OEMédCompositionPrincipe actif: alemtuzumab (obtenu par génie génétique dans des cellules CHO).
Excipients: édétate disodique, polysorbate 80, tampon phosphate salin, composé de: chlorure de potassium, phosphate monopotassique, chlorure de sodium, phosphate disodique dihydraté, eau pour préparations injectables.
Forme galénique et quantité de principe actif par unitéFlacon contenant une solution à diluer pour perfusion: 30 mg/1 ml.
Indications/Possibilités d’emploiMabCampath est indiqué en monothérapie pour le traitement de patients atteints de leucémie lymphoïde chronique à cellules B (LLC-B).
Les associations avec MabCampath n’ont pas fait l’objet d’études suffisantes.
Posologie/Mode d’emploiMabCampath doit être administré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans la thérapie anticancéreuse.
La solution de MabCampath doit être préparée conformément aux instructions décrites au paragraphe «Remarques concernant la manipulation et l’élimination». Toutes les doses doivent être administrées en perfusion intraveineuse sur une période d’environ 2 heures.
Avant la première dose et avant chaque nouvelle perfusion, il faut administrer une prémédication en cas d’indication clinique (voir Médication concomitante).
Il convient d’administrer systématiquement à tous les patients des antibiotiques et des antiviraux pendant et après le traitement (voir Médication concomitante).
Schéma posologique usuel
Durant la première semaine de traitement, MabCampath doit être administré à des doses croissantes: 3 mg au jour 1, 10 mg au jour 2 et 30 mg au jour 3, pour autant que la dose précédente ait été bien tolérée. Par la suite, la dose recommandée est de 30 mg par jour, administrée trois fois par semaine un jour sur deux. Le traitement peut être poursuivi sur une période de 12 semaines au maximum.
Chez la plupart des patients, l’augmentation par escalade de dose jusqu’à 30 mg peut être effectuée en 3–7 jours. Toutefois, si des réactions indésirables aiguës modérées à sévères (hypotension, rigidité, fièvre, dyspnée, frissons, éruptions cutanées ou bronchospasmes), dues à la libération de cytokines, apparaissent à la dose de 3 mg ou de 10 mg, la dose ayant déclenché cet événement devra, avant de pouvoir être augmentée, être répétée quotidiennement jusqu’à ce qu’elle soit mieux tolérée (voir «Mises en garde et précautions»).
La durée médiane du traitement était de 11,7 semaines chez les patients traités en première ligne et de 9 semaines chez les patients prétraités.
Lorsque tous les paramètres de laboratoire et critères cliniques définissant une rémission complète ont été atteints, le traitement par MabCampath doit être suspendu et le patient surveillé. Si une amélioration de l’état du patient (c.-à-d. réponse partielle ou stabilisation de la maladie) est décelée, suivie d’un plateau sans amélioration supplémentaire pendant 4 semaines ou plus, le traitement par MabCampath doit être suspendu et le patient surveillé. Le traitement doit être interrompu si des signes de progression de la maladie sont identifiés.
Adaptation de la dose et arrêt de la thérapie
En cas d’infection grave ou d’hématotoxicité sévère, le traitement par MabCampath doit être interrompu jusqu’à ce que l’état se soit normalisé. Il est recommandé d’interrompre le traitement par MabCampath chez les patients dont la numération plaquettaire est <25’000/µl ou lorsque le nombre absolu de neutrophiles (NAN) est <250/µl. Le traitement par MabCampath peut être poursuivi après la régression de l’infection ou la disparition des effets toxiques. Le traitement par MabCampath doit être arrêté définitivement si une anémie auto-immune ou une thrombopénie auto-immune surviennent. Le tableau ci-dessous montre les ajustements posologiques recommandés lors de l’apparition d’événements hématotoxiques pendant le traitement:
Toxicité hématologique Poursuite du
(nombre de plaquettes traitement par
<25’000/µl et/ou nombre Mabcampath
absolu de neutrophiles
<250/µl)
-------------------------------------------------------
Première survenue Après régression,
reprendre le trai-
tement à 30 mg*
-------------------------------------------------------
Seconde survenue Après régression,
reprendre le trai-
tement à 10 mg*
-------------------------------------------------------
Troisième survenue Arrêt définitif
de la thérapie
-------------------------------------------------------
En cas de diminution du Interrompre le
NAN et/ou du nombre de traitement par
plaquettes à ≤50% du MabCampath.
taux initial, chez les Reprendre le trai-
patients présentant les tement par MabCam-
valeurs suivantes au début path après le re-
du traitement: NAN ≤500/µl tour aux valeurs
et/ou nombre de plaquettes initiales du NAN
≤25’000/µl et/ou du nombre de
plaquettes*.
* Si le traitement par MabCampath est interrompu pendant plus de 7 jours, une escalade progressive de la dose est nécessaire pour la reprise du traitement.
On ne possède aucune expérience concernant la reprise du traitement en cas de rechute après une réponse initiale.
Étant donné le mécanisme d’action de MabCampath, aucun ajustement de la dose de MabCampath n’est recommandé en cas de lymphopénie sévère.
Médication concomitante
Au cours de l’escalade de dose puis ultérieurement en cas d’indication clinique, il est recommandé d’administrer aux patients une prémédication par des stéroïdes oraux ou intraveineux et un antihistaminique et un analgésique appropriés 30 à 60 minutes avant chaque perfusion de MabCampath.
Les stéroïdes peuvent être arrêtés, si approprié, dès que la phase d’escalade de dose est terminée.
On peut en outre administrer un antihistaminique oral, p.ex. 50 mg de diphénhydramine, et un analgésique, p.ex. 500–1000 mg de paracétamol. Si des réactions sévères liées à la perfusion persistent, la durée de la perfusion pourra être prolongée à 8 heures, à compter de l’heure de la reconstitution de MabCampath.
Il est recommandé d’instaurer une prophylaxie anti-infectieuse (triméthoprime/sulfaméthoxazole ou un autre traitement préventif de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii [carinii] [PPC], et un antiherpétique oral efficace comme le famciclovir) pendant le traitement, et de la poursuivre après l’arrêt du traitement par MabCampath jusqu’à ce que le taux de CD4+ atteigne au moins 200/µl. S’il n’est pas possible de mesurer le taux de CD4+, la prophylaxie anti-infectieuse doit être poursuivie pendant 4 mois.
Instructions spéciales pour la posologie
Aucune étude n’a été effectuée (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients âgés (de plus de 65 ans)
Les recommandations posologiques sont les mêmes que celles figurant ci-dessus pour l’adulte. Une surveillance étroite des patients s’impose (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale
Aucune étude n’a été effectuée (voir «Mises en garde et précautions»).
Contre-indicationsHypersensibilité ou réactions anaphylactiques à l’alemtuzumab, à des protéines murines ou à l’un des excipients;
patients souffrant d’infections systémiques évolutives;
patients présentant une infection à VIH;
patients présentant une tumeur secondaire active;
grossesse et allaitement.
Mises en garde et précautionsMabCampath doit être administré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans l’utilisation de la thérapie anticancéreuse.
Effets indésirables aigus (réactions liées à la perfusion)
MabCampath peut provoquer des réactions sévères liées à la perfusion. Les effets indésirables aigus pouvant se développer durant la phase initiale d’escalade de dose et dus à la libération de cytokines sont notamment: hypotension, frissons/rigidité, fièvre, dyspnée et éruptions cutanées.
D’autres réactions telles que nausées, urticaire, vomissements, épuisement, céphalées, prurit, diarrhée et bronchospasme peuvent survenir. Aussi bien chez les patients traités par MabCampath en première ligne que chez les patients prétraités, les réactions liées à la perfusion ont été les plus fréquentes pendant la première semaine de traitement et ont diminué au cours de la deuxième et la troisième semaine de traitement.
Les patients doivent être étroitement surveillés pendant la perfusion et l’administration de MabCampath doit être interrompue le cas échéant (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Si ces réactions sont d’une sévérité modérée à élevée, le traitement doit être poursuivi (avec une prémédication appropriée) à la même dose jusqu’à ce que celle-ci soit bien tolérée, avant le passage au palier suivant. Si la thérapie par MabCampath est interrompue pendant plus de 7 jours, une escalade progressive de la dose est nécessaire lors de la reprise du traitement.
Infections, infection opportuniste
Dans l’étude randomisée, contrôlée, menée chez des patients traités en première ligne par comparaison avec des patients sous chlorambucil, les malades inclus dans le bras MabCampath ont été testés chaque semaine pour le CMV par PCR (réaction en chaîne par polymérase) du début à la fin de la thérapie ainsi que toutes les 2 semaines au cours des 2 premiers mois suivant la thérapie (en revanche les patients du bras chlorambucil ont été testés pour le CMV par PCR une fois par mois du début à la fin du traitement, puis encore une fois un mois après la thérapie).
Cette étude a montré la présence d’une infection à CMV asymptomatique avec PCR positive chez 77 des 147 patients traités par MabCampath (52,4%) et chez 11 des 147 patients traités par chlorambucil (7,5%) pendant le traitement et jusqu’à 30 jours après la dernière administration du médicament à l’étude; une infection à CMV symptomatique avec PCR positive a été mise en évidence moins fréquemment, à savoir chez 23 des 147 patients traités par MabCampath (16%) et chez aucun patient du bras chlorambucil. La présence d’une infection à CMV asymptomatique ou symptomatique avec PCR positive au cours du traitement par MabCampath n’a eu aucun impact mesurable sur la survie sans progression.
Des infections bactériennes, virales, fongiques et à protozoaires, sévères et parfois mortelles, ont été rapportées chez des patients traités par MabCampath. Un traitement préventif de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPC) et des infections herpétiques a diminué l’incidence de ces infections, mais ne les a pas prévenues (voir «Posologie/Mode d’emploi, Médication concomitante»). Si une infection sévère ou grave se développe, le traitement par MabCampath doit être suspendu jusqu’à disparition de l’infection, après quoi il peut être repris (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
La détection du CMV sans symptômes ne signifie pas forcément qu’il s’agit d’une infection sévère nécessitant une interruption thérapeutique. Une infection à CMV symptomatique doit faire l’objet d’une surveillance clinique continuelle pendant le traitement par MabCampath et pendant au moins 2 mois après l’arrêt du traitement.
Toxicité hématologique
L’un des effets pharmacologiques inévitables de MabCampath est une déplétion lymphocytaire profonde, qui peut se prolonger.
Le taux de lymphocytes CD4 et CD8 commence à augmenter à partir de la 8–12semaine de traitement et se normalise plusieurs mois après l’arrêt du traitement. Chez les patients traités par MabCampath en première ligne, la durée médiane jusqu’à la normalisation du taux de CD4+ à ≥200 cellules/µl a atteint jusqu’à 6 mois après la fin du traitement, le taux médian 2 mois après la fin du traitement était toutefois de 183 cellules/µl. Chez les patients prétraités qui reçoivent MabCampath, la durée moyenne pour atteindre un taux de 200 cellules/µl est de 2 mois après la dernière perfusion de MabCampath, mais 6 mois peuvent également être nécessaires pour retrouver les taux initiaux d’avant le traitement.
Ceci peut prédisposer les patients aux infections opportunistes. Une prophylaxie anti-infectieuse est donc vivement recommandée (p.ex. un comprimé de triméthoprime/sulfaméthoxazole 2 fois par jour 3 fois par semaine ou une autre prophylaxie de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPC), ainsi qu’un antiherpétique, p.ex. 250 mg de famciclovir deux fois par jour).
La prophylaxie devrait être conduite pendant le traitement et au moins les 2 mois suivant l’arrêt du traitement par MabCampath, ou jusqu’à ce que le taux de cellules CD4+ soit supérieur ou égal à 200 cellules/µl.
En raison du risque de réaction du greffon contre l’hôte associée à la transfusion (TA-GvHD), il est conseillé d’irradier les produits sanguins avant leur utilisation chez des patients traités par MabCampath. Une GvHD mortelle (graft versus host disease, réaction du greffon contre l’hôte) liée à des transfusions de produits sanguins non irradiés a également été rapportée.
Une pancytopénie/hypoplasie médullaire sévère et mortelle dans de rares cas, une thrombopénie idiopathique auto-immune et une anémie hémolytique auto-immune sont survenues chez quelques patients traités par MabCampath. Des doses uniques supérieures à 30 mg ou des doses cumulatives supérieures à 90 mg par semaine de MabCampath ne doivent pas être administrées, car elles sont associées à une incidence accrue de pancytopénie.
Une neutropénie transitoire de grade 3 ou 4 apparaît très fréquemment 4 à 8 semaines après l’initiation du traitement. Une thrombopénie transitoire de grade 3 ou 4 est très fréquente durant les deux premières semaines de traitement, mais régresse par la suite chez la plupart des patients. Une surveillance hématologique est donc indiquée chez les patients. Lors de l’apparition d’une hématotoxicité sévère, le traitement par MabCampath doit être suspendu jusqu’à la disparition des effets hématotoxiques. Ensuite, le traitement par MabCampath peut être poursuivi (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Le traitement par MabCampath doit être arrêté définitivement lors de l’apparition d’une anémie auto-immune ou d’une thrombopénie auto-immune (voir «Effets indésirables»).
Pendant la thérapie par MabCampath, il faut surveiller régulièrement la formule sanguine et la numération plaquettaire; un contrôle plus étroit est nécessaire lors de l’apparition de cytopénies.
Lorsque la progression de la maladie est avérée, il convient d’interrompre le traitement (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Système cardiovasculaire
Une hypotension passagère a été observée chez des patients traités par MabCampath. La prudence s’impose durant le traitement de patients présentant une cardiopathie ischémique ou un angor et/ou chez ceux qui reçoivent un traitement antihypertenseur.
Des cas d’infarctus du myocarde et d’arrêt cardiaque ont été observés en relation avec des perfusions de MabCampath.
Chez les patients ayant reçu antérieurement des principes actifs potentiellement cardiotoxiques, il faut contrôler la fonction cardiaque puis la surveiller régulièrement (p.ex. échocardiographie, contrôle de la fréquence cardiaque et du poids corporel).
Immunisation
Étant donné leur immunosuppression, les patients récemment traités par MabCampath ne doivent pas être immunisés par des vaccins vivants atténués pendant au moins 12 mois. La sécurité de l’immunisation par des vaccins vivants atténués après une thérapie par MabCampath n’a fait l’objet d’aucune étude. L’aptitude à développer une réponse humorale primaire ou anamnestique à un vaccin, quel qu’il soit, après un traitement par MabCampath n’a pas été examinée.
Immunogénicité
Des réactions allergiques ou des réactions d’hypersensibilité à MabCampath et à des anticorps monoclonaux murins ou chimériques sont possibles.
L’essai ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) a permis de détecter des anticorps anti-humains (HAHA, human anti-human antibody) chez 11 des 133 patients (8,3%) qui n’avaient pas été traités auparavant. De plus, deux patients montraient une réaction faiblement positive à une activité neutralisante. Des données limitées suggèrent que les anticorps anti-MabCampath n’ont pas d’impact défavorable sur la réponse de la tumeur.
Des anticorps anti-MabCampath ont été retrouvés chez 4 (1,9%) des 211 patients chez lesquels le développement d’une réponse immunitaire a fait l’objet d’une évaluation. Ces données reflètent le pourcentage de patients chez lesquels la détection d’anticorps par un essai de cinétique immuno-enzymatique a été considérée comme positive. Ces résultats dépendent largement de la sensibilité et de la spécificité du test. L’incidence observée de détection d’anticorps positifs peut être influencée par différents facteurs tels que la manipulation des échantillons, une médication concomitante et la pathologie de base. Pour ces raisons, la comparaison entre l’incidence des anticorps survenus sous MabCampath et l’incidence des anticorps survenus sous d’autres préparations peut induire en erreur. Les patients qui développent une hypersensibilité à MabCampath peuvent présenter des réactions allergiques ou d’hypersensibilité à d’autres anticorps monoclonaux.
Les médicaments destinés au traitement des réactions d’hypersensibilité et les mesures d’urgence doivent être tenus à disposition (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Expression CD52
Il n’est pas proposé d’inclure une surveillance régulière et systématique de l’expression de l’antigène CD52 en routine dans la pratique clinique. Néanmoins, il est recommandé, avant un nouveau traitement, de confirmer que l’antigène CD52 est exprimé. Aucune perte de l’expression du CD52 n’a été constatée au moment de la progression de la maladie ou du décès, chez les patients inclus dans les deux bras de l’étude portant sur le traitement en première ligne.
On ne possède aucune expérience concernant la reprise du traitement en cas de rechute après une réponse initiale.
Patients âgés, enfants et insuffisances rénale et hépatique
Aucune étude n’a été menée qui se soit spécifiquement intéressée à l’effet de l’âge sur la probabilité d’une réponse à MabCampath et sur la toxicité du produit. En général, les patients âgés (de 65 ans et plus) tolèrent moins bien les thérapies cytostatiques que les sujets jeunes. La LLC survenant plus fréquemment chez les patients âgés, ceux-ci doivent faire l’objet d’une surveillance étroite (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Dans les études menées avec des patients traités en première ligne et des patients prétraités, aucune différence notable liée à l’âge n’a été observée quant à la sécurité et l’efficacité; toutefois, les données étaient basées sur un nombre de patients limité.
Aucune étude n’a été menée pour évaluer la sécurité et l’efficacité de MabCampath chez les enfants et les insuffisants rénaux ou hépatiques (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent employer une méthode contraceptive efficace durant le traitement par MabCampath et les 6 mois qui suivent (voir «Grossesse/Allaitement»).
InteractionsAucune étude formelle visant à identifier les interactions de MabCampath avec d’autres médicaments n’a été effectuée. Les études cliniques n’ont fait apparaître aucune interaction cliniquement significative entre MabCampath et d’autres médicaments. Toutefois, il est recommandé de ne pas administrer MabCampath dans les 3 semaines qui précèdent ou qui suivent un traitement par d’autres agents chimiothérapeutiques.
Bien que l’on ne dispose à ce jour d’aucune étude correspondante, il est recommandé de ne pas administrer de vaccins vivants atténués dans les 12 mois au moins qui suivent un traitement par MabCampath. Aucune étude n’a encore examiné l’aptitude de MabCampath à supprimer une réponse immunitaire humorale primaire ou anamnestique.
Grossesse/AllaitementLes hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement et jusqu’à six mois après la fin de celui-ci (voir «Mises en garde et précautions»).
Grossesse
MabCampath est contre-indiqué durant la grossesse. Les IgG humaines traversent la barrière placentaire; c’est également le cas de MabCampath, qui pourrait donc éventuellement causer une déplétion des lymphocytes B et T chez le foetus. MabCampath n’a pas encore fait l’objet d’études sur la reproduction chez l’animal. On ignore si MabCampath risque de nuire au foetus quand il est administré à une femme enceinte ou s’il peut affecter la fécondité. Des études précliniques ont mis en évidence une fixation significative du fragment Fab dans l’appareil génital masculin (épididyme, sperme, vésicule séminale) et dans la peau.
Allaitement
MabCampath est contre-indiqué durant l’allaitement. On ignore si MabCampath est excrété dans le lait maternel. Si le traitement est nécessaire, l’allaitement doit être interrompu durant le traitement et au moins pendant les 4 semaines qui suivent son arrêt.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesAucune étude n’a été menée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Toutefois, des cas de confusion et de somnolence pendant le traitement ayant été rapportés, la prudence est de mise lors de la conduite d’un véhicule ou de l’utilisation d’une machine. Tenir compte de la médication concomitante (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Effets indésirablesLes tableaux suivants regroupent les effets secondaires survenus dans des études cliniques et classés selon le système d’organes, par ordre décroissant d’importance et de gravité.
Effets secondaires chez les patients traités en première ligne
Les données de sécurité chez les patients traités en première ligne pour une LLC-B sont basées sur 147 patients inclus dans une étude randomisée et contrôlée, et traités par MabCampath en monothérapie. Les patients ont reçu MabCampath par voie intraveineuse à la dose de 30 mg trois fois par semaine pendant une durée allant jusqu’à 12 semaines, y compris la phase d’escalade de dose.
Des effets secondaires sont apparus chez environ 97% des patients traités en première ligne. Les effets secondaires les plus fréquemment rapportés chez les patients traités en première ligne sont généralement survenus pendant la première semaine du traitement.
Classification selon les systèmes d’organes d’après MEDDRA
Très fréquent (≥10%): Virémie à cytomégalovirus (52%), infection à cytomégalovirus (16%).
Fréquent (≥1–10%): Pneumonie, bronchite, pharyngite, candidose orale.
Occasionnel (≥0,1–1%): Septicémie, bactériémie à staphylocoques, tuberculose, bronchopneumonie, herpès ophtalmique, infections à streptocoques bêta-hémolytiques, candidose, candidose génitale, infection urinaire, cystite, tinea corporis, rhinopharyngite, thinite.
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Fréquent (≥1–10%): Neutropénie fébrile, neutropénie, leucopénie, thrombopénie, anémie.
Occasionnel (≥0,1–1%): Agranulocytose, lymphopénie, lymphadénopathie, épistaxis.
Troubles du système immunitaire
Occasionnel (≥0,1–1%): Réaction anaphylactique, hypersensibilité.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent (≥1–10%): Perte de poids.
Occasionnel (≥0,1–1%): Syndrome de lyse tumorale, hyperglycémie, diminution des protéines totales, anorexie.
Troubles psychiatriques
Fréquent (≥1–10%): Anxiété.
Troubles du système nerveux
Fréquent (≥1–10%): Syncope, obnubilation, tremblements, paresthésie, hypoesthésie, céphalées.
Occasionnel (≥0,1–1%): Vertiges.
Troubles oculaires
Occasionnel (≥0,1–1%): Conjonctivite.
Troubles cardiaques
Fréquent (≥1–10%): Cyanose, bradycardie, tachycardie, tachycardie sinusale.
Occasionnel (≥0,1–1%): Arrêt cardiaque, infarctus du myocarde, angor, fibrillation auriculaire, arythmie supraventriculaire, bradycardie sinusale, extrasystoles supraventriculaires.
Troubles vasculaires
Très fréquent (≥10%): Hypotension (14%).
Fréquent (≥1–10%): Hypertension.
Occasionnel (≥0,1–1%): Hypotension orthostatique, sensation de chaleur, flush.
Organes respiratoires
Fréquent (≥1–10%): Bronchospasme, dyspnée.
Occasionnel (≥0,1–1%): Hypoxie, épanchement pleural, dysphonie, rhinorrhée.
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquent (≥10%): Nausées (13%).
Fréquent (≥1–10%): Vomissements, douleurs abdominales.
Occasionnel (≥0,1–1%): Iléus, troubles buccaux, troubles gastriques, diarrhée.
Troubles cutanés
Très fréquent (≥10%): Urticaire (15%), éruption cutanée (12%).
Fréquent (≥1–10%): Dermatite allergique, prurit, transpiration abondante, érythème.
Occasionnel (≥0,1–1%): Éruption prurigineuse, éruption maculaire, éruption érythémateuse, dermatite.
Troubles musculo-squelettiques
Fréquent (≥1–10%): Myalgie, douleurs musculosquelettiques, douleurs dorsales.
Occasionnel (≥0,1–1%): Douleurs osseuses, arthralgie, douleurs musculosquelettiques thoraciques, spasmes musculaires.
Troubles rénaux et urinaires
Occasionnel (≥0,1–1%): Faiblesse du jet urinaire, dysurie.
Troubles généraux et accidents liés au site d’administration
Très fréquent (≥10%): Fièvre (64%), frissons (50%).
Fréquent (≥1–10%): épuisement, asthénie.
Occasionnel (≥0,1–1%): Mucite, érythème au site de perfusion, oedème localisé, oedème au site de perfusion, sensation de malaise.
Le terme MedDRA le plus approprié a été utilisé pour décrire une réaction particulière ainsi que ses synonymes et les affections associées.
Effets secondaires chez les patients prétraités
Les données de sécurité chez les patients prétraités atteints d’une LLC-B sont basées sur 149 patients inclus dans des études à un bras menées avec MabCampath.
On peut s’attendre à ce que plus de 80% des patients prétraités développent des effets indésirables. Les réactions décrites le plus fréquemment sont habituellement observées durant la première semaine de traitement.
Classification selon les systèmes d’organes d’après MEDDRA
Très fréquent (≥10%): Septicémie (14%), pneumonie (10%), herpes simplex (10%).
Fréquent (≥1–10%): Infection à cytomégalovirus, pneumonie à pneumocystis-jirovecii, mycose, candidose, zona, abcès, infection urinaire, sinusite, bronchite, infections des voies respiratoires supérieures, pharyngite, infection.
Occasionnel (≥0,1–1%): Infection bactérienne, infection virale, dermatomycose, laryngite, rhinite, onychomycose.
Néoplasmes bénins et malins (y compris kystes et polypes)
Occasionnel (≥0,1–1%): Maladies lymphomateuses.
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Très fréquent (≥10%): Granulopénie (70%), thrombopénie (52%), anémie (47%).
Fréquent (≥1–10%): Neutropénie fébrile, pancytopénie, leucopénie, lymphopénie, purpura.
Occasionnel (≥0,1–1%): Aplasie médullaire, coagulation intravasculaire dissém., anémie hémolytique, diminution de l’haptoglobine, dépression médullaire, épistaxis, saignements gingivaux, valeurs hématologiques anormales.
Troubles du système immunitaire
Occasionnel (≥0,1–1%): Réactions allergiques.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent (≥10%): Anorexie (13%).
Fréquent (≥1–10%): Hyponatrémie, hypocalcémie, perte de poids, déshydratation, soif.
Occasionnel (≥0,1–1%): Hypokaliémie, aggravation d’un diabète sucré.
Troubles psychiatriques
Fréquent (≥1–10%): Confusion, anxiété, dépression, somnolence, insomnie.
Occasionnel (≥0,1–1%): Dépersonnalisation, troubles de la personnalité, troubles de la pensée, impuissance, nervosité.
Troubles du système nerveux
Très fréquent (≥10%): Céphalées (18%).
Fréquent (≥1–10%): Vertiges, obnubilation, tremblements, paresthésie, hypoesthésie, hyperkinésie, troubles du goût.
Occasionnel (≥0,1–1%): Syncope, démarche anormale, dystonie, hyperesthésie, neuropathie, dysgueusie.
Troubles oculaires
Fréquent (≥1–10%): Conjonctivite.
Occasionnel (≥0,1–1%): Endophtalmie.
Troubles de l’oreille et du conduit auditif
Occasionnel (≥0,1–1%): Surdité, acouphènes.
Troubles cardiaques
Fréquent (≥1–10%): Palpitations, tachycardie.
Occasionnel (≥0,1–1%): Arrêt cardiaque, infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire, tachycardie supraventriculaire, arythmie, bradycardie, anomalies de l’ECG.
Troubles vasculaires
Très fréquent (≥10%): Hypotension (30%).
Fréquent (≥1–10%): Hypertension, vasospasmes, bouffées de chaleur.
Occasionnel (≥0,1–1%): Ischémie périphérique.
Organes respiratoires
Très fréquent (≥10%): Dyspnée (18%).
Fréquent (≥1–10%): Hypoxie, hémoptysie, bronchospasme, toux.
Occasionnel (≥0,1–1%): Stridor, sensation de boule dans la gorge, infiltrat pulmonaire, épanchement pleural, diminution des bruits respiratoires, troubles respiratoires, oedème pulmonaire.
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquent (≥10%): Vomissements (37%), nausées (49%), diarrhées (12%).
Fréquent (≥1–10%): Hémorragie gastro-intestinale, stomatite ulcérative, stomatite, mucite, douleurs abdominales, dyspepsie, constipation, flatulences.
Occasionnel (≥0,1–1%): Gastroentérite, ulcération linguale, gingivite, hoquet, éructation, sécheresse buccale.
Troubles hépato-biliaires
Fréquent (≥1–10%): Fonction hépatique anormale.
Troubles cutanés
Très fréquent (≥10%): Prurit (21%), urticaire (28%), éruption cutanée (29%), transpiration accrue (15%).
Fréquent (≥1–10%): Éruptions bulleuses, rash érythémateux.
Occasionnel (≥0,1–1%): Éruption maculopapuleuse, affection cutanée.
Troubles musculo-squelettiques
Fréquent (≥1–10%): Arthralgie, myalgie, douleurs musculosquelettiques, douleurs dorsales.
Occasionnel (≥0,1–1%): Douleurs dans la jambe, hypertonie.
Troubles rénaux et urinaires
Fréquent (≥1–10%): Infection urinaire.
Occasionnel (≥0,1–1%): Incontinence urinaire, faiblesse du jet urinaire, polyurie, trouble de la fonction rénale, hématurie.
Troubles généraux et accidents liés au site d’administration
Très fréquent (≥10%): Rigidité (85%), fièvre (83%), fatigue (27%).
Fréquent (≥1–10%): Douleurs thoraciques, symptômes de type grippal, mucite, oedème buccal, oedèmes, asthénie, sensation de malaise, sensation de changement de température, réaction au site de perfusion, douleurs.
Occasionnel (≥0,1–1%): Oedème pulmonaire, oedèmes périphériques, oedèmes périorbitaires, ulcération muqueuse, hématome au site de perfusion, dermatite au site de perfusion, douleurs au site de perfusion.
Le terme MedDRA le plus approprié a été utilisé pour décrire une réaction particulière ainsi que ses synonymes et les affections associées.
Les réactions décrites dans ce paragraphe reposent essentiellement sur des études post-marketing. Les fréquences sont les suivantes: très fréquent (≥10%), fréquent (≥1–10%), occasionnel (≥0,1–1%), rare (≥0,01–0,1%), très rare (<0,01%).
Réactions liées à la perfusion
Les effets très souvent rapportés (dus à la libération de cytokines) ont été des réactions aiguës liées à la perfusion telles que fièvre, frissons, nausées, vomissements, hypotension, fatigue, éruption cutanée, urticaire, dyspnée, céphalées, prurit et diarrhée (voir tableau ci-dessus). Dans la majorité des cas, ces effets secondaires sont d’une gravité légère à modérée.
Des effets indésirables graves en relation avec la libération de cytokines, tels que bronchospasmes, hypoxie, syncope, infiltrat pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire aigüe (SDRA), arrêt respiratoire, infarctus du myocarde, arythmies, insuffisance cardiaque aiguë et arrêt cardiaque ont occasionnellement été observés, avec issue fatale dans de rares cas.
Les réactions aiguës liées à la perfusion sont habituellement observées durant la première semaine de traitement et diminuent considérablement par la suite. Des réactions liées à la perfusion, de degré 3 ou 4 (selon Common Terminology Criteria for Adverse Events-CTCAE), sont occasionnellement apparues après la première semaine de traitement. De rares cas de réactions anaphylactiques graves ou d’hypersensibilité telles que choc anaphylactique et angiooedème ont été décrits après le traitement par MabCampath. Les symptômes peuvent être atténués ou totalement évités en utilisant une prémédication et en réalisant une escalade de doses (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Infections et maladies parasitaires
Chez les patients traités en première ligne, les effets indésirables (EIs) suivants de degré 3 ont été rapportés au cours du traitement: des événements liés à l’apparition du cytomégalovirus (CMV) (infection/virémie) ainsi qu’une pneumonie ont été décrits fréquemment. Les EIs suivants sont survenus occasionnellement: bronchopneumonie, Tinea corporis, candidose génitale, septicémie, tuberculose et infection urinaire. Aucune infection ou maladie parasitaire liée au médicament de degré 4 n’a été documentée.
Chez les patients prétraités, des infections de degré 3 ou 4 ont été très fréquemment décrites (28%) et incluaient des infections à Herpes simplex et des pneumonies de degré 3 ou 4. Des infections opportunistes, dont une pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPC), une infection à cytomégalovirus (CMV), une pneumonie à Aspergillus et un zona, ont été fréquemment observées. Une mucormycose rhinocérébrale a été occasionnellement décrite.
D’autres infections graves, parfois d’issue fatale, d’origine virale (p.ex. adénovirus, parainfluenza, hépatite B, leucoencéphalopathie multifocale progressive [LEMP]), bactérienne (y c. tuberculose, mycobactériose atypique et nocardiose), à protozoaires (p.ex. Toxoplasma gondii ) et fongique, y compris la réactivation d’infections latentes, ont été observées pendant la phase de surveillance post-marketing.
Aucun des patients ayant développé une PPC ou un zona n’avait reçu de prophylaxie anti-infectieuse. Il semble qu’un traitement préventif de ce type réduise efficacement le risque d’infections dues à ces agents pathogènes opportunistes (voir «Mises en garde et précautions»).
La diminution continue des lymphocytes T, susceptible de se manifester lors du traitement par MabCampath, peut représenter un risque accru et entraîner la réactivation d’un virus d’Epstein-Barr latent (EBV). Une infection à EBV et donc une maladie lymphoproliférative induite par EBV a été décrite dans de rares cas chez des patients immunodéprimés.
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Chez les patients traités par MabCampath en première ligne, aucun effet secondaire n’a été observé en cas de pancytopénie/hypoplasie médullaire.
Chez les patients prétraités, des réactions hémorragiques sévères ont été décrites fréquemment. Une pancytopénie a été fréquente et peut atteindre une sévérité de degré 3 ou 4, voire très élevée.
Troubles du système immunitaire
Les patients traités en première ligne par MabCampath n’ont développé ni thrombopénie auto-immune, ni effets secondaires liés à une anémie hémolytique auto-immune.
Des réactions auto-immunes ont été décrites occasionnellement pendant ou après le traitement par MabCampath. Il s’agit de pathologies telles qu’anémie hémolytique auto-immune, thrombopénie auto-immune, anémie aplasique, syndrome de Guillain-Barré et ses formes chroniques et polyradiculonévrite inflammatoire démyélinisante chronique. Dans de rares cas, celles-ci peuvent menacer le pronostic vital ou avoir une issue fatale.
Le test de Coombs est souvent positif.
Une GvHD mortelle (graft versus host disease, réaction du greffon contre l’hôte) en rapport avec des transfusions de produits sanguins non irradiés, a également été rapportée.
Syndrome de lyse tumorale
De rares cas de syndrome de lyse tumorale d’issue fatale ont été rapportés.
Troubles du système nerveux
De rares cas d’hémorragies intracrâniennes d’issue fatale ont été rapportés chez des patients présentant une thrombopénie.
Cardiopathies
Une insuffisance cardiaque congestive, une cardiomyopathie et une fraction d’éjection réduite ont été décrites occasionnellement chez des patients traités antérieurement par des substances potentiellement cardiotoxiques.
SurdosageDes patients ont été traités par des doses unitaires répétées de MabCampath allant jusqu’à 240 mg. Des événements indésirables de degré 3 ou 4 tels que fièvre, hypotension et anémie peuvent être plus fréquents chez ces patients.
Thérapie
Il n’existe pas d’antidote spécifique à MabCampath. La prise en charge consiste à cesser les administrations de MabCampath et à instaurer un traitement de soutien.
Propriétés/EffetsCode ATC: L01XC04
L’alemtuzumab est un anticorps monoclonal anti-IgG1 kappa humanisé, obtenu par génie génétique, exprimé dans des cellules CHO (ovaires de hamster chinois) et spécifique d’une glycoprotéine de 21–28 kD (CD52) située à la surface des lymphocytes. Cette glycoprotéine est exprimée principalement à la surface des lymphocytes périphériques sanguins B et T normaux et malins. L’alemtuzumab a été généré en insérant six régions déterminant la complémentarité d’un anticorps monoclonal anti-IgG2a de rat dans une molécule d’immunoglobuline humaine de type IgG1.
L’alemtuzumab provoque la lyse des lymphocytes en se liant à la glycoprotéine CD52, un antigène non modulateur hautement exprimé présent à la surface de pratiquement tous les lymphocytes B et T, ainsi que des monocytes, thymocytes et macrophages. L’anticorps provoque la lyse des lymphocytes par l’intermédiaire d’une fixation du complément et d’une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante de l’anticorps. L’antigène est présent sur un faible pourcentage (<5%) de granulocytes, mais ni sur les érythrocytes ni sur les plaquettes. L’alemtuzumab ne semble pas endommager les cellules souches hématopoïétiques ni les cellules précurseurs.
Études cliniques
La sécurité d’emploi et l’efficacité de MabCampath ont été évaluées dans une étude comparative randomisée ouverte de phase 3 chez des patients nécessitant une thérapie (non traités auparavant) souffrant d’une LLC-B de stade I-IV de Rai (étude 4). En ce qui concerne le critère d’évaluation principal, la survie sans progression (PFS), MabCampath s’est avéré supérieur au chlorambucil (voir figure 1).
Figure 1: Survie sans progression dans l’étude portant sur le traitement de première ligne (évalué selon le groupe de traitement)
Les critères d’évaluation secondaires étaient le taux de rémission complète (CR) et le taux de rémission globale (CR ou rémission partielle [PR]) selon les critères NCIWG de 1996, la durée de la rémission, le temps jusqu’à l’initiation d’un autre traitement et la sécurité d’emploi dans les deux bras thérapeutiques.
Résumé de la population de patients traités en première ligne et des résultats (étude 4):
Contrôle indépendant du taux et de la durée de rémission
MabCampath Chlorambucil Valeur p
n= 149 n= 148
----------------------------------------------------
Âge médian en 59 60 Sans
années objet
----------------------------------------------------
Stade III/IV de 33,6% 33,1% Sans
la maladie selon objet
Rai
----------------------------------------------------
Taux de rémis- 83,2% 55,4% <0,0001*
sion globale
----------------------------------------------------
Rémission com- 24,2% 2,0% <0,0001*
plète
----------------------------------------------------
Maladie résidu- 7,4% 0,0% <0,0008*
elle (MRD) né-
gatif****
----------------------------------------------------
Rémission 59,1% 53,4% Sans
partielle objet
----------------------------------------------------
Durée de la ré- N= 124 N= 82 Sans
mission**, CR objet
ou PR (mois) 16,2 12,7
Médiane de (11,5, (10,2,
Kaplan-Meier 23,0) 14,3)
(intervalle de
confiance à 95%)
----------------------------------------------------
Temps jusqu’à 23,3 14,7 0,0001***
l’initiation
d’un autre
traitement (mois)(20,7, (12,6,
Médiane de 31,0) 16,8)
Kaplan-Meier
(intervalle de
confiance à 95%)
* Test du Chi de Pearson ou test exact.
** Durée de la meilleure rémission.
*** Test log-rank stratifié selon le groupe Rai (stade I-II vs. III-IV).
**** déterminé par cytométrie en flux à 4 couleurs.
Analyses cytogénétiques chez les patients atteints de LLC-B traités en première ligne
Il est de plus en plus avéré que le profil cytogénétique de la LLC-B fournit des informations essentielles sur le pronostic et peut être un facteur prédictif de la réponse à certaines thérapies. Chez 82% des patients traités pour la première fois dans l’étude 4 (n= 282), pour lesquels on disposait de données initiales cytogénétiques (FISH), des aberrations chromosomiques ont été constatées, alors que le caryotype était normal chez 18% des patients. Les aberrations chromosomiques ont été cataloguées selon le modèle hiérarchique de Döhner. Parmi les patients traités pour la première fois, soit par MabCampath, soit par chlorambucil, 21 patients présentaient la délétion 17p, 54 patients la délétion 11q, 34 patients une trisomie 12, 51 patients un caryotype normal et 67 patients la seule délétion 13q.
Chez les patients présentant la délétion 11q ou la seule délétion 13q, le taux de rémission globale (ORR) était plus élevé sous le traitement par MabCampath que sous le chlorambucil (87% vs. 29%; p <0,0001 respectivement 91% vs. 62%; p= 0,0087). Les patients traités par MabCampath ayant la délétion 17p ont eu un ORR tendanciellement supérieur (64% vs. 20%; p= 0,0805). Les rémissions complètes ont également été plus fréquentes chez les patients traités par MabCampath présentant la seule délétion 13q (27% vs. 0%; p= 0,0009). La PFS médiane a été plus longue chez les patients sous MabCampath ayant la seule délétion 13q (24,4 vs. 13,0 mois; p= 0,0170 stratifiés selon le stade de Rai). Chez les patients présentant la délétion 17p, une trisomie 12 et un caryotype normal, la PFS a été tendanciellement plus longue, toutefois la différence n’a pas atteint le seuil de significativité en raison du faible nombre de patients.
Détection du CMV par PCR
Dans l’étude randomisée, contrôlée, portant sur le traitement en première ligne (étude 4), les patients du bras MabCampath ont subi un test de dépistage du CMV par PCR (réaction en chaîne par polymérase) une fois par semaine du début à la fin du traitement. Au cours des deux premiers mois après la thérapie, cet examen a été réalisé toutes les 2 semaines. Cette étude a montré des résultats positifs pour le CMV, sans symptômes, chez 77/147 (52,4%) patients traités par MabCampath; une infection à CMV symptomatique a été observée plus rarement, chez 23 des 147 patients traités par MabCampath (16%). Dans le bras MabCampath, 36 des 77 (46,8%) patients avec une présence de CMV PCR-positive asymptomatique ont reçu un traitement antiviral et chez 47 de ces 77 (61%) patients, le traitement par MabCampath a été interrompu. La présence d’une PCR positive lors de l’apparition d’une infection à CMV asymptomatique ou d’une infection à CMV PCR-positive symptomatique pendant le traitement par MabCampath n’a eu aucune influence mesurable sur la survie sans progression (PFS).
Patients atteints de LLC-B prétraités
La sécurité d’emploi et l’efficacité de MabCampath ont été évaluées dans une étude multicentrique ouverte non comparative (étude 1) chez 93 patients souffrant de leucémie lymphoïde chronique à cellules B (LLC-B) traités auparavant par des alkylants et n’ayant pas répondu à un traitement par la fludarabine. La non-réponse au traitement par la fludarabine était définie comme: absence de réponse objective partielle (PR, partial response) ou complète (CR, complete response) à au moins un schéma thérapeutique contenant de la fludarabine, progression de la maladie (PD, progressive disease) au cours d’un traitement par la fludarabine ou rechute dans les 6 mois qui ont suivi la dernière dose de fludarabine. Le dosage a été augmenté par paliers jusqu’à une dose d’entretien de 30 mg de MabCampath administré par voie intraveineuse, trois fois par semaine pendant 4 à 12 semaines. Les patients ont reçu une prémédication avant la perfusion ainsi qu’une prophylaxie anti- Pneumocystis jirovecii (carinii) et anti- Herpes pendant le traitement et durant au moins 2 mois après la dernière dose de MabCampath.
Au total, 56 patients souffrant de LLC-B ont été inclus dans deux études complémentaires multicentriques, ouvertes, non comparatives, menées avec MabCampath (études 2 et 3). Ces patients avaient été traités auparavant par la fludarabine ou d’autres chimiothérapies. Dans les études 2 et 3, la dose d’entretien de MabCampath était de 30 mg trois fois par semaine, avec des cycles thérapeutiques de 8 et 6 semaines. Ces études ont utilisé des schémas d’escalade de doses légèrement différents. La prémédication visant à améliorer la réaction à la perfusion et la prophylaxie anti- Pneumocystis jirovecii (carinii) et anti- Herpes étaient facultatives.
Les taux de réponse tumorale objective (objective tumor response rates) et la durée de la réponse ont été déterminés au moyen des «NCI Working Group Response Criteria» (1996). Une comparaison des caractéristiques des patients et les résultats de chaque étude sont résumés ci-après. Les paramètres temps, à l’exception de ceux concernant la durée de la réponse, ont été calculés à partir de l’instauration de la thérapie par MabCampath.
L’efficacité de MabCampath est déterminée sur la base des taux généraux de rémission et de survie. Le tableau suivant résume les données de trois études non contrôlées chez des patients souffrant de LLC-B:
Paramètres pour Étude 1 Étude 2 Étude 3
évaluer l’effi-
cacité
Nombre de patients (N= 93) (N= 32) (N= 24)
Groupe de diagnos- Patients Patients Patients
tique souffrant souffrant souffrant
de LLC-B de LLC-B de LLC-B
traités n’ayant (y compris
précédem- pas ré- un patient
ment par pondu à souffrant
un alky- une chi- de LPL
lant et miothé- n’ayant
n’ayant rapie pas répon-
pas ré- conven- du au
pondu au tionelle traitement
traite- ou ayant par la
ment par présenté fludarabi-
la flu- une réci- ne ou
darabine dive ayant pré-
senté une
récidive
--------------------------------------------------------
Âge médian en
années (fourchette) 66 (32–86) 57 (46–75) 65 (44–77)
--------------------------------------------------------
Nombre médian
de traitements
précédents
(fourchette) 3 (2–7) 3 (1–10) 3 (1–8)
--------------------------------------------------------
Thérapies précédentes:
Alkylants 100% 100% 92%
Fludarabine 100% 34% 100%
--------------------------------------------------------
Caractéristiques de la maladie
Stade III/IV de la
maladie selon Rai 76% 72% 71%
Symptômes B 42% 31% 21%
--------------------------------------------------------
Taux de rémission
globale 33% 21% 29%
(intervalle de
confiance à 95%) (23%–43%) (8%–33%) (11%–47%)
Réponse complète 2% 0% 0%
Réponse partielle 31% 21% 29%
--------------------------------------------------------
Durée médiane de
la réponse (mois) 7 7 11
(intervalle de
confiance à 95%) (5–8) (5–23) (6–19)
--------------------------------------------------------
Durée médiane
jusqu’à la
réponse (mois) 2 4 4
(intervalle de
confiance à 95%) (1–2) (1–5) (2–4)
--------------------------------------------------------
Survie sans pro-
gression (mois) 4 5 7
(intervalle de
confiance à 95%) (3–5) (3–7) (3–9)
--------------------------------------------------------
Survie (mois)
(intervalle de
confiance à 95%)
Tous patients 16 26 28
(12–22) (12–44) (7–33)
Patients en 33 44 36
rémission (26-NA*) (28-NA*) (19-NA*)
* NA = non-atteint.
PharmacocinétiqueLa pharmacocinétique a été déterminée chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique à cellules B (B-LLC) non prétraités par MabCampath dont le traitement précédent par des analogues des purines avait échoué. MabCampath a été administré en perfusion intraveineuse sur 2 heures, conformément au schéma posologique recommandé. La dose de MabCampath, initialement de 3 mg et progressivement augmentée à 30 mg, a été administrée 3 fois par semaine sur une durée allant jusqu’à 12 semaines. La pharmacocinétique de MabCampath a suivi un modèle à 2 compartiments avec une cinétique d’élimination non-linéaire. Après la dernière administration de 30 mg, le volume de distribution médian à l’état d’équilibre était de 0,15 l/kg (intervalle: 0,1 à 0,4 l/kg), ce qui indique que MabCampath est distribué surtout dans le liquide extracellulaire et le compartiment plasmatique. La clairance systémique a diminué après administration répétée en raison de la baisse de la clairance médiée par les récepteurs (c.-à-d. de la perte de récepteurs CD52 périphériques). Suite à l’accumulation de MabCampath dans le plasma après administration répétée, la vitesse d’élimination s’est rapprochée d’une cinétique d’ordre zéro. La demi-vie résultante était de 8 heures (intervalle: 2 à 32 h) après la première administration de 30 mg, et de 6 jours (intervalle: 1 à 14 jours) après la dernière dose de 30 mg. L’état d’équilibre des concentrations a été atteint après environ 6 semaines de traitement. Aucune différence pharmacocinétique manifeste entre les hommes et les femmes ni aucun effet lié à l’âge n’ont été observés.
Cinétique pour certains groupes de patients
Aucune étude spécifique n’a été menée pour évaluer l’effet de l’âge sur la disponibilité et la toxicité de MabCampath.
Enfants, insuffisance hépatique et insuffisance rénale
Aucune étude n’a été menée pour évaluer la sécurité d’emploi et l’efficacité de MabCampath chez l’enfant et chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.
Données précliniquesLes études précliniques sur l’alemtuzumab chez l’animal se sont limitées aux singes de l’espèce Macacus cynomolgus en raison de l’absence d’expression de l’antigène CD52 chez les non-primates.
L’effet lié au traitement le plus fréquemment mis en évidence dans cette espèce a été une lymphocytopénie. Un léger effet cumulatif sur le degré de déplétion lymphocytaire a été observé dans les études réalisées à doses répétées par rapport à celles réalisées avec une dose unique. La déplétion lymphocytaire a été rapidement réversible à l’arrêt du traitement. Une neutropénie réversible a été décrite après un traitement intraveineux ou sous-cutané quotidien pendant 30 jours, mais non après l’administration de doses uniques ni après une administration quotidienne pendant 14 jours. Les résultats des examens histopathologiques effectués sur des échantillons de moelle osseuse n’ont révélé aucune modification attribuable au traitement. Des doses intraveineuses uniques de 10 et 30 mg/kg ont provoqué une hypotension proportionnelle à la dose, de sévérité moyenne à élevée, accompagnée d’une légère tachycardie.
Une fixation de MabCampath au fragment Fab a été observée dans les tissus lymphoïdes et dans le système des phagocytes mononucléés. Une fixation significative au fragment Fab a également été mise en évidence dans l’appareil génital masculin (épididymes, sperme, vésicules séminales) et dans la peau.
Les études de toxicité susmentionnées n’ont fourni aucune autre information importante pour l’usage clinique.
Aucune étude à court ou à long terme n’a été effectuée chez l’animal pour évaluer le pouvoir carcinogène et mutagène de MabCampath.
Remarques particulièresCe médicament ne doit pas être dilué avec des solvants autres que ceux mentionnés au paragraphe «Remarques concernant pour la manipulation et l’élimination».
Aucun médicament ne doit être ajouté à la solution pour perfusion de MabCampath, ni administré simultanément dans la même tubulure de perfusion.
À ce jour, aucune incompatibilité avec d’autres médicaments n’a été observée.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Stabilité de la solution diluée
MabCampath ne contient pas d’agents conservateurs antimicrobiens. Une fois diluée, la solution pour perfusion prête à l’emploi doit être utilisée immédiatement. Une solution qui a été préparée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées peut être conservée pendant 8 heures à 15–25 °C et à l’abri de la lumière. Tout reste de solution subsistant dans le flacon doit être jeté.
Remarques concernant le stockage
Conserver à 2–8 °C (au réfrigérateur), ne pas congeler, conserver à l’abri de la lumière.
Remarques concernant la manipulation
MabCampath est une solution incolore à légèrement jaunâtre et peut contenir quelques particules perméables à la lumière.
Avant la perfusion, le contenu du flacon doit être inspecté pour vérifier que le produit est exempt de matières en suspension et que sa couleur est normale. Si des particules opaques sont présentes, en cas de coloration anormale ou en présence d’autres matières étrangères, le flacon ne doit pas être utilisé.
Il convient d’apporter un soin particulier à la manipulation et à la préparation de la solution de MabCampath. Il est recommandé de porter des gants en latex et des lunettes de protection afin d’éviter tout contact en cas de bris du flacon ou de tout autre renversement accidentel.
MabCampath ne contient pas d’agents conservateurs antimicrobiens. MabCampath doit être préparé dans des conditions aseptiques strictes et la solution pour perfusion doit être perfusée immédiatement ou dans les 8 heures qui suivent la dilution. La quantité requise du contenu du flacon (jour 1: 0,10 ml [3 mg], jour 2: 0,33 ml [10 mg], jour 3: 1,00 ml [30 mg]) doit être ajoutée à 100 ml d’une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou d’une solution de glucose à 5%, au travers d’un filtre stérile, sans fibres, à faible liaison aux protéines (5 µm). La poche doit être retournée délicatement pour mélanger la solution.
Aucun autre médicament ne doit être ajouté à la solution pour perfusion de MabCampath, ni administré simultanément dans la même tubulure de perfusion.
Les femmes enceintes et celles qui envisagent une grossesse ne doivent pas manipuler MabCampath.
Les procédures correctes de manipulation et d’élimination doivent être respectées. Tout matériel renversé ou inutilisé doit être incinéré.
Numéro d’autorisation55954 (Swissmedic).
Titulaire de l’autorisationGenzyme GmbH, 6340 Baar.
Mise à jour de l’informationMai 2011.
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