Mises en garde et précautions

Système cardiovasculaire
Quelques dérivés azolés, y compris le voriconazole, ont été associés à un allongement de l’intervalle QT (voir Propriétés/Effets/Etudes pharmacodynamiques de sécurité). Chez les patients qui présentaient simultanément d’autres facteurs de risque associés, de rares cas de torsades de pointes ont été observés sous voriconazole. Le voriconazole doit être administré avec prudence aux patients ayant les facteurs de risque correspondants. Il s’agit notamment d’allongement de l’intervalle QT congénital ou acquis, de cardiomyopathies (surtout en cas d’insuffisance cardiaque avérée), d’arythmies symptomatiques préexistantes, de bradycardie sinusale, ainsi que d’administration concomitante de médicaments connus pour provoquer un allongement de l’intervalle QT.
Avant de débuter un traitement par voriconazole et pendant un traitement par voriconazole, un bilan électrolytique doit être effectué et les troubles électrolytiques tels qu’hypokaliémie, hypocalcémie et hypomagnésémie doivent être corrigés.
Phototoxicité
Le voriconazole peut entraîner des réactions de photosensibilité et en particulier de phototoxicité. C’est pourquoi tous les patients doivent être informés d’éviter l’exposition directe au soleil et à d’autres UV (tels que des solariums) pendant le traitement par voriconazole, et de prendre des mesures de protection appropriées (telles que l’utilisation d’écrans solaires avec un indice de protection élevé et le port de vêtements couvrants). Les patients qui développent des modifications cutanées sous voriconazole, telles que des lentigines, doivent éviter toute exposition solaire et une surveillance dermatologique devra être poursuivie, même après l’arrêt de la préparation. Toutes les mesures susmentionnées sont particulièrement importantes dans le cas des enfants et des adolescents et elles doivent, en particulier dans cette population, être mises en œuvre de manière systématique. Outre des réactions de phototoxicité aiguës, d’autres modifications cutanées susceptibles d’être des signes d’une phototoxicité, telles que la chéilite, le lupus érythémateux cutané ou la pseudoporphyrie, ont également été observées.
Carcinomes épidermoïdes cutanés
L’utilisation du voriconazole est associée à un risque accru de carcinomes épidermoïdes cutanés. Des cas ont également été observés chez les enfants et les adolescents. Ces tumeurs étaient généralement précédées de réactions phototoxiques aiguës et de lésions précancéreuses (kératoses actiniques). Une partie de ces patients présentaient des carcinomes épidermoïdes cutanés multiples ou une croissance agressive des tumeurs avec infiltration locale et/ou métastases à distance, ainsi qu’une tendance aux récidives, avec une issue fatale dans de rares cas. Tandis que les kératoses actiniques étaient en partie réversibles à l’arrêt du voriconazole, les carcinomes épidermoïdes cutanés déjà manifestes ont, en partie, encore donné lieu à d’autres récidives à l’arrêt du traitement.
On retrouve une forte augmentation du risque en particulier chez les patients transplantés sous traitement immunosuppresseur (p.ex. après une transplantation pulmonaire ou de cellules souches). De plus, le risque augmente avec la dose et la durée d’utilisation du voriconazole.
Lors de l’évaluation du rapport bénéfice/risque, outre les facteurs de risque mentionnés, il faut également tenir compte des antécédents de tumeurs cutanées malignes et précancéreuses, ainsi que de lésions précancéreuses préexistantes.
Aussi à cause du risque de tumeurs cutanées, il faut veiller à respecter des mesures strictes de protection contre les UV lors de l’utilisation du voriconazole, et ce en particulier chez les enfants et les adolescents (voir ci-dessus).
Tous les patients suivant un traitement par voriconazole doivent faire l’objet d’une surveillance dermatologique afin de permettre le dépistage précoce de réactions phototoxiques et en particulier de modifications précancéreuses. Cela s’applique particulièrement en présence d’autres facteurs de risque (p.ex. une forte immunosuppression après une transplantation pulmonaire ou de cellules souches) ainsi que dès les premiers signes de phototoxicité. La nature et la fréquence de ces examens doivent alors être déterminées en fonction de l’évaluation individuelle du risque encouru par le patient.
Étant donné que le risque dépend de la durée d’utilisation, la durée du traitement par le voriconazole doit toujours être la plus courte possible, en particulier en présence d’autres facteurs de risque. En cas de survenue d’une phototoxicité aiguë, mais surtout en cas de manifestation de kératoses actiniques ou en cas de suspicion de carcinome épidermoïde, il convient d’envisager l’arrêt du voriconazole et le remplacement par un autre antifongique.
De plus, des cas isolés de mélanome malin ont été rapportés.
Autres réactions cutanées graves
Au cours d’essais cliniques, d’autres réactions cutanées (p.ex. bulleuses ou exfoliatives) ont également été fréquemment observées. Des cas de réactions cutanées et des muqueuses sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique ou l’érythème polymorphe ont également été rapportés. Les patients qui développent des lésions cutanées doivent être étroitement surveillés et le traitement par voriconazole doit être interrompu si des cloques se forment ou si les lésions s’aggravent.
Yeux
Des effets indésirables oculaires ont été rapportés tant lors des études cliniques qu’après la mise sur le marché (voir Propriétés/Effets/Pharmacodynamique de sécurité). Au cours des études cliniques, jusqu’à 26% des patients ont signalé des troubles visuels (tels que vision floue, mouches volantes, modification de la perception des couleurs, héméralopie, phénomènes lumineux anormaux, oscillopsie, diminution de l’acuité visuelle, scotomes) ou une photophobie. Ces troubles visuels ont été dans la majorité des cas spontanément et complètement réversibles en l’espace de 60 minutes. Ils pourraient être liés à des concentrations plasmatiques augmentées ou à des doses élevées. Certains indices suggèrent que leur fréquence diminue en cas d’utilisation répétée de voriconazole.
Par ailleurs, des effets indésirables oculaires persistants, tels que névrite optique et œdème papillaire ont été rapportés. Le mécanisme en cause n’est pas élucidé. En cas de survenue de troubles visuels persistants sous voriconazole, un bilan ophtalmologique devrait être entrepris.
En cas de traitement prolongé (c’est à dire plus de 28 jours) les fonctions visuelles, en particulier l’acuité visuelle, le champ de vision et la perception des couleurs, devraient être surveillées.
Hépatotoxicité
Au cours d’études cliniques sur le voriconazole, l’incidence globale des augmentations des transaminases a été de 18% (319/1768) chez les adultes et de 25.8% (73/283) chez les enfants traités par voriconazole pour un traitement thérapeutique ou prophylactique d’infections fongiques invasives, des valeurs plus de trois fois supérieures à la limite normale supérieure (LSN). Les anomalies des valeurs hépatiques pourraient être en relation avec des concentrations plasmatiques élevées et/ou des doses plus élevées. La plupart de ces valeurs anormales des tests hépatiques s'est normalisée au cours du traitement, spontanément ou après adaptation posologique, voire après arrêt du traitement.
Une augmentation des enzymes hépatiques a été observée plus fréquemment chez les enfants que chez les adultes (voir Effets indésirables).
Des réactions hépatiques sévères (dont hépatite, cholestase et insuffisance hépatique fulminante) sont également survenues, qui ont été parfois létales. Une toxicité hépatique sévère a principalement été observée chez les patients présentant d’autres affections sous-jacentes sévères (principalement hémopathies malignes). Des troubles hépatiques transitoires, y compris hépatite et ictère, sont aussi survenus chez des patients ne présentant pas d’autre facteur de risque identifiable.
Surveillance de la fonction hépatique
Au début d’un traitement par voriconazole, les paramètres de la fonction hépatique (y compris bilirubine) doivent être examinés. En cas d’anomalie des tests de la fonction hépatique, une surveillance systématique doit être effectuée au cours du traitement par Vfend, afin d’éviter une aggravation des problèmes hépatiques. L’arrêt du traitement par Vfend doit être envisagé lors de la survenue de symptômes compatibles avec le développement d'une hépatopathie.
Fonction rénale
Des cas d’insuffisance rénale aiguë ont été observés chez des patients gravement malades traités par Vfend. Les patients doivent être surveillés afin de détecter toute anomalie de la fonction rénale (notamment par la détermination de la créatinine sérique).
Puisque les patients sous voriconazole sont souvent traités simultanément par des médicaments néphrotoxiques et/ou présentent des affections concomitantes pouvant altérer la fonction rénale, il n’est pas possible de déterminer un éventuel lien de cause à effet.
Fonction pancréatique
Les patients (en particulier les enfants) présentant des facteurs de risque de pancréatite aiguë (p.ex. en raison d’une chimiothérapie antérieure ou d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques) doivent faire l’objet d’une surveillance de la fonction pancréatique (survenue d’une pancréatite) pendant le traitement par Vfend.
Système musculosquelettique
Chez des patients transplantés sous traitement prolongé de voriconazole, des cas de périostite ont été observés. Si le patient présente des douleurs squelettiques et des résultats radiologiques compatibles avec une périostite, il faut envisager l’arrêt du voriconazole.
Réactions liées à la perfusion
Des réactions, principalement flush et nausées, ont été observées en cas d’administration de voriconazole par voie intraveineuse. En fonction de la sévérité des symptômes, l’arrêt du traitement devra être envisagé.
Hypersensibilité aux composés azolés
Il convient d’être prudent en cas d’administration de Vfend à des patients ayant présenté des réactions d’hypersensibilité à d’autres composés azolés.
Utilisation pédiatrique
Aucune donnée n’est disponible concernant l’efficacité et la sécurité chez les patients de moins de 2 ans. Le voriconazole peut être utilisé chez les enfants à partir de 2 ans.
La biodisponibilité orale peut être réduite chez les patients âgés de 2 ans à moins de 12 ans présentant une malabsorption et un poids corporel très faible pour leur âge. Dans ce cas, il est recommandé d’administrer le voriconazole par voie intraveineuse.
Comme chez l’adulte, la fonction hépatique doit être surveillée chez l’enfant.
Interactions significatives
Ritonavir
L’administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à faible dose (100 mg deux fois par jour) devrait être évitée, sauf si une évaluation du rapport bénéfice/risque justifie l’utilisation du voriconazole (voir Interactions, pour des doses plus élevées voir Contre-indications).
Phénytoïne
L’administration concomitante de voriconazole et de phénytoïne devrait être évitée, sauf si les bénéfices thérapeutiques sont supérieurs aux risques encourus (voir Interactions). Une surveillance étroite des concentrations de phénytoïne est recommandée en cas d’administration concomitante de phénytoïne et de voriconazole.
Éfavirenz
En cas d’administration concomitante de voriconazole et d’éfavirenz, la dose d’entretien de voriconazole doit être augmentée à 400 mg toutes les 12 h et la dose d’éfavirenz réduite à 300 mg une fois par jour (voir Interactions). Après l’arrêt du traitement par voriconazole, la dose initiale d’éfavirenz sera rétablie.
Méthadone
En cas d’administration concomitante avec le voriconazole, on observe une augmentation des taux plasmatiques de méthadone (voir Interactions). Par conséquent, une surveillance étroite des effets indésirables et des manifestations liées à la toxicité de la méthadone est nécessaire, notamment l’allongement de l’intervalle QT. Une réduction de la dose de méthadone peut éventuellement s’avérer nécessaire.
Opiacés
En cas d’administration concomitante de voriconazole avec des opiacés de courte durée d’action, métabolisés par le CYP3A4 (tels que fentanyl, alfentanil et sufentanil), une réduction de la dose d’opiacé doit être envisagée (voir Interactions). Une surveillance étroite des effets indésirables des opiacés (p.ex. contrôle prolongé de la fonction respiratoire) peut être nécessaire. Ceci est aussi valable pour les opiacés à action prolongée métabolisés par le CYP3A4 (tels que hydrocodone ou oxycodone).
Fluconazole
La prise concomitante de voriconazole par voie orale et de fluconazole par voir orale a induit un accroissement significatif des concentrations plasmatiques de voriconazole (voir Interactions). En raison de la longue demi-vie du fluconazole, il faut prêter attention aux effets indésirables associés au voriconazole lorsque le voriconazole est utilisé à la suite du fluconazole.
Évérolimus
On devrait assister à un accroissement significatif des concentrations plasmatiques d’évérolimus par le voriconazole. Puisque les données actuellement disponibles sont insuffisantes pour émettre des recommandations posologiques, la prise concomitante n’est pas recommandée (voir Interactions).
Lactose
Les comprimés de Vfend contiennent du lactose et ne doivent pas être administrés aux patients présentant les maladies héréditaires rares suivantes: intolérance au galactose, déficit en lactase ou malabsorption du glucose-galactose.
Saccharose
La suspension orale de Vfend contient du saccharose et ne doit pas être administrée aux patients atteints des maladies héréditaires rares suivantes: intolérance au fructose, déficit en saccharase-isomaltase ou malabsorption du glucose-galactose.