 30 ml/min et recevant une dose de 1,5 mg une fois par jour est similaire à celle établie chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 80 ml/min) et recevant une dose de 2,5 mg une fois par jour.
Insuffisance hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score Child-Pugh B), la Cmax et l' ASC ont diminué respectivement de 22% et de 39% par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale.
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, la pharmacocinétique du fondaparinux n'a pas été étudiée.
Poids corporel
La clairance plasmatique du fondaparinux augmente avec le poids (9% par 10 kg de poids). Chez les patients traités pour une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire, les concentrations plasmatiques obtenues avec les doses ajustées au poids sont similaires, quelles que soient les catégories de poids.
Sexe
En prenant en considération le poids corporel, aucune différence entre femmes et hommes n'a été mise en évidence.
Enfants et adolescents
L'étude rétrospective FDPX-IJS-7001 a caractérisé les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux administré une fois par jour par voie sous-cutanée, mesurés en tant qu'activité anti-Xa. Les valeurs anti-Xa du fondaparinux ont été mesurées chez un total de 336 patients pédiatriques afin de déterminer les concentrations de fondaparinux dans le plasma. La majorité de ces patients (311/336, 92,6%) ont atteint une concentration sanguine thérapeutique de fondaparinux (de 0,5 à 1,0 mg/l) au cours du traitement, après avoir réalisé les ajustements recommandés de la posologie lorsque cela était nécessaire. Sur la base des valeurs médianes, les concentrations thérapeutiques ont été atteintes dans tous les groupes d'âge après environ 3 jours. Pendant le traitement, moins de 3% des patients sont restés dans une fenêtre subthérapeutique et 5% dans une fenêtre suprathérapeutique. Chez environ 60% des patients, aucun ajustement de la posologie n'a été nécessaire au cours du traitement afin d'atteindre une concentration sanguine thérapeutique de fondaparinux; un ajustement de la posologie a été nécessaire au cours du traitement chez près de 20% des patients, deux ajustements chez 11% des patients et plus de deux ajustements chez près de 10% des patients afin d'atteindre une concentration thérapeutique de fondaparinux (voir «Efficacité clinique»).