Mises en garde et précautions

MabCampath doit être administré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans l’utilisation de la thérapie anticancéreuse.

Effets indésirables aigus (réactions liées à la perfusion)
MabCampath peut provoquer des réactions sévères liées à la perfusion. Les effets indésirables aigus pouvant se développer durant la phase initiale d’escalade de dose et dus à la libération de cytokines sont notamment: hypotension, frissons/rigidité, fièvre, dyspnée et éruptions cutanées.
D’autres réactions telles que nausées, urticaire, vomissements, épuisement, céphalées, prurit, diarrhée et bronchospasme peuvent survenir. Aussi bien chez les patients traités par MabCampath en première ligne que chez les patients prétraités, les réactions liées à la perfusion ont été les plus fréquentes pendant la première semaine de traitement et ont diminué au cours de la deuxième et la troisième semaine de traitement.
Les patients doivent être étroitement surveillés pendant la perfusion et l’administration de MabCampath doit être interrompue le cas échéant (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Si ces réactions sont d’une sévérité modérée à élevée, le traitement doit être poursuivi (avec une prémédication appropriée) à la même dose jusqu’à ce que celle-ci soit bien tolérée, avant le passage au palier suivant. Si la thérapie par MabCampath est interrompue pendant plus de 7 jours, une escalade progressive de la dose est nécessaire lors de la reprise du traitement.

Infections, infection opportuniste
Dans l’étude randomisée, contrôlée, menée chez des patients traités en première ligne par comparaison avec des patients sous chlorambucil, les malades inclus dans le bras MabCampath ont été testés chaque semaine pour le CMV par PCR (réaction en chaîne par polymérase) du début à la fin de la thérapie ainsi que toutes les 2 semaines au cours des 2 premiers mois suivant la thérapie (en revanche les patients du bras chlorambucil ont été testés pour le CMV par PCR une fois par mois du début à la fin du traitement, puis encore une fois un mois après la thérapie).
Cette étude a montré la présence d’une infection à CMV asymptomatique avec PCR positive chez 77 des 147 patients traités par MabCampath (52,4%) et chez 11 des 147 patients traités par chlorambucil (7,5%) pendant le traitement et jusqu’à 30 jours après la dernière administration du médicament à l’étude; une infection à CMV symptomatique avec PCR positive a été mise en évidence moins fréquemment, à savoir chez 23 des 147 patients traités par MabCampath (16%) et chez aucun patient du bras chlorambucil. La présence d’une infection à CMV asymptomatique ou symptomatique avec PCR positive au cours du traitement par MabCampath n’a eu aucun impact mesurable sur la survie sans progression.
Des infections bactériennes, virales, fongiques et à protozoaires, sévères et parfois mortelles, ont été rapportées chez des patients traités par MabCampath. Un traitement préventif de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPC) et des infections herpétiques a diminué l’incidence de ces infections, mais ne les a pas prévenues (voir «Posologie/Mode d’emploi, Médication concomitante»). Si une infection sévère ou grave se développe, le traitement par MabCampath doit être suspendu jusqu’à disparition de l’infection, après quoi il peut être repris (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
La détection du CMV sans symptômes ne signifie pas forcément qu’il s’agit d’une infection sévère nécessitant une interruption thérapeutique. Une infection à CMV symptomatique doit faire l’objet d’une surveillance clinique continuelle pendant le traitement par MabCampath et pendant au moins 2 mois après l’arrêt du traitement.

Toxicité hématologique
L’un des effets pharmacologiques inévitables de MabCampath est une déplétion lymphocytaire profonde, qui peut se prolonger.
Le taux de lymphocytes CD4 et CD8 commence à augmenter à partir de la 8–12semaine de traitement et se normalise plusieurs mois après l’arrêt du traitement. Chez les patients traités par MabCampath en première ligne, la durée médiane jusqu’à la normalisation du taux de CD4+ à ≥200 cellules/µl a atteint jusqu’à 6 mois après la fin du traitement, le taux médian 2 mois après la fin du traitement était toutefois de 183 cellules/µl. Chez les patients prétraités qui reçoivent MabCampath, la durée moyenne pour atteindre un taux de 200 cellules/µl est de 2 mois après la dernière perfusion de MabCampath, mais 6 mois peuvent également être nécessaires pour retrouver les taux initiaux d’avant le traitement.
Ceci peut prédisposer les patients aux infections opportunistes. Une prophylaxie anti-infectieuse est donc vivement recommandée (p.ex. un comprimé de triméthoprime/sulfaméthoxazole 2 fois par jour 3 fois par semaine ou une autre prophylaxie de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPC), ainsi qu’un antiherpétique, p.ex. 250 mg de famciclovir deux fois par jour).
La prophylaxie devrait être conduite pendant le traitement et au moins les 2 mois suivant l’arrêt du traitement par MabCampath, ou jusqu’à ce que le taux de cellules CD4+ soit supérieur ou égal à 200 cellules/µl.
En raison du risque de réaction du greffon contre l’hôte associée à la transfusion (TA-GvHD), il est conseillé d’irradier les produits sanguins avant leur utilisation chez des patients traités par MabCampath. Une GvHD mortelle (graft versus host disease, réaction du greffon contre l’hôte) liée à des transfusions de produits sanguins non irradiés a également été rapportée.
Une pancytopénie/hypoplasie médullaire sévère et mortelle dans de rares cas, une thrombopénie idiopathique auto-immune et une anémie hémolytique auto-immune sont survenues chez quelques patients traités par MabCampath. Des doses uniques supérieures à 30 mg ou des doses cumulatives supérieures à 90 mg par semaine de MabCampath ne doivent pas être administrées, car elles sont associées à une incidence accrue de pancytopénie.
Une neutropénie transitoire de grade 3 ou 4 apparaît très fréquemment 4 à 8 semaines après l’initiation du traitement. Une thrombopénie transitoire de grade 3 ou 4 est très fréquente durant les deux premières semaines de traitement, mais régresse par la suite chez la plupart des patients. Une surveillance hématologique est donc indiquée chez les patients. Lors de l’apparition d’une hématotoxicité sévère, le traitement par MabCampath doit être suspendu jusqu’à la disparition des effets hématotoxiques. Ensuite, le traitement par MabCampath peut être poursuivi (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Le traitement par MabCampath doit être arrêté définitivement lors de l’apparition d’une anémie auto-immune ou d’une thrombopénie auto-immune (voir «Effets indésirables»).
Pendant la thérapie par MabCampath, il faut surveiller régulièrement la formule sanguine et la numération plaquettaire; un contrôle plus étroit est nécessaire lors de l’apparition de cytopénies.
Lorsque la progression de la maladie est avérée, il convient d’interrompre le traitement (voir «Posologie/Mode d’emploi»).

Système cardiovasculaire
Une hypotension passagère a été observée chez des patients traités par MabCampath. La prudence s’impose durant le traitement de patients présentant une cardiopathie ischémique ou un angor et/ou chez ceux qui reçoivent un traitement antihypertenseur.
Des cas d’infarctus du myocarde et d’arrêt cardiaque ont été observés en relation avec des perfusions de MabCampath.
Chez les patients ayant reçu antérieurement des principes actifs potentiellement cardiotoxiques, il faut contrôler la fonction cardiaque puis la surveiller régulièrement (p.ex. échocardiographie, contrôle de la fréquence cardiaque et du poids corporel).

Immunisation
Étant donné leur immunosuppression, les patients récemment traités par MabCampath ne doivent pas être immunisés par des vaccins vivants atténués pendant au moins 12 mois. La sécurité de l’immunisation par des vaccins vivants atténués après une thérapie par MabCampath n’a fait l’objet d’aucune étude. L’aptitude à développer une réponse humorale primaire ou anamnestique à un vaccin, quel qu’il soit, après un traitement par MabCampath n’a pas été examinée.

Immunogénicité
Des réactions allergiques ou des réactions d’hypersensibilité à MabCampath et à des anticorps monoclonaux murins ou chimériques sont possibles.
L’essai ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) a permis de détecter des anticorps anti-humains (HAHA, human anti-human antibody) chez 11 des 133 patients (8,3%) qui n’avaient pas été traités auparavant. De plus, deux patients montraient une réaction faiblement positive à une activité neutralisante. Des données limitées suggèrent que les anticorps anti-MabCampath n’ont pas d’impact défavorable sur la réponse de la tumeur.
Des anticorps anti-MabCampath ont été retrouvés chez 4 (1,9%) des 211 patients chez lesquels le développement d’une réponse immunitaire a fait l’objet d’une évaluation. Ces données reflètent le pourcentage de patients chez lesquels la détection d’anticorps par un essai de cinétique immuno-enzymatique a été considérée comme positive. Ces résultats dépendent largement de la sensibilité et de la spécificité du test. L’incidence observée de détection d’anticorps positifs peut être influencée par différents facteurs tels que la manipulation des échantillons, une médication concomitante et la pathologie de base. Pour ces raisons, la comparaison entre l’incidence des anticorps survenus sous MabCampath et l’incidence des anticorps survenus sous d’autres préparations peut induire en erreur. Les patients qui développent une hypersensibilité à MabCampath peuvent présenter des réactions allergiques ou d’hypersensibilité à d’autres anticorps monoclonaux.
Les médicaments destinés au traitement des réactions d’hypersensibilité et les mesures d’urgence doivent être tenus à disposition (voir «Posologie/Mode d’emploi»).

Expression CD52
Il n’est pas proposé d’inclure une surveillance régulière et systématique de l’expression de l’antigène CD52 en routine dans la pratique clinique. Néanmoins, il est recommandé, avant un nouveau traitement, de confirmer que l’antigène CD52 est exprimé. Aucune perte de l’expression du CD52 n’a été constatée au moment de la progression de la maladie ou du décès, chez les patients inclus dans les deux bras de l’étude portant sur le traitement en première ligne.
On ne possède aucune expérience concernant la reprise du traitement en cas de rechute après une réponse initiale.

Patients âgés, enfants et insuffisances rénale et hépatique
Aucune étude n’a été menée qui se soit spécifiquement intéressée à l’effet de l’âge sur la probabilité d’une réponse à MabCampath et sur la toxicité du produit. En général, les patients âgés (de 65 ans et plus) tolèrent moins bien les thérapies cytostatiques que les sujets jeunes. La LLC survenant plus fréquemment chez les patients âgés, ceux-ci doivent faire l’objet d’une surveillance étroite (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Dans les études menées avec des patients traités en première ligne et des patients prétraités, aucune différence notable liée à l’âge n’a été observée quant à la sécurité et l’efficacité; toutefois, les données étaient basées sur un nombre de patients limité.
Aucune étude n’a été menée pour évaluer la sécurité et l’efficacité de MabCampath chez les enfants et les insuffisants rénaux ou hépatiques (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent employer une méthode contraceptive efficace durant le traitement par MabCampath et les 6 mois qui suivent (voir «Grossesse/Allaitement»).