Propriétés/Effets

Code ATC: J02AC03
Antifongiques systémiques - dérivés triazolés
Mécanisme d'action
Le voriconazole agit principalement par inhibition de l'étape de déméthylation du 14α-stérol médiée par le cytochrome P450, phase essentielle de la biosynthèse de l'ergostérol. Le voriconazole possède une plus grande sélectivité pour les enzymes du cytochrome P450 fongiques que pour les systèmes enzymatiques du cytochrome P450 mammifères.
Pharmacodynamie
Microbiologie
In vitro, le voriconazole possède une activité antifongique à large spectre et son activité est puissante contre les espèces de Candida (y compris C. krusei résistant au fluconazole ainsi que les souches résistantes de C. glabrata et C. albicans). Il possède également une activité fongicide in vitro contre toutes les espèces d'Aspergillus testées. En outre, le voriconazole possède une activité fongicide in vitro contre les champignons pathogènes rares tels que Scedosporium ou Fusarium.
L'efficacité clinique du voriconazole (avec rémission partielle ou complète, voir Efficacité clinique) a été démontrée pour les infections à Aspergillus spp. (dont A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger et A. nidulans), Candida spp. (dont C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis et pour un nombre restreint d'infections à C.dubliniensis, C, insonspicua et C. guillermondii), Scedosporium spp. (y compris S. apiospermum, S. prolificans), et Fusarium spp.
Les autres infections fongiques traitées (souvent avec réponse partielle ou complète) comprennent des cas isolés d'infections à Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. dont P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis et Trichosporon spp., y compris les infections à T. beigelii.
In vitro, l'activité du voriconazole a été mise en évidence sur des isolats d'Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladiophialophora spp. et Histoplasma capsulatum. La croissance de la plupart des souches était inhibée à des concentrations de voriconazole de l'ordre de 0.05 à 2 µg/ml.
Une activité in vitro a été mise en évidence contre les pathogènes suivants, mais la signification clinique de ces résultats est inconnue: Curvularia spp. et Sporothrix spp.
Avant de débuter le traitement, des échantillons doivent être obtenus pour une culture fongique et d'autres tests de laboratoire appropriés (sérologie, histopathologie) doivent être pratiqués afin d'isoler et identifier les micro-organismes responsables. Le traitement peut commencer avant que les résultats des cultures et des tests de laboratoire ne soient connus. Toutefois, dès que ces résultats sont disponibles, le traitement anti-infectieux doit être adapté en conséquence.
Chez l'être humain, les espèces pathogènes les plus fréquentes de Candida (telles que C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata et C. krusei) ont normalement une CMI du voriconazole inférieure à 1 mg/l.
L'activité in vitro du voriconazole sur les espèces Candida n'est cependant pas uniforme. Pour C. glabrata particulièrement, les CMI du voriconazole sont proportionnellement plus élevées pour les isolats résistants au fluconazole que pour les isolats sensibles au fluconazole. Il est donc fortement recommandé d'identifier précisément la souche de Candida.
Valeurs critiques EUCAST (European Commitee on Antimicrobial Susceptibility Testing)
Espèces Candida: les standards d'interprétation du voriconazole pour les espèces Candida ne sont valables que pour les tests pratiqués selon la méthode de référence EUCAST de microdilution en bouillon destinés à évaluer la CMI et lus après 24 h.

L'efficacité clinique n'est toutefois pas toujours corrélée aux CMI.
Espèces d’Aspergillus
Valeurs critiques EUCAST des CMI pour le voriconazole [sensible (S); résistant (R)]:
·Aspergillus fumigatus: S ≤1 mg/l, R >2 mg/l
Pour le moment, il n’existe pas de données suffisantes permettant de déterminer les valeurs critiques cliniques d’autres Aspergillus spp. Cependant, des valeurs critiques épidémiologiques (ECOFF) ont été déterminées pour le voriconazole selon les méthodes EUCAST; elles distinguent la population de type sauvage des isolats ayant une résistance acquise.
Valeurs ECOFF EUCAST pour Aspergillus spp:
·Aspergillus flavus: 2 mg/l
·Aspergillus nidulans: 1 mg/l
·Aspergillus niger: 2 mg/l
·Aspergillus terreus: 2 mg/l
Efficacité clinique
Dans cette rubrique, le succès clinique est défini par une réponse complète ou partielle.
Infections à Aspergillus – efficacité chez les patients présentant une infection à Aspergillus et à pronostic défavorable
Une étude ouverte, randomisée, multicentrique chez 277 patients immunodéprimés traités pendant 12 semaines a étudié l'efficacité du voriconazole en termes de survie pour le traitement de première intention de l'aspergillose invasive aiguë par rapport à l'amphotéricine B conventionnelle. Pendant les premières 24 heures, le voriconazole a été administré sous forme d'une dose de charge intraveineuse de 6 mg/kg toutes les 12 h, suivie d'une dose d'entretien de 4 mg/kg toutes les 12 h pendant au moins 7 jours. Par la suite, le traitement pouvait être passé sous forme orale de 200 mg toutes les 12 h. La durée médiane du traitement par voriconazole intraveineux était de 10 jours (fourchette entre 2 et 85 jours). À la suite du traitement intraveineux de voriconazole, la durée médiane du traitement de voriconazole par voie orale était de 76 jours (fourchette entre 2 et 232 jours).
Une réponse globale satisfaisante (résolution partielle ou complète de toute la symptomatologie associée et de toutes les anomalies radiologiques et bronchoscopiques présentes à l'inclusion) a été observée chez 53% des patients recevant le voriconazole contre 31% des patients recevant la substance de comparaison. Sous voriconazole le taux de survie à 84 jours était significativement plus élevé qu'avec la substance de comparaison, et un bénéfice cliniquement et statistiquement significatif a été observé en faveur du voriconazole aussi bien pour le temps de survie que pour le délai avant arrêt du traitement pour raison d'intolérance.
Cette étude a confirmé les résultats positifs d'une étude prospective antérieure chez des sujets présentant des facteurs de risque et un pronostic défavorable, y compris une réaction du greffon contre l'hôte et surtout des infections cérébrales.
Les infections traitées dans le cadre de ces études incluaient des aspergilloses cérébrales, sinusiennes, pulmonaires et disséminées chez des patients ayant subi une greffe de moelle osseuse ou une transplantation d'organe, ou souffrant d'hémopathies malignes, de tumeurs malignes solides et d'un SIDA.
Infections graves, invasives à Candida – efficacité chez les patients non neutropéniques
L'efficacité du voriconazole administré en première intention dans le traitement de la candidémie a été étudiée dans une étude réalisée en ouvert et comparant le voriconazole à un schéma thérapeutique comportant l'amphotéricine B suivie de fluconazole. Dans cette étude, 370 patients non neutropéniques, présentant une candidémie documentée (hémoculture positive et signes cliniques d'infection) ont été inclus dans l'étude et 248 d'entre eux ont été traités par le voriconazole. Les patients de l'étude étaient gravement malades; au début de l'étude, environ 50% d'entre eux se trouvaient aux soins intensifs et 40% des patients ont été ventilés. La durée moyenne du traitement dans les deux groupes de traitements était de 15 jours. Le succès thérapeutique (disparition ou amélioration de tous les symptômes cliniques d'infection, négativité des hémocultures pour Candida, absence de mise en évidence de Candida dans les tissus infectés) a été observé 12 semaines après la fin du traitement chez 41% des patients dans les deux groupes de traitement.
Dans cette évaluation, les patients qui 12 semaines après la fin du traitement n'ont pas fait l'objet d'un examen ont été considérés comme étant des échecs du traitement.
Dans le cadre d'une seconde analyse comparant les taux de réponse au moment pertinent et au plus tard au moment nécessaire à l'évaluation de chaque patient (fin de traitement ou 2, 6 ou encore 12 semaines après la fin du traitement), le taux de réponse au voriconazole s'élevait à 65% et celui du schéma thérapeutique comportant amphotéricine B suivie de fluconazole était de 71%.
Infections réfractaires graves à Candida
L'étude a inclus 55 patients présentant des infections réfractaires graves à Candida (y compris candidémie ainsi qu'infections disséminées et autres infections invasives à Candida), qui n'avaient pas répondu à un traitement antimycotique antérieur, avant tout par fluconazole. Un succès thérapeutique a été obtenu chez 24 patients (15 rémissions complètes et 9 partielles). Dans le cas d'infections par différentes espèces de Candida résistantes au fluconazole, qui n'appartenaient pas au groupe albicans, un succès thérapeutique a été obtenu pour 3/3 infections à C. krusei (rémissions complètes) et pour 6/8 infections à C. glabrata (5 rémissions complètes, 1 partielle). Les données relatives à l'efficacité clinique ont été confirmées par un nombre limité de tests de sensibilité.
Autres infestations sévères dues à des champignons rares
Le voriconazole s'est révélé efficace contre les champignons pathogènes rares suivants:
Scedosporium spp. – Une réponse positive au traitement sous voriconazole a été observée chez 16 patients sur 28 (6 réponses complètes, 10 partielles) présentant une infection à S. apiospermum et chez 2 patients sur 7 (2 réponses partielles) présentant une infection à S. prolificans. En outre, une réponse positive au voriconazole a été signalée chez 1 patient sur 3 souffrant d'infections dues à plus d'un organisme dont Scedosporium spp.
Fusarium spp. – Sept patients (3 réponses complètes, 4 réponses partielles) sur 17 ont été traités avec succès par voriconazole. Parmi ces 7 patients, 3 présentaient une infection oculaire, 1 une infection sinusienne et 3 une infection disséminée. Quatre autres patients atteints d'une fusariose présentaient simultanément une infection causée par plusieurs pathogènes. Deux d'entre eux ont pu être traités avec succès.
La plupart des patients traités par voriconazole en raison des infections rares décrites ci-dessus s'étaient montrés intolérants ou réfractaires à un traitement antimycosique antérieur.
Durée du traitement
Dans les études cliniques, 561 patients ont reçu du voriconazole pendant plus de 12 semaines et 136 d'entre eux ont reçu du voriconazole pendant plus de 6 mois.
Population pédiatrique
Un total de 53 enfants et adolescents âgés de 2 ans à moins de 18 ans a été traité par voriconazole dans deux études prospectives multicentriques ouvertes, non comparatives. La première étude a porté sur 31 patients pédiatriques souffrant d’une aspergillose invasive possible, probable ou confirmée. 14 d’entre eux étaient atteints d’aspergillose invasive confirmée ou probable et ont été inclus dans une analyse d’efficacité en intention de traiter modifiée. La deuxième étude a porté sur 22 patients atteints de candidémie ou de candidose invasive (y compris candidose œsophagienne), dont 17 ont été inclus dans l’analyse d’efficacité en intention de traiter. Le taux global de réponse (global response) du voriconazole à la semaine 6 est de 64.3% dans le cas d’une aspergillose invasive (2/5 chez les enfants âgés de 2 ans à moins de 12 ans et 7/9 chez les adolescents). Dans le cas d’une candidémie, la réponse globale à la fin du traitement (EOT) était de 85.7% (6/7), et de 70% (7/10) en cas de candidose œsophagienne.
Carcinomes épidermoïdes cutanés
Une étude observationnelle menée après la mise sur le marché du voriconazole auprès de 900 receveurs d’une transplantation pulmonaire ou cardiopulmonaire a porté sur l’éventuel lien entre l’utilisation du voriconazole et la survenue de carcinomes épidermoïdes (SCC) cutanés. Près de de la moitié des participants ont été recrutés en Europe (en particulier en Allemagne et aux Pays-Bas). 472 des patients inclus avaient reçu au moins une dose de voriconazole (généralement 200 mg) dans le cadre d’un traitement prophylactique d’infections fongiques invasives ou pour le traitement d’une infection fongique invasive déjà manifeste. Certains patients ont alors (pendant une partie de la période d’observation) également été traités par d’autres antifongiques azolés (en particulier le posaconazole, le fluconazole et l’itraconazole). 428 patients n’avaient pas reçu de traitement prophylactique ou de traitement par un antifongique azolé ou avaient exclusivement été traités par un autre antifongique azolé que le voriconazole. Afin de tenir également compte du changement de traitement et de la période sans exposition à des antifongiques azolés, l’exposition a été analysée en variable dépendante du temps et divisée en quatre catégories: 1: exposition exclusivement au voriconazole, 2: exposition exclusivement à d’autres antifongiques azolés, 3: exposition tant au voriconazole qu’à d’autres antifongiques azolés 4: aucune exposition à des antifongiques azolés. Dans le cadre des analyses, on a par ailleurs essayé de tenir compte du plus grand nombre de facteurs de confusion potentiels possible, (p.ex. type d’immunosuppresseurs administrés, nombre d’épisodes de rejet ou de neutropénie, degré de latitude en tant que marqueur de l’exposition solaire).
Au total, 55 patients ont développé un SCC au cours de la période d’observation avec une durée médiane de 3.3 ans entre le moment de la transplantation pulmonaire et le diagnostic de SCC. Le risque de SCC cutané en cas d’exposition exclusivement au voriconazole était statistiquement plus élevé que chez les patients sans aucune exposition au voriconazole, avec un Hazard Ratio (HR) de 2.39 (intervalle de confiance à 95% [IC] 1.31-4.37). En revanche, chez les patients exclusivement traités par d’autres antifongiques azolés pendant la période d’observation, le risque n’était pas augmenté par rapport aux patients non exposés (HR 0.80; IC à 95% 0.26-2.49).
Les données ont par ailleurs mis en évidence un rapport statistiquement significatif entre le risque de SCC et la dose ainsi que la durée d’utilisation du voriconazole. Dans le cas d’une durée d’administration cumulée >6 mois, le risque de SCC cutané était plus que triplé par rapport aux patients non exposés (HR 3.52; IC à 95% 1.59-7.79).
Plusieurs autres études observationnelles publiées, menées chacune auprès de jusqu’à environ 500 patients après une transplantation pulmonaire, cardiopulmonaire ou de cellules souches hématologiques, ont mis en évidence des résultats comparables concernant un risque accru de SCC cutané lors de l’utilisation du voriconazole.
Pharmacodynamique de sécurité
Intervalle QT
Dans une étude croisée, randomisée et contrôlée par placebo, l'effet sur l'intervalle QT de 3 doses uniques de voriconazole et d'une dose unique de kétoconazole a été évalué chez des volontaires sains. Ajustée par rapport au placebo, la moyenne de l'augmentation maximale du QTc comparée à sa valeur initiale a été de 5.1, 4.8 et 8.2 msec respectivement après l'administration de 800, 1200 et 1600 mg de voriconazole, et de 7.0 msec après 800 mg de kétoconazole. Dans aucun des groupes de traitement, le QTc n'a augmenté de ≥60 msec par rapport à sa valeur initiale et la limite de signification clinique fixée à 500 msec n'a jamais été dépassée. Chez un volontaire de sexe masculin, une augmentation du QTc à 452 msec a été observée après une dose de 1200 mg de voriconazole. Chez une femme volontaire, le QTc a augmenté jusqu'à 470 msec après une dose de 1600 mg de voriconazole.
Dans la période post-marketing, un allongement de l'intervalle QTc à 525 ms a été observé à doses élevées de voriconazole.
Fonction rétinienne
Dans une étude avec des volontaires sains pour évaluer l'effet du voriconazole sur la fonction rétinienne, le voriconazole a entraîné une baisse de l'amplitude de la réponse à l'électrorétinogramme (ERG). Les modifications de l'ERG ne se sont pas amplifiées au cours des 29 jours de traitement et se sont complètement résolues après arrêt du voriconazole.
Au cours des études cliniques et après l’autorisation de mise sur le marché, divers changements dans la perception des couleurs ont été rapportés par les patients traités par voriconazole (chloropsie, chromatopsie, xanthopsie, cyanopsie, franges de couleurs).