Propriétés/Effets

Code ATC: L01XC04
L’alemtuzumab est un anticorps monoclonal anti-IgG1 kappa humanisé, obtenu par génie génétique, exprimé dans des cellules CHO (ovaires de hamster chinois) et spécifique d’une glycoprotéine de 21–28 kD (CD52) située à la surface des lymphocytes. Cette glycoprotéine est exprimée principalement à la surface des lymphocytes périphériques sanguins B et T normaux et malins. L’alemtuzumab a été généré en insérant six régions déterminant la complémentarité d’un anticorps monoclonal anti-IgG2a de rat dans une molécule d’immunoglobuline humaine de type IgG1.
L’alemtuzumab provoque la lyse des lymphocytes en se liant à la glycoprotéine CD52, un antigène non modulateur hautement exprimé présent à la surface de pratiquement tous les lymphocytes B et T, ainsi que des monocytes, thymocytes et macrophages. L’anticorps provoque la lyse des lymphocytes par l’intermédiaire d’une fixation du complément et d’une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante de l’anticorps. L’antigène est présent sur un faible pourcentage (<5%) de granulocytes, mais ni sur les érythrocytes ni sur les plaquettes. L’alemtuzumab ne semble pas endommager les cellules souches hématopoïétiques ni les cellules précurseurs.

Études cliniques
La sécurité d’emploi et l’efficacité de MabCampath ont été évaluées dans une étude comparative randomisée ouverte de phase 3 chez des patients nécessitant une thérapie (non traités auparavant) souffrant d’une LLC-B de stade I-IV de Rai (étude 4). En ce qui concerne le critère d’évaluation principal, la survie sans progression (PFS), MabCampath s’est avéré supérieur au chlorambucil (voir figure 1).

Figure 1: Survie sans progression dans l’étude portant sur le traitement de première ligne (évalué selon le groupe de traitement)
Les critères d’évaluation secondaires étaient le taux de rémission complète (CR) et le taux de rémission globale (CR ou rémission partielle [PR]) selon les critères NCIWG de 1996, la durée de la rémission, le temps jusqu’à l’initiation d’un autre traitement et la sécurité d’emploi dans les deux bras thérapeutiques.
Résumé de la population de patients traités en première ligne et des résultats (étude 4):

Contrôle indépendant du taux et de la durée de rémission

                 MabCampath  Chlorambucil  Valeur p 
                 n= 149      n= 148                 
----------------------------------------------------
Âge médian en    59          60            Sans     
années                                     objet    
----------------------------------------------------
Stade III/IV de  33,6%       33,1%         Sans     
la maladie selon                           objet    
Rai                                                 
----------------------------------------------------
Taux de rémis-   83,2%       55,4%         <0,0001* 
sion globale                                        
----------------------------------------------------
Rémission com-   24,2%       2,0%          <0,0001* 
plète                                               
----------------------------------------------------
Maladie résidu-  7,4%        0,0%          <0,0008* 
elle (MRD) né-                                      
gatif****                                           
----------------------------------------------------
Rémission        59,1%       53,4%         Sans     
partielle                                  objet    
----------------------------------------------------
Durée de la ré-  N= 124      N= 82         Sans     
mission**, CR                              objet    
ou PR (mois)     16,2        12,7                   
Médiane de       (11,5,      (10,2,                 
Kaplan-Meier     23,0)       14,3)                  
(intervalle de                                      
confiance à 95%)                                    
----------------------------------------------------
Temps jusqu’à    23,3        14,7          0,0001***
l’initiation                                        
d’un autre                                          
traitement (mois)(20,7,      (12,6,                 
Médiane de       31,0)       16,8)                  
Kaplan-Meier                                        
(intervalle de                                      
confiance à 95%)                                    

Analyses cytogénétiques chez les patients atteints de LLC-B traités en première ligne
Il est de plus en plus avéré que le profil cytogénétique de la LLC-B fournit des informations essentielles sur le pronostic et peut être un facteur prédictif de la réponse à certaines thérapies. Chez 82% des patients traités pour la première fois dans l’étude 4 (n= 282), pour lesquels on disposait de données initiales cytogénétiques (FISH), des aberrations chromosomiques ont été constatées, alors que le caryotype était normal chez 18% des patients. Les aberrations chromosomiques ont été cataloguées selon le modèle hiérarchique de Döhner. Parmi les patients traités pour la première fois, soit par MabCampath, soit par chlorambucil, 21 patients présentaient la délétion 17p, 54 patients la délétion 11q, 34 patients une trisomie 12, 51 patients un caryotype normal et 67 patients la seule délétion 13q.
Chez les patients présentant la délétion 11q ou la seule délétion 13q, le taux de rémission globale (ORR) était plus élevé sous le traitement par MabCampath que sous le chlorambucil (87% vs. 29%; p <0,0001 respectivement 91% vs. 62%; p= 0,0087). Les patients traités par MabCampath ayant la délétion 17p ont eu un ORR tendanciellement supérieur (64% vs. 20%; p= 0,0805). Les rémissions complètes ont également été plus fréquentes chez les patients traités par MabCampath présentant la seule délétion 13q (27% vs. 0%; p= 0,0009). La PFS médiane a été plus longue chez les patients sous MabCampath ayant la seule délétion 13q (24,4 vs. 13,0 mois; p= 0,0170 stratifiés selon le stade de Rai). Chez les patients présentant la délétion 17p, une trisomie 12 et un caryotype normal, la PFS a été tendanciellement plus longue, toutefois la différence n’a pas atteint le seuil de significativité en raison du faible nombre de patients.

Détection du CMV par PCR
Dans l’étude randomisée, contrôlée, portant sur le traitement en première ligne (étude 4), les patients du bras MabCampath ont subi un test de dépistage du CMV par PCR (réaction en chaîne par polymérase) une fois par semaine du début à la fin du traitement. Au cours des deux premiers mois après la thérapie, cet examen a été réalisé toutes les 2 semaines. Cette étude a montré des résultats positifs pour le CMV, sans symptômes, chez 77/147 (52,4%) patients traités par MabCampath; une infection à CMV symptomatique a été observée plus rarement, chez 23 des 147 patients traités par MabCampath (16%). Dans le bras MabCampath, 36 des 77 (46,8%) patients avec une présence de CMV PCR-positive asymptomatique ont reçu un traitement antiviral et chez 47 de ces 77 (61%) patients, le traitement par MabCampath a été interrompu. La présence d’une PCR positive lors de l’apparition d’une infection à CMV asymptomatique ou d’une infection à CMV PCR-positive symptomatique pendant le traitement par MabCampath n’a eu aucune influence mesurable sur la survie sans progression (PFS).

Patients atteints de LLC-B prétraités
La sécurité d’emploi et l’efficacité de MabCampath ont été évaluées dans une étude multicentrique ouverte non comparative (étude 1) chez 93 patients souffrant de leucémie lymphoïde chronique à cellules B (LLC-B) traités auparavant par des alkylants et n’ayant pas répondu à un traitement par la fludarabine. La non-réponse au traitement par la fludarabine était définie comme: absence de réponse objective partielle (PR, partial response) ou complète (CR, complete response) à au moins un schéma thérapeutique contenant de la fludarabine, progression de la maladie (PD, progressive disease) au cours d’un traitement par la fludarabine ou rechute dans les 6 mois qui ont suivi la dernière dose de fludarabine. Le dosage a été augmenté par paliers jusqu’à une dose d’entretien de 30 mg de MabCampath administré par voie intraveineuse, trois fois par semaine pendant 4 à 12 semaines. Les patients ont reçu une prémédication avant la perfusion ainsi qu’une prophylaxie anti- Pneumocystis jirovecii (carinii) et anti- Herpes pendant le traitement et durant au moins 2 mois après la dernière dose de MabCampath.
Au total, 56 patients souffrant de LLC-B ont été inclus dans deux études complémentaires multicentriques, ouvertes, non comparatives, menées avec MabCampath (études 2 et 3). Ces patients avaient été traités auparavant par la fludarabine ou d’autres chimiothérapies. Dans les études 2 et 3, la dose d’entretien de MabCampath était de 30 mg trois fois par semaine, avec des cycles thérapeutiques de 8 et 6 semaines. Ces études ont utilisé des schémas d’escalade de doses légèrement différents. La prémédication visant à améliorer la réaction à la perfusion et la prophylaxie anti- Pneumocystis jirovecii (carinii) et anti- Herpes étaient facultatives.
Les taux de réponse tumorale objective (objective tumor response rates) et la durée de la réponse ont été déterminés au moyen des «NCI Working Group Response Criteria» (1996). Une comparaison des caractéristiques des patients et les résultats de chaque étude sont résumés ci-après. Les paramètres temps, à l’exception de ceux concernant la durée de la réponse, ont été calculés à partir de l’instauration de la thérapie par MabCampath.
L’efficacité de MabCampath est déterminée sur la base des taux généraux de rémission et de survie. Le tableau suivant résume les données de trois études non contrôlées chez des patients souffrant de LLC-B:

Paramètres pour     Étude 1    Étude 2    Étude 3   
évaluer l’effi-                                     
cacité                                              
Nombre de patients  (N= 93)    (N= 32)    (N= 24)   
Groupe de diagnos-  Patients   Patients   Patients  
tique               souffrant  souffrant  souffrant 
                    de LLC-B   de LLC-B   de LLC-B  
                    traités    n’ayant    (y compris
                    précédem-  pas ré-    un patient
                    ment par   pondu à    souffrant 
                    un alky-   une chi-   de LPL    
                    lant et    miothé-    n’ayant   
                    n’ayant    rapie      pas répon-
                    pas ré-    conven-    du au     
                    pondu au   tionelle   traitement
                    traite-    ou ayant   par la    
                    ment par   présenté   fludarabi-
                    la flu-    une réci-  ne ou     
                    darabine   dive       ayant pré-
                                          senté une 
                                          récidive  
--------------------------------------------------------
Âge médian en                                       
années (fourchette) 66 (32–86) 57 (46–75) 65 (44–77)
--------------------------------------------------------
Nombre médian                                       
de traitements                                      
précédents                                          
(fourchette)        3 (2–7)    3 (1–10)   3 (1–8)   
--------------------------------------------------------
Thérapies précédentes:                              
Alkylants           100%       100%       92%       
Fludarabine         100%       34%        100%      
--------------------------------------------------------
Caractéristiques de la maladie                      
Stade III/IV de la                                  
 maladie selon Rai  76%        72%        71%       
Symptômes B         42%        31%        21%       
--------------------------------------------------------
Taux de rémission                                   
 globale            33%        21%        29%       
(intervalle de                                      
 confiance à 95%)   (23%–43%)  (8%–33%)   (11%–47%) 
Réponse complète    2%         0%         0%        
Réponse partielle   31%        21%        29%       
--------------------------------------------------------
Durée médiane de                                    
 la réponse (mois)  7          7          11        
(intervalle de                                      
 confiance à 95%)   (5–8)      (5–23)     (6–19)    
--------------------------------------------------------
Durée médiane                                       
 jusqu’à la                                         
 réponse (mois)     2          4          4         
(intervalle de                                      
 confiance à 95%)   (1–2)      (1–5)      (2–4)     
--------------------------------------------------------
Survie sans pro-                                    
 gression (mois)    4          5          7         
(intervalle de                                      
 confiance à 95%)   (3–5)      (3–7)      (3–9)     
--------------------------------------------------------
Survie (mois)                                       
(intervalle de                                      
 confiance à 95%)                                   
Tous patients       16         26         28        
                    (12–22)    (12–44)    (7–33)    
Patients en         33         44         36        
 rémission          (26-NA*)   (28-NA*)   (19-NA*)