Interactions

Le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome P450 et inhibe simultanément leur activité. En conséquence, les inhibiteurs ou les inducteurs de ces isoenzymes peuvent respectivement accroître ou réduire les concentrations plasmatiques du voriconazole. À l'inverse, le voriconazole peut accroître les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par ces isoenzymes du CYP450.
En cas d'administration d'autres médicaments en association au voriconazole, les informations professionnelles respectives doivent être prises en compte.
Sauf spécification contraire, toutes les études d'interaction ont été menées chez des volontaires sains de sexe masculin après administrations orales multiples de 200 mg de voriconazole toutes les 12 h jusqu'à l'atteinte de l'état d'équilibre (steady state).

A Interactions réciproques entre le voriconazole et d'autres médicaments
Agents antirétroviraux
Efavirenz (inducteur du CYP450; inhibiteur et substrat du CYP3A4): Trois schémas posologiques ont été étudiés avec l'inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse éfavirenz. Les résultats sont présentés ci-dessous:

Pour les ajustements posologiques résultants, voir Posologie/Mode d'emploi, Contre-indications, ainsi que Mises en garde et précautions.
Autres inhibiteurs non nucléosidique de la transcriptase inverse (NNRTI) tels que delavirdine et névirapine (substrats du CYP3A4 et/ou inhibiteurs ou inducteurs du CPY450): Aucune étude d'interactions cliniques n'a été réalisée avec les NNRTI. Au cours des études in vitro, les NNRTI ont induit une inhibition du métabolisme du voriconazole; à l'inverse, le voriconazole a inhibé le métabolisme des NNRTI.
Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter la survenue d'effets indésirables et/ou d'une efficacité réduite en cas d'utilisation concomitante de voriconazole et d'un NNRTI. Une adaptation posologique peut être nécessaire.
Ritonavir (inducteur du CYP450; inhibiteur et substrat du CYP3A4): Des doses élevées de ritonavir (400 mg toutes les 12 h) ont provoqué une baisse moyenne de 66% de la Cmax du voriconazole à l'état d'équilibre après administration orale et une baisse moyenne de 82% de son AUC. Le voriconazole n'a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique du ritonavir. L'administration concomitante de voriconazole et de ritonavir fortement dosé est contre-indiquée.
De faibles doses de ritonavir (100 mg toutes les 12 h) ont provoqué une baisse moyenne de 24% de la Cmax du voriconazole et une baisse moyenne de 39% de son AUC. Le voriconazole a ainsi entraîné une légère baisse moyenne de 25% de la Cmax du ritonavir à l'état d'équilibre et une baisse moyenne de 13% de son AUC (voir Mises en garde et précautions).
Indinavir (inhibiteur et substrat du CYP3A4): l'indinavir n'a pas eu d'effets significatifs sur la Cmax, la Cmin et l'AUCτ du voriconazole. Le voriconazole n'a pas eu d'effets significatifs sur la Cmax et l'AUCτ de l'indinavir.
Autres inhibiteurs de la protéase du VIH tels que saquinavir et nelfinavir (substrats et inhibiteurs du CYP3A4): Au cours des études in vitro, les inhibiteurs de la protéase du VIH ont induit une inhibition du métabolisme du voriconazole; à l'inverse, le voriconazole a inhibé le métabolisme des inhibiteurs de la protéase du VIH. Aussi, les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter la survenue d'effets indésirables et/ou une perte d'efficacité en cas d'administration concomitante de voriconazole et d'inhibiteurs de la protéase. Une adaptation posologique peut être nécessaire.
Autres substrats, inhibiteurs et inducteurs du CYP450
L'administration concomitante des médicaments suivants et de voriconazole est contre-indiquée
Rifabutine (inducteur du CYP450): L'administration concomitante de voriconazole à l'état d'équilibre à la dose standard (200 mg toutes les 12 h par voie orale) et de rifabutine à l'état d'équilibre a entraîné, par rapport à la monothérapie, une diminution de 69% de la Cmax du voriconazole et de 78% de son AUCτ.
Par rapport à la monothérapie par voriconazole 200 mg toutes les 12 h, l'administration concomitante de voriconazole 400 mg toutes les 12 h et de rifabutine a entraîné une augmentation de 104% de la Cmax et de 87% de l'AUCτ du voriconazole. Inversement, l'administration concomitante de voriconazole à ce dosage a également entraîné une augmentation de 195% de la Cmax et de 331% de l'AUCτ de la rifabutine.
L'interaction du voriconazole avec les médicaments suivants peut induire une exposition accrue de ce médicament et du voriconazole
Phénytoïne (substrat du CYP2C9 et inducteur du CYP450): la phénytoïne (300 mg une fois par jour) a diminué de 49% la Cmax et de 69% l'AUCτ du voriconazole. Le voriconazole a entraîné une augmentation de 67% de la Cmax et de 81% de l'AUCτ de la phénytoïne. Une surveillance étroite des taux plasmatiques de phénytoïne est recommandée en cas d'administration concomitante de voriconazole et de phénytoïne (voir Mises en garde et précautions).
La phénytoïne peut être administrée simultanément au voriconazole si la dose d'entretien du voriconazole i.v. est augmentée à 5 mg/kg toutes les 12 h, ou de 200 à 400 mg toutes les 12 h pour la voie orale (de 100 à 200 mg par voie orale toutes les 12 h chez les patients de moins de 40 kg) (Voir Posologie/Mode d'emploi).
Oméprazole (inhibiteur du CYP2C19; substrat du CYP2C19 et du CYP3A4): l'oméprazole a augmenté de 15% la Cmax et de 41% l'AUCτ du voriconazole. Aucune adaptation de la posologie du voriconazole n'est recommandée.
Le voriconazole a augmenté de 116% la Cmax et de 280% l'AUCτ de l'oméprazole. Lorsqu'un traitement par voriconazole est initié chez un patient recevant déjà de l'oméprazole, il est recommandé de diminuer de moitié la dose d'oméprazole. Le métabolisme d'autres inhibiteurs de la pompe à protons, substrats du CYP2C19, pourrait également être inhibé par le voriconazole.
Contraceptifs hormonaux combinés (substrats du CYP3A4, inhibiteurs du CYP2C19): L'administration concomitante de voriconazole et d'un contraceptif oral (1 mg de noréthistérone et 0.035 mg d'éthinylestradiol en une prise par jour) chez des femmes en bonne santé a entraîné une augmentation de 36% de la Cmax de l'éthinylestradiol et une augmentation de 61% de son AUCΤ, ainsi qu'une augmentation de 15% de la Cmax de la noréthistérone et une augmentation de 53% de son AUC. La Cmax et l'AUCΤ du voriconazole ont augmenté respectivement de 14% et 46%.
Les autres contraceptifs hormonaux n'ont pas fait l'objet d'études.
B Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du voriconazole
L'administration concomitante des médicaments suivants et du voriconazole est contre-indiquée (voir aussi Contre-indications)
Rifampicine: la rifampicine a réduit de 93% la Cmax et de 96% l'AUCτ du voriconazole.
Carbamazépine et les barbituriques de longue durée d'action tels que le phénobarbital: bien que n'ayant pas fait l'objet d'études spécifiques, la carbamazépine et les barbituriques de longue durée d'action sont susceptibles de réduire significativement les concentrations plasmatiques du voriconazole.
Millepertuis (inducteur du CYP450; inducteur de la P-gp): le millepertuis a réduit de 59% l'AUC∞ du voriconazole.
Interactions qui peuvent conduire à une augmentation de l'exposition au voriconazole
Fluconazole (inhibiteur du CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4): l'administration concomitante de voriconazole et de fluconazole a induit une augmentation de la Cmax et de l'AUCτ du voriconazole de 57% et 79%. Une administration concomitante des deux antifongiques azolés n'est pas recommandée (voir Mises en garde et précautions).
En raison d'interactions faibles ou non significatives, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire pour les médicaments suivants
Cimétidine: la cimétidine a augmenté de 18% la Cmax et de 23% l'AUCτ du voriconazole. Aucune adaptation de la posologie du voriconazole n'est recommandée.
Ranitidine: la ranitidine n'a pas eu d'effet significatif sur la Cmax et l'AUCτ du voriconazole.
Antibiotiques du groupe des macrolides: l'érythromycine et l'azithromycine n'ont pas eu d'effets significatifs sur la Cmax et l'AUCτ du voriconazole. L'effet du voriconazole sur la pharmacocinétique de l'érythromycine et l'azithromycine n'a pas été étudié.
C Effets du voriconazole sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
L'administration concomitante de voriconazole est contre-indiquée avec les médicaments suivants
Substrats du CYP3A4 allongeant l'intervalle QTc: bien qu'elle n'ait pas été étudiée spécifiquement, la co-administration de voriconazole et de substrats du CYP3A4 dont on connait le risque d'allongement du QT (tels qu'amiodarone, astémizole, quinidine, cisapride, dompéridone, halopéridol, pimozide ou terfénadine) est contre-indiquée, étant donné que l'augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner un allongement de l'intervalle QTc et de rares épisodes de torsades de pointes.
Sirolimus: le voriconazole a augmenté de 556% la Cmax et de 1014% l'AUCτ du sirolimus.
Alcaloïdes de l'ergot de seigle: bien que n'ayant pas fait l'objet d'études spécifiques, le voriconazole est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine et dihydroergotamine) et de provoquer un ergotisme.
L'interaction entre le voriconazole et d'autres médicaments peut entraîner une exposition plus importante à ces substances. Par conséquent, une surveillance étroite doit être instaurée et/ou une adaptation de la dose administrée doit être envisagée avec les substances suivantes
Opiacés de courte durée d'action: l'administration concomitante de voriconazole et de fentanyl (dose unique i.v. de 5 µg/kg) a entraîné une augmentation de 34% de l'AUC 0-∞ du fentanyl.
L'administration concomitante de voriconazole (état d'équilibre) et d'alfentanil (dose unique) a conduit à la multiplication par 6 de l'AUC 0-∞ de l'alfentanil ainsi qu'à un quadruplement de la demi-vie d'alfentanil (voir Mises en garde et précautions).
Oxycodone et autres opiacés de longue durée d'action: L'administration concomitante de doses multiples de voriconazole à l'état d'équilibre avec une dose unique de 10 mg d'oxycodone par voie orale a conduit à une augmentation moyenne de 70% de la Cmax et de 260% de l'AUC 0-∞ de l'oxycodone. Il s'y est ajouté un doublement de la demi-vie d'élimination (voir Mises en garde et précautions).
Méthadone: chez les personnes sous une dose d'entretien de méthadone (30-100 mg une fois par jour), l'administration orale concomitante de voriconazole a provoqué une augmentation de 31% de la Cmax de la R-méthadone pharmacologiquement active et une augmentation de 47% de son AUC, alors que la Cmax de l'énantiomère-S a augmenté d'environ 65% et son AUCτ de 103% (voir Mises en garde et précautions).La méthadone n'a eu aucun effet significatif sur les taux plasmatiques de voriconazole.
Ciclosporine: chez des transplantés rénaux stables, le voriconazole a augmenté la Cmax et l'AUCτ de la ciclosporine d'au moins 13 et 70% respectivement. Dès lors, si un traitement par voriconazole est instauré chez un patient sous ciclosporine, il est recommandé de diviser par deux la dose de ciclosporine et de surveiller étroitement les concentrations de ciclosporine. Lorsque le traitement par voriconazole est interrompu, les concentrations de ciclosporine doivent être étroitement surveillées et la dose augmentée si nécessaire.
Tacrolimus/évérolimus: le voriconazole a augmenté de 117% la Cmax et de 221% l'AUCτ du tacrolimus (dose unique de 0.1 mg/kg). Dès lors, si un traitement par voriconazole est instauré chez un patient déjà sous tacrolimus, il est recommandé de diviser par trois la dose de tacrolimus et de surveiller étroitement les concentrations de ce médicament. Lorsque le traitement par voriconazole est interrompu, les concentrations de tacrolimus doivent être étroitement surveillées et la dose augmentée si nécessaire.
On s'attend à des modifications semblables lors de prise concomitante d'évérolimus. L'administration concomitante d'évérolimus n'est donc pas recommandée (voir Mises en garde et précautions).
Anticoagulants oraux: l'administration concomitante de voriconazole (300 mg toutes les 12 h) et de warfarine (dose unique de 30 mg) a augmenté le temps de prothrombine maximal de 93%. Pour la phenprocoumone, et l'acénocoumarol, aucune étude n'existe à ce sujet. Cependant, étant donné que le voriconazole est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des coumarines et qu'il peut ainsi augmenter le temps de prothrombine, le temps de prothrombine des patients traités simultanément par voriconazole ainsi que d'autres paramètres appropriés doivent être mesurés régulièrement. La posologie des anticoagulants doit être ajustée en conséquence.
Anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS): le voriconazole a augmenté d'environ 20% la Cmax et d'environ 100% l'AUC de l'ibuprofène (dose unique de 400 mg). Le voriconazole a augmenté d'environ 114% la Cmax et d'environ 78% l'AUC du diclofénac (dose unique de 50 mg). Des contrôles fréquents des effets secondaires associés aux AINS et de la toxicité sont recommandés. Le dosage d'AINS est à adapter si nécessaire.
Bien qu'aucune étude clinique n'existe à ce sujet, on peut supposer que le métabolisme in-vivo des substances suivantes est inhibé par une interaction avec le voriconazole, et par conséquent, que leurs concentrations plasmatiques peuvent être augmentées. Une surveillance étroite des effets indésirables et/ou de l'efficacité de ces substances est par conséquent recommandée; un ajustement de la posologie des substances mentionnées peut être nécessaire:
Benzodiazépines (risque d'allongement de l'efficacité sédative)
Statines (risque accru de rhabdomyolyse)
Sulfonylurées (risque d'hypoglycémie)
Alcaloïdes de la pervenche (risque accru de neurotoxicité)
Aucune interaction significative n'a été observée lors de l'administration concomitante du voriconazole avec les médicaments suivants. En conséquence, aucune adaptation de la dose de ces médicaments n'est nécessaire:
Prednisolone: le voriconazole a augmenté la Cmax et l'AUCτ de la prednisolone (dose unique de 60 mg) de 11% et 34%, respectivement. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Digoxine (substrat de la P-gp): le voriconazole n'a pas eu d'effets significatifs sur la Cmax et l'AUCτ de la digoxine (0.25 mg une fois par jour).
Acide mycophénolique (substrat de l'UDP-glucuronyl transférase): le voriconazole n'a eu d'effet ni sur la Cmax ni sur l'AUCτ de l'acide mycophénolique (dose unique de 1 g).