Propriétés/Effets

Code ATC
M03AX01
Mécanisme d'action
La toxine de type A de Clostridium botulinum bloque la libération périphérique d'acétylcholine au niveau des terminaisons nerveuses cholinergiques présynaptiques par clivage de la SNAP-25, une protéine nécessaire à l'ancrage et à la libération de l'acétylcholine par les vésicules situées au sein des terminaisons nerveuses.
Après injection, il se produit une liaison initiale rapide et de haute affinité entre la toxine et des récepteurs cellulaires de surface spécifiques. Celle-ci est suivie du transfert de la toxine à travers la membrane plasmique par endocytose. Enfin, la toxine est libérée dans le cytoplasme. Ce processus est accompagné d'une inhibition progressive de la libération d'acétylcholine. Les signes cliniques sont manifestes dans un délai de 2 à 3 jours, avec un effet maximal constaté 5 à 6 semaines après l'injection.
Pharmacodynamique
Après une injection intramusculaire, la transmission de l'influx nerveux se rétablit normalement en l'espace de 12 semaines après injection, lorsque les terminaisons nerveuses repoussent et se reconnectent avec les plaques motrices.
Efficacité clinique
Rides glabellaires
Deux études de phase 3 randomisées, multicentriques, en double aveugle, contrôlées contre placebo en groupes parallèles et menées de façon identique ont été effectuées pour évaluer l'effet de VISTABEL dans l'amélioration provisoire des rides glabellaires modérées à sévères. Les études ont porté sur des adultes en bonne santé (âgés de 18 à 75 ans) présentant des rides glabellaires d'une gravité au minimum modérée lors du froncement maximal des sourcils. Les patients étaient exclus s'ils présentaient une infection ou un problème dermatologique au site de l'injection, s'ils avaient des antécédents de paralysie faciale nerveuse, s'ils étaient atteints d'une asymétrie faciale marquée, de ptôse, d'une dermatochalasie excessive, d'une cicatrice dermique profonde, d'une peau sébacée épaisse, d'une inaptitude à réduire substantiellement les rides glabellaires même par séparation physique ou s'ils avaient un antécédent connu de trouble neuromusculaire ou tout autre trouble susceptible d'interférer avec la fonction neuromusculaire. Un traitement unique par injection intramusculaire de VISTABEL (n = 405, études combinées) ou de placebo (n = 132, études combinées) a été administré aux patients. Le volume de l'injection était de 0,1 ml/site d'injection, pour une dose/site d'injection dans les groupes de traitement actif de 4 unités Allergan. Les patients ont reçu une injection intramusculaire dans cinq sites, une dans le muscle procerus et deux dans chaque muscle corrugator upercilii, pour une dose totale de 20 unités Allergan dans les groupes de traitement actif.
Les deux mesures primaires d'efficacité étaient l'évaluation par l'investigateur de la sévérité des rides glabellaires au froncement maximal au jour 30 après l'injection et l'évaluation globale par le patient du changement d'aspect des rides glabellaires au jour 30 après l'injection.
Un guide photographique a été fourni à chaque centre d'étude afin de faciliter l'évaluation de la sévérité des rides glabellaires par l'investigateur en utilisant une échelle d'évaluation de 4 points (0 = aucune, 1 = faible, 2 = modérée, 3 = sévère). Le succès du traitement a été défini par un degré de gravité de 0 ou de 1.
Afin d'évaluer globalement le changement d'aspect des rides glabellaires, le patient a répondu à la question: «Comment évalueriez-vous le changement d'aspect de vos rides glabellaires par rapport à leur aspect immédiatement avant la dernière injection?» L'évaluation des réponses par les patients variait de +4 (amélioration de 100%) à -4 (aggravation très marquée, pire à environ 100% ou plus). Le succès du traitement a été défini par un score de +2 au minimum (amélioration modérée, environ 50%).
L'âge moyen était de 46,0 ans (de 22 à 78 ans), 68,2% (366/537) des patients ayant ≤50 ans, 31,8% (171/537) ≥51 ans et 6,0% ≥65 ans.
La majorité des patients étaient des femmes, 81,9% (440/537), et caucasiennes, 83,8% (450/537).
Au cours des études cliniques, les patients ont reçu jusqu'à trois injections sur une période de 12 mois. La première phase en double aveugle de l'étude a duré 16 semaines. Après la fin de la phase en double aveugle, les participants ont été invités à prendre part à la phase ouverte de traitement répété par VISTABEL à un intervalle de 4 mois selon le protocole.
30 jours après l'injection, l'investigateur a considéré que le traitement était un succès chez 80% des 405 patients traités par VISTABEL (rides légères ou absentes au froncement maximal du front) contre 4% des patients traités par le placebo. Lors de la même visite, 89% des patients traités par VISTABEL ont estimé qu'ils présentaient une amélioration modérée ou plus importante, contre 7% des patients traités par le placebo.
120 jours après l'injection, l'investigateur a considéré que le traitement était un succès chez 25% des patients traités par VISTABEL (rides légères ou absentes au froncement maximum du front), contre 1,6% de patients traités par le placebo. Lors de la même visite, 39% des patients traités par VISTABEL ressentaient une amélioration modérée ou plus importante, contre 1% des patients traités par le placebo.
Pattes d'oie
1362 patients présentant uniquement des pattes d'oie modérées à sévères lors de l'expression maximale du sourire (n = 445, étude 191622-098) ou des rides glabellaires modérées à sévères lors du froncement maximal des sourcils (n = 917, étude 191622-099) ont été inclus.
Par comparaison au placebo, les injections de VISTABEL ont permis une réduction significative de la marque des pattes d'oie pendant une durée de 5 mois maximum, lors de toutes les mesures (p < 0,001). L'évaluation a reposé sur la proportion de patients qui ont présenté, dans les deux études pivots, un niveau de sévérité des pattes d'oie en expression maximale du sourire inexistant à faible jusqu'au jour 150 (fin de l'étude) dans l'étude 191622-098 et jusqu'au jour 120 (fin du premier cycle de traitement) dans l'étude 191622-099. Le tableau 1 synthétise les résultats au jour 30 (moment de mesure du critère d'évaluation primaire de l'efficacité).
Dans l'étude 191622-104 (extension de l'étude 191622-099), 101 patients qui avaient auparavant été randomisés pour recevoir le placebo, ont été traités pour la première fois par une dose de 44 unités Allergan. Par comparaison au placebo, les patients traités par VISTABEL ont tiré un bénéfice significatif de leur premier traitement par le principe actif concernant le critère d'évaluation primaire d'efficacité au jour 30. Le taux de réponse était similaire à celui du groupe recevant 44 unités Allergan au jour 30 suivant le premier traitement dans l'étude 191622-099.
Tableau 1: Jour 30 - Évaluation par le médecin et les patients des pattes d'oie en expression maximale du sourire – taux de réponse (% des patients, qui ont évalué le niveau de sévérité des pattes d'oie comme inexistant à faible)

*p < 0,001 (VISTABEL par comparaison au placebo)
Dans les deux études pivots, selon l'évaluation des participants, l'amélioration des pattes d'oie par rapport au relevé initial au jour 30 et lors de la mesure après chaque cycle de traitement était statistiquement significative pour VISTABEL (24 unités Allergan et 44 unités Allergan) par rapport au placebo (p < 0,001).
Dans un questionnaire relatif au résultat du traitement des rides (Facial Line Outcomes, FLO-11), la proportion de patients indiquant avoir ressenti une amélioration des conséquences psychologiques des pattes d'oie sur la perception de l'âge, de l'attractivité et de la fatigue était statistiquement significative (p < 0,001) pour VISTABEL (24 unités Allergan et 44 unités Allergan) par rapport au placebo dans les deux principales études à la date d'évaluation primaire après 30 jours. La significativité statistique a également pu être démontrée lors de toutes les dates ultérieures.
Dans les études pivots, 3,9% (53/1362) des patients étaient âgés de plus de 65 ans. Le taux de réponse au traitement par VISTABEL (24 unités Allergan et 44 unités Allergan) atteignait 36% pour les patients de cette classe d'âge selon l'évaluation de l'investigateur (au jour 30).
Pour 916 patients (517 patients avec 24 unités Allergan et 399 patients avec 44 unités Allergan) traités par VISTABEL, on a analysé des échantillons prélevés afin d'identifier un éventuel développement d'anticorps. La présence d'anticorps neutralisants n'a été détectée chez aucun patient.
Rides du front
822 patients présentant des rides du front et des rides glabellaires modérées à sévères observées à la contraction maximale, soit seules (N = 254, étude 191622-142) soit associées à des pattes d'oie modérées à sévères observées lors d'un sourire forcé (N = 568, étude 191622-143), ont été inclus dans l'étude et dans la population principale d'analyse de tous les critères d'efficacité principaux. Les rides du front étaient traitées en même temps que les rides glabellaires pour minimiser le potentiel d'une ptôse de sourcil.
La proportion de patients présentant une sévérité cotée «absence de rides» ou «rides d'intensité légère» pour les rides du front observées lors de l'élévation maximale des sourcils après les injections de VISTABEL, évaluée par les patients et les investigateurs, était supérieure à celle des patients du groupe traité par le placebo. Les évaluations ont été réalisées au jour 30, jour de l'évaluation des critères d'efficacité principaux.
Tableau 2: Jour 30 - Évaluation par l'investigateur et le patient des rides du front et des rides supérieures du visage à la contraction maximale et au repos

a Pourcentage de patients ayant présenté une sévérité cotée «absence de rides» ou «rides d'intensité légère» pour les rides du front lors de l'élévation maximale des sourcils
b Pourcentage de patients présentant une amélioration d'au moins 1 grade par rapport à l'inclusion pour la sévérité des rides du front au repos
c Pourcentage de répondeurs défini comme un même patient ayant présenté une sévérité cotée «absence de rides» ou «rides d'intensité légère» pour les rides du front, les rides glabellaires et les pattes d'oie pour chaque région du visage à la contraction maximale
VISTABEL a significativement réduit la sévérité des rides du front observées lors de l'élévation maximale des sourcils par comparaison au placebo pendant une durée allant jusqu'à 6 mois (p < 0,05). Le pourcentage de patients ayant présenté une sévérité des rides du front cotée «absence de rides» ou «rides d'intensité légère» lors de l'élévation maximale des sourcils dans les deux études pivots, était de 21,6% dans le groupe sous VISTABEL contre 0% dans le groupe sous placebo jusqu'au jour 150 (étude 191622-142) et de 6,8% dans le groupe sous VISTABEL contre 0% des patients dans le groupe sous placebo jusqu'au jour 180 (étude 191622-143).
Lorsque les trois zones étaient traitées simultanément (étude 191622-143), VISTABEL a réduit de façon significative la sévérité des rides glabellaires pendant une durée allant jusqu'à 6 mois (5,5% des patients sous VISTABEL contre 0% des patients sous placebo), la sévérité des rides canthales latérales pendant une durée allant jusqu'à 6 mois (3,4% des patients sous VISTABEL contre 0% des patients sous placebo), et la sévérité des rides du front pendant une durée jusqu'à 6 mois (9,4% des patients sous VISTABEL contre 0% des patients sous placebo).
Au total, 116 et 150 patients ont reçu sur un an 3 cycles de traitement par 40 unités Allergan de VISTABEL (20 pour les rides du front et 20 pour les rides glabellaires) et par 64 unités Allergan (20 pour les rides du front, 20 pour les rides glabellaires et 24 pour les pattes d'oie), respectivement. Le taux de réponse pour l'amélioration des rides du front était similaire pour tous les cycles de traitement.
Dans les études pivots, 3,7% des patients étaient âgés de plus de 65 ans. Les taux de réponse dans ce sous-groupe traité par VISTABEL étaient similaires à ceux de la population globale, mais la significativité statistique n'a pas été atteinte en raison du faible nombre de patients.
Sécurité et efficacité chez les patients âgés
Les études cliniques concernant VISTABEL n'incluaient pas un nombre suffisant de patients âgés de plus de 65 ans pour déterminer statistiquement s'ils répondent différemment des patients plus jeunes. Cependant, dans les deux études d'efficacité de phase 3 randomisées suivant un rapport de 3:1, multicentriques, en double aveugle et contrôlées contre placebo, les taux de répondeurs pour les deux variables primaires d'efficacité combinées étaient plus élevés chez les patients âgés de ≤50 ans que ceux chez les patients âgés de ≥65 ans.
L'analyse basée sur un ensemble de données combinées a montré que, concernant l'évaluation faite par l'investigateur au jour 30 portant sur des patients âgés de 65 ans et plus, 39% (9/23) des patients répondaient au traitement contre 22% (2/9) dans le groupe traité par le placebo. Cette différence n'est pas statistiquement importante (p = 0,228); elle n'excède pas non plus la différence pré-spécifiée de 30% requise pour être définie comme cliniquement significative. Il n'existait aucune différence statistiquement significative entre les groupes lors de l'évaluation par l'investigateur du froncement maximum pour ce groupe d'âge. Il existait une différence statistiquement significative en faveur de VISTABEL lors de l'évaluation globale faite par les patients à tous les points temporels (p = 0,036) hormis au jour 120 (p = 0,214).
À ce jour, trop peu de patients âgés de plus de 75 ans ont été traités pour permettre une comparaison fiable.