Composition

Principes actifs
Pimecrolimus.
Excipients
Natrii hydroxidum, acidum citricum, alcohol benzylicus 10 mg/g, natrii cetylo- et stearylosulfas, glyceroli monostearas 40-55, alcohol cetylicus 40 mg/g, alcohol stearylicus 40 mg/g, propylenglycolum (E1520) 50 mg/g, alcohol oleicus, triglycerida media, aqua purificata.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement à court terme et traitement intermittent à long terme de la dermatite atopique d'intensité légère à modérée, chez les patients âgés de 2 ans et plus comme traitement de deuxième ligne, dans les cas où la thérapie conventionnelle par des émollients et des corticostéroïdes topiques ne peut pas être utilisée.
Elidel 1% crème n'est pas indiqué chez les enfants de moins de 2 ans.

Posologie/Mode d’emploi

Elidel 1% crème doit être prescrit uniquement par des médecins ayant l'expérience des traitements topiques de la dermatite atopique.
Un traitement prolongé continu doit être évité et l'utilisation doit être limitée à la zone cutanée réellement atteinte par l'affection (voir «Mises en garde et précautions»).
Posologie usuelle
Utilisation chez l'adulte
Appliquer une fine couche d'Elidel 1% crème deux fois par jour sur la peau atteinte et masser délicatement jusqu'à résorption complète. Chaque zone cutanée atteinte devra être traitée par Elidel 1% crème jusqu'à disparition complète des lésions. Dans l'intervalle entre les poussées, Elidel 1% crème doit être remplacé par une crème ou une pommade grasses sans principe actif.
Si aucune amélioration ne survient après 6 semaines de traitement, ou si des exacerbations se manifestent, le traitement par Elidel 1% crème devra être arrêté et d'autres alternatives thérapeutiques devront être envisagées.
Le médecin traitant doit informer les patients des mesures appropriées de protection solaire, telles que la minimisation de la durée d'exposition au soleil, l'utilisation d'un écran solaire et le port de vêtements de protection adéquats (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions»).
Elidel 1% crème peut être appliqué sur toutes les surfaces cutanées, y compris la tête, le visage et le cou (à l'exception des muqueuses). Elidel 1% crème ne doit pas être appliqué sous occlusion.
Des émollients peuvent être appliqués immédiatement après l'utilisation d'Elidel 1% crème. Après le bain/la douche, il est toutefois recommandé d'utiliser des émollients avant d'appliquer Elidel 1% crème.
Instructions posologiques particulières
Patients âgés
La dermatite atopique (eczéma) est rarement observée chez les patients âgés de 65 ans et plus. Les études cliniques effectuées avec Elidel 1% crème n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients dans cette tranche d'âge pour pouvoir déterminer si ces sujets répondent différemment ou pas par rapport aux patients plus jeunes.
Enfants et adolescents
Elidel 1% crème n'est pas indiqué chez les enfants de moins de 2 ans. Les effets à long terme d'Elidel 1% crème et son innocuité pour le système immunitaire en cours de développement ne sont pas connus.
Pour les enfants (2 à 11 ans) et les adolescents (12 à 17 ans), le mode d'administration est le même que pour les adultes.

Contre-indications

Hypersensibilité au pimécrolimus, au tacrolimus, à d'autres macrolactames ou à l'un des excipients conformément à la composition.

Mises en garde et précautions

L'administration systémique prolongée d'inhibiteurs de la calcineurine pour une immunosuppression durable chez des patients transplantés et dans des expériences chez l'animal a conduit à un risque accru d'infections, de lymphomes et d'atteintes cutanées malignes. Ces risques sont liés à l'intensité et à la durée de l'immunosuppression.
Ces faits, associés au mécanisme d'action, font craindre l'existence d'un risque potentiel lié à l'utilisation d'inhibiteurs topiques de la calcineurine, dont Elidel 1% crème. Bien qu'aucune relation de cause à effet n'ait été établie, de rares cas de tumeurs malignes (lymphomes cutanés et autres, mélanome malin, carcinome basocellulaire et épithélioma pavimenteux) ont été rapportés après utilisation d'inhibiteurs topiques de la calcineurine, dont Elidel 1% crème (voir «Effets indésirables»). De faibles concentrations systémiques de pimécrolimus ont été mesurées chez des patients souffrant d'eczéma atopique et traités avec Elidel 1% crème. Pour ces raisons:
·l'utilisation continue au long cours d'inhibiteurs topiques de la calcineurine, dont Elidel 1% crème, doit être évitée chez les patients de tous les groupes d'âge et l'application du médicament doit être limitée aux surfaces cutanées touchées par la dermatite atopique;
·Elidel 1% crème n'est pas indiqué chez les enfants de moins de 2 ans;
·Elidel 1% crème ne doit pas être utilisé chez des patients qui souffrent d'immunodéficience innée ou acquise ou reçoivent un traitement immunosuppresseur;
·si aucune amélioration des symptômes n'est intervenue ou que l'état a empiré au bout de 6 semaines, le traitement par Elidel 1% crème doit être arrêté et le patient réévalué;
·Elidel 1% crème ne doit pas être utilisé sans interruption; le traitement au long cours doit se faire par intermittence. Il faut indiquer aux patients qu'ils doivent interrompre leur traitement à la disparition des symptômes et le reprendre que si ceux-ci réapparaissent. L'innocuité d'une utilisation prolongée d'Elidel 1% crème sur plus de 12 mois n'est pas démontrée.
Comme tous les médicaments, Elidel 1% crème doit être utilisé en quantité aussi faible que possible permettant de contrôler les symptômes.
Étant donné qu'on ignore l'effet à long terme du médicament sur la réponse immunitaire locale de la peau et sur l'incidence de modifications cutanées malignes, Elidel 1% crème ne doit pas être appliqué sur des lésions cutanées susceptibles d'être malignes ou prémalignes. Les lésions cutanées malignes ou prémalignes comme un lymphome cutané à cellules T peuvent présenter des symptômes d'une dermatite.
Pour des raisons de sécurité, en présence d'infections récentes par EBV, le traitement par Elidel 1% crème doit être interrompu jusqu'à la disparition de l'infection et les patients devront être contrôlés pour rechercher une éventuelle lymphoprolifération locale.
Elidel 1% crème ne doit pas être appliqué sur des surfaces atteintes par une infection virale cutanée aiguë (herpès simplex, varicelle).
L'efficacité et la tolérance d'Elidel 1% crème n'ont pas été évaluées dans le traitement des dermatites atopiques cliniquement infectées. Avant de débuter un traitement par Elidel 1% crème, les signes cliniques d'infection au niveau des zones à traiter devront avoir disparu.
Dans des études cliniques, 14/1544 (0,9%) cas de lymphadénopathie (affections des ganglions) ont été rapportés sous le traitement par Elidel 1% crème. Ces cas de lymphadénopathie sont habituellement survenus en relation avec des infections et l'affection ganglionnaire a le plus souvent guéri après un traitement antibiotique approprié. La majorité de ces 14 cas présentaient soit une étiologie claire, soit étaient déjà en phase de guérison. Dans quatre cas, l'issue précise n'est pas connue car la lymphadénopathie n'était pas encore guérie à la fin de l'étude. Chez les patients recevant Elidel 1% crème et développant une lymphadénopathie, la cause de la lymphadénopathie doit être élucidée. En l'absence d'étiologie claire de la lymphadénopathie ou en cas de mononucléose infectieuse aiguë, il faut interrompre le traitement par Elidel 1% crème. Les patients développant une lymphadénopathie doivent être surveillés pour s'assurer que la lymphadénopathie guérit.
Les patients ayant une dermatite atopique sont susceptibles de développer des infections cutanées superficielles, telles que l'eczéma herpeticum (éruption varicelliforme de Kaposi). En conséquence, le traitement par Elidel 1% crème peut être associé à un risque accru d'infections cutanées par le virus de l'herpès simplex - l'eczéma herpeticum (reconnaissables à l'extension rapide de lésions vésiculaires et érosives). En présence d'une infection cutanée à herpès simplex, le traitement par Elidel 1% crème au site de l'infection devra être interrompu jusqu'à la disparition de l'infection virale.
Dans des études cliniques sur des patients de 2 à 12 ans traités avec Elidel 1% crème, des papillomes cutanés (verrues) ont été observés chez 15 patients sur 1544 (1%). Au cas où des papillomes cutanés (verrues) augmenteraient de taille ou résisteraient à un traitement conventionnel pendant l'utilisation d'Elidel 1% crème, une interruption du traitement par Elidel 1% crème devra être envisagée jusqu'à guérison des verrues.
Bien qu'une infection cutanée bactérienne ait été observée plus rarement chez les patients traités par Elidel 1% crème que chez les patients traités par un placebo, les patients ayant une dermatite atopique sévère peuvent être exposés à un risque accru d'infection cutanée bactérienne (impétigo) durant le traitement par Elidel 1% crème.
L'utilisation d'Elidel 1% crème peut induire des réactions légères et transitoires au niveau du site d'application telles qu'une sensation de chaleur et/ou de brûlure. Si la réaction au site d'application est sévère, le rapport bénéfice/risque du traitement devra être réévalué.
Le contact avec les yeux et les muqueuses doit être évité. En cas d'application accidentelle sur ces zones, la crème doit être soigneusement essuyée et/ou rincée à l'eau.
L'utilisation d'Elidel 1% crème sous occlusion n'a pas été étudiée chez les patients. Les pansements occlusifs ne sont pas recommandés.
La sécurité d'emploi d'Elidel 1% crème n'a pas été étudiée chez les patients présentant un syndrome de Netherton et une érythrodermie généralisée. Parce que l'absorption systémique du principe actif peut être augmentée, l'utilisation d'Elidel 1% crème n'est pas recommandée chez les patients ayant un syndrome de Netherton ou une peau fortement enflammée ou lésée (p.ex. érythrodermie).
Les concentrations systémiques de pimécrolimus peuvent être augmentées chez les patients présentant de fortes inflammations et/ou lésions cutanées.
On ignore si Elidel 1% crème entraîne des modifications de la réaction cutanée sur une lésion provoquée par le rayonnement UV. Le médecin traitant devra donc informer les patients des mesures appropriées de protection solaire (utilisation d'un écran solaire et port de vêtements de protection adéquats) pendant la durée du traitement. Les patients doivent réduire ou éviter l'exposition naturelle ou artificielle à la lumière solaire (voir «Interactions», «Données précliniques»), même quand Elidel 1% crème n'est pas appliqué sur la peau.
Remarques concernant les excipients revêtant un intérêt particulier
Elidel 1% crème contient de l'alcool cétylique et de l'alcool stéarylique qui peuvent être responsables d'irritations cutanées locales (p.ex. dermatite de contact). Ce médicament contient également 10 mg d'alcool benzylique pour 1 g de crème. Cet excipient peut être responsable de légères irritations locales. Elidel 1% crème contient également 50 mg de propylèneglycol (E1520) pour 1 g de crème, cet excipient peut être responsable d'irritations cutanées.

Interactions

Les interactions potentielles entre Elidel 1% crème et d'autres médicaments n'ont pas été systématiquement évaluées.
Interactions pharmacocinétiques
Le pimécrolimus est en majorité métabolisé par le CYP450 3A4. La prudence est donc de mise lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs connus de l'isoenzyme CYP3A4 (p.ex. érythromycine, itraconazole, kétoconazole, fluconazole, inhibiteurs des canaux calciques ou cimétidine) à des patients présentant des atteintes cutanées étendues ou une peau fortement enflammée. Etant donné son taux d'absorption systémique minime, la survenue d'interactions entre Elidel 1% crème et les médicaments administrés par voie systémique est improbable sans pour autant être exclue (voir Réaction après ingestion d'alcool).
Données in vivo
Elidel 1% crème n'a pas de pouvoir photocarcinogène chez l'animal. La pertinence de ces données pour l'être humain n'étant pas connue, l'exposition excessive de la peau aux rayons ultraviolets, comme par ex. dans un solarium ou lors de traitement par PUVA, UVA ou UVB, doit être évitée pendant le traitement par Elidel 1% crème.
Autres interactions
Dans de rares cas, des symptômes cutanés tels que rougeur, exanthème, sensation de brûlure, tuméfaction ou sensation de chaleur, surtout au niveau de visage, ont été observés peu après l'ingestion d'alcool chez des patients traités par du pimécrolimus en crème (voir «Effets indésirables»).
Effet d'Elidel 1% crème sur d'autres médicaments
Les données actuellement disponibles indiquent qu'Elidel 1% crème peut être utilisé simultanément avec des antibiotiques, des antihistaminiques et des corticoïdes (par voie orale, nasale et en inhalation).
Etant donné le taux d'absorption minime d'Elidel 1% crème, une éventuelle interaction systémique avec les vaccins est improbable sans être exclue. Toutefois, cette interaction n'a pas été étudiée.
Tant que dureront les réactions locales à une vaccination, l'application de pimécrolimus sur le site d'administration du vaccin est déconseillée. En cas d'application d'Elidel 1% crème sur des surfaces étendues, les vaccinations ne doivent avoir lieu que durant les intervalles entre les traitements. L'utilisation concomitante d'autres préparations anti-inflammatoires topiques, y compris les corticostéroïdes, n'a pas été étudiée. C'est pourquoi Elidel 1% crème ne doit pas être appliqué simultanément avec les corticostéroïdes locaux ou les autres produits anti-inflammatoires locaux.
Aucune donnée n'existe concernant l'utilisation concomitante d'autres traitements immunosuppresseurs administrés dans la dermatite atopique, tels que les traitements UVA, PUVA, UVB, l'azathioprine et la ciclosporine.

Grossesse, allaitement

Grossesse
L'utilisation d'Elidel 1% crème pendant la grossesse n'a pas été étudiée. Le risque potentiel chez l'être humain n'est pas connu. En conséquence, Elidel 1% crème ne doit pas être prescrit durant la grossesse.
Allaitement
On ignore si le pimécrolimus est excrété dans le lait maternel après l'utilisation locale.
En conséquence, le médicament ne doit être prescrit chez les femmes qui allaitent qu'en cas d'exception. L'application d'Elidel 1% crème sur les seins est à proscrire afin d'éviter toute prise orale non intentionnelle par le nourrisson.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'influence d'Elidel 1% crème sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a pas fait l'objet d'études.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents ont été des réactions au niveau du site d'application, rapportées par environ 19% des patients traités par Elidel 1% crème et par environ 16% des patients du groupe de contrôle. Ces réactions sont généralement survenues en début de traitement, étaient d'intensité légère à modérée et de courte durée.
Définition de la fréquence (CIOMS): très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1'000, <1/100); rares (≥1/10'000, <1/1'000); très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Occasionnels: molluscum contagiosum.
Affections du système immunitaire
Très rares: réactions anaphylactiques, y compris des formes sévères avec collapsus circulatoire, dyspnée ou érythrodermie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Rares: intolérance à l'alcool (des symptômes cutanés, surtout au niveau du visage, tels que rougeur, exanthème, sensation de brûlure, démangeaisons, œdème ou sensation de chaleur, sont apparus peu après l'ingestion d'alcool; voir «Interactions»).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: infections cutanées (folliculite).
Occasionnels: furoncle, impétigo, herpès simplex, herpès zoster, dermatite à herpès simplex (eczéma herpeticum), papillomes cutanés et détérioration du tableau clinique.
Rares: réactions allergiques (p.ex. rash, urticaire, angiœdème), modification de la coloration de la peau (p.ex. hypopigmentation, hyperpigmentation).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: sensation de brûlure au site d'application (19%).
Fréquents: réactions cutanées sur le site de l'application (irritation, prurit et érythème).
Occasionnels: réactions au site d'application (éruption cutanée, douleur, paresthésie, formation de squames, dessèchement de la peau, œdème).
Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
Expérience post-marketing: des cas de tumeur maligne telle que lymphome (cutané ou autre), mélanome malin, carcinome basocellulaire et épithélioma pavimenteux ont été rapportés chez des patients pendant l'utilisation de pimécrolimus en crème (voir «Mises en garde et précautions»).
Des cas de lymphadénopathie ont été rapportés dans le cadre de l'utilisation post-marketing et d'études cliniques sur Elidel 1% crème; aucune relation de cause à effet avec le traitement par Elidel 1% crème n'a pu être constatée (voir «Mises en garde et précautions»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage par Elidel 1% crème n'a été décrit.
Aucun cas d'ingestion accidentelle n'a été rapporté.

Propriétés/Effets

Code ATC
D11AH02
Mécanisme d'action et pharmacodynamique
Le pimécrolimus est une macrolactame lipophile dérivée de l'ascomycine et dotée de propriétés anti-inflammatoires. Il s'agit d'un inhibiteur sélectif de la production et de la libération des cytokines pro-inflammatoires.
Le pimécrolimus se lie avec une haute affinité à la macrophiline-12 et inhibe la calcineurine, une phosphatase calcium dépendante. Un blocage de la synthèse des cytokines pro-inflammatoires par les lymphocytes T en est la conséquence.
Après administration locale ou systémique, le pimécrolimus exerce une forte activité anti-inflammatoire dans les modèles animaux d'inflammation cutanée. Contrairement aux corticostéroïdes, le pimécrolimus n'induit pas d'atrophie cutanée chez le porc.
Après application topique, une réduction jusqu'à 50% de l'hyperplasie induite par l'oxazolone dans les ganglions lymphatiques de drainage local a été observée chez la souris. Administré par voie topique, le pimécrolimus pénètre dans la peau humaine d'une façon similaire que les corticostéroïdes, mais y passe en quantités plus faibles, indiquant ainsi un faible pouvoir d'absorption systémique.
Une étude réalisée après administration unique de pimécrolimus sur la peau de souris a montré que la concentration de pimécrolimus dans les ganglions lymphatiques de drainage principaux peut être plus élevée que dans le sang (voir «Pharmacocinétique», «Données obtenues chez l'animal»).
Données sur l'effet après application orale voir «Données précliniques».
En résumé, le pimécrolimus présente un profil cutano-sélectif qui le différencie des corticostéroïdes.
Efficacité clinique
Traitement à court terme (aigu) en pédiatrie 2-17 ans
Elidel 1% crème ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 2 ans (voir « Mises en garde et précautions»).
Deux études de 6 semaines, contrôlées par l'excipient, ont été menées et ont inclus un collectif de 403 patients pédiatriques âgés de 2 à 17 ans. Les patients étaient traités deux fois par jour par Elidel 1% crème. Les données des deux études ont été regroupées.
Dans ces deux études de 6 semaines, les résultats d'efficacité basés sur les critères d'évaluation ont été les suivants:

* Investigators Global Assessment (Evaluation globale des investigateurs)
° Eczema Area Severity Index (EASI): modification moyenne en % des signes cliniques (érythème, infiltration, excoriation, lichénification) et de la surface corporelle atteinte.
# Critère d'évaluation secondaire.
1: Valeur de p basée sur le test CMH stratifié par centre.
2: Amélioration = IGA plus bas qu'en période initiale (baseline).
3: Valeur de p basée sur l'EASI au critère d'évaluation «jour 43» selon modèle d'ANCOVA, avec le centre et le traitement comme facteurs et l'EASI baseline (jour 1) comme co-variable.
Une amélioration significative du prurit a été observée au cours de la première semaine de traitement chez 44% des enfants et des adolescents.
Traitement à long terme en pédiatrie 2-17 ans
Des études en double aveugle sur le traitement à long terme de la dermatite atopique ont été menées chez 713 enfants et adolescents (2 à 17 ans), évaluant l'efficacité pharmacologique d'Elidel 1% crème comme traitement de fond.
La médication de l'étude (Elidel 1% crème ou excipient) était utilisée dès les premiers signes de prurit et d'érythème, afin de prévenir une poussée d'eczéma aigu liée à la dermatite atopique. Un traitement par un corticostéroïde de puissance moyenne n'a été instauré qu'en cas de poussée sévère de la maladie insuffisamment contrôlée par la médication de l'étude. Dès que la corticothérapie était initiée, le traitement par la médication de l'étude était interrompu.
L'étude a montré une réduction significative de l'incidence des poussées (p <0,001) en faveur d'Elidel 1% crème; le traitement par Elidel 1% crème a également montré une meilleure efficacité sur tous les critères secondaires d'évaluation (index de gravité de la zone d'eczéma (EASI), évaluation globale par l'investigateur, évaluation par le patient); le prurit a été contrôlé au cours de la première semaine de traitement par Elidel 1% crème. Une proportion plus élevée de patients traités par Elidel 1% crème n'a présenté aucune poussée d'eczéma aigu sur 6 mois (enfants Elidel 1% crème 61% contre 34% dans le groupe de contrôle); ou sur 12 mois (enfants Elidel 1% crème 51% contre 28% dans le groupe de contrôle).
Elidel 1% crème a permis de diminuer l'usage de corticostéroïdes topiques. Un nombre plus élevé de patients traités par Elidel 1% crème n'ont pas utilisé de corticostéroïdes au cours des 12 mois (enfants Elidel 1% crème 57% contre 32% dans le groupe de contrôle). L'efficacité d'Elidel 1% crème s'est maintenue durant toute la durée du traitement.
L'étude clinique à long terme s'étendait sur une année.
L'application plus fréquente que deux fois par jour n'a fait l'objet d'aucune étude.
En outre, des études de tolérance ont démontré qu'Elidel 1% crème ne présentait aucun potentiel de photoirritation, de sensibilisation de contact, de phototoxicité ou de photosensibilisation.
Le potentiel inducteur d'atrophie d'Elidel 1% crème a été évalué chez l'être humain par rapport à des corticostéroïdes topiques de puissance moyenne et forte (bétaméthasone-17-valérate crème à 0,1%; acétonide de triamcinolone crème à 0,1%) et à l'excipient chez 16 volontaires sains traités pendant 4 semaines. Les deux corticostéroïdes topiques ont induit une réduction significative de l'épaisseur de la peau mesurée par échographie, par rapport à Elidel 1% crème et à son excipient, qui n'ont pas induit de diminution de l'épaisseur de la peau.

Pharmacocinétique

Absorption
Adultes
L'exposition systémique au pimécrolimus a été étudiée chez 12 patients adultes ayant une dermatite atopique et traités par Elidel 1% crème deux fois par jour pendant 3 semaines. La surface corporelle atteinte (BSA: body surface area) variait chez ces patients de 15 à 59%. 77,5% des concentrations sanguines de pimécrolimus mesurées étaient inférieures à 0,5 ng/ml et 99,8% de l'ensemble des prélèvements étaient inférieurs à 1 ng/ml. La concentration sanguine la plus élevée de pimécrolimus s'élevait à 1,4 ng/ml chez un patient.
Les concentrations atteintes dans les ganglions lymphatiques impliqués localement n'ont jamais été mesurées chez les patients.
Chez 40 patients adultes traités jusqu'à un an par Elidel 1% crème et présentant initialement une atteinte sur 14 à 62% de leur surface corporelle, 98% des concentrations sanguines de pimécrolimus étaient inférieures à 0,5 ng/ml. Chez deux patients uniquement, une concentration sanguine maximale de 0,8 ng/ml a été mesurée à la 6ème semaine de traitement. Aucune augmentation de la concentration sanguine au cours du temps n'a été observée durant les 12 mois de traitement. L'AUC(0–12 h), qui n'a pu être quantifiée que chez 8 patients adultes atteints de dermatite atopique, se situait entre 2,5 et 11,4 ng • h/ml.
Distribution
Des études in vitro de liaison aux protéines plasmatiques ont montré que le pimécrolimus est lié à 99,6 % aux protéines du plasma, pour la plupart diverses lipoprotéines.
Métabolisme
Les taux sanguins de pimécrolimus après application topique sont très faibles. En conséquence, le métabolisme du pimécrolimus après application topique n'a pas pu être étudié.
Après une administration orale unique de pimécrolimus radiomarqué à des volontaires sains, le pimécrolimus inchangé était la principale substance présente dans le sang et provenant du principe actif. De nombreux métabolites mineurs de polarité modérée ont également été retrouvés; ils se sont avérés être des produits de O-déméthylation et d'oxygénation. Le pimécrolimus est en majorité métabolisé par le cytochrome P450 3A4.
Aucun métabolisme cutané du pimécrolimus n'a été observé in vitro sur peau humaine.
Élimination
La radioactivité administrée par le principe actif était principalement excrétée par voie fécale (78,4%) et seule une faible fraction (2,5%) était retrouvée dans les urines. Le taux de récupération de la radioactivité était de 80,9%. La substance active inchangée n'a pas été détectée dans les urines et moins de 1% de la radioactivité fécale était composée de pimécrolimus inchangé.
Cinétique pour certains groupes de patients
Enfants et adolescents
L'exposition systémique au pimécrolimus a été étudiée chez 23 patients pédiatriques âgés de 2 à 14 ans. La surface corporelle atteinte était comprise entre 20 et 69%. Ces enfants ont été traités par Elidel 1% crème deux fois par jour pendant 3 semaines.
Les concentrations sanguines de pimécrolimus étaient constamment faibles, indépendamment de l'étendue des lésions cutanées et de la durée du traitement. Elles étaient du même ordre de grandeur que celles mesurées chez les patients adultes. Environ 60% des concentrations sanguines de pimécrolimus étaient inférieures à 0,5 ng/ml et 97% de l'ensemble des prélèvements étaient inférieurs à 2 ng/ml. Les concentrations sanguines les plus élevées mesurées sur un des patients pédiatriques âgés de 14 ans étaient de 2 ng/ml.
Les concentrations atteintes dans les ganglions lymphatiques impliqués localement n'ont jamais été mesurées chez des enfants.
Chez 8 patients pédiatriques âgés de 2 à 14 ans, les valeurs de l'AUC(0–12 h) se situaient entre 5,4 et 18,8 ng • h/ml. Les valeurs de l'AUC observées chez les patients avec <40% de la surface corporelle atteinte initialement (BSA) étaient comparables à celles des patients avec ≥40% de la surface corporelle atteinte initialement.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité
Etudes de toxicité après application cutanée
Diverses études de sécurité précliniques, effectuées sur plusieurs espèces animales avec le pimécrolimus sous forme de crème, n'ont montré ni irritation, photosensibilisation ou sensibilisation de la peau, ni toxicité locale ou systémique.
Etudes de toxicité après administration orale
Dans une étude de toxicité par voie orale réalisée chez le singe pendant 39 semaines, on a noté un trouble lymphoprolifératif lié à l'immunosuppression et dose dépendant, en relation avec le lymphocryptovirus ainsi que d'autres infections opportunistes, pour des doses allant de 15–120 mg/kg/j. La dose de 15 mg/kg/j correspond à une AUC(0–24 h) moyenne de 1193 ng • h/ml (soit 31 fois l'exposition maximale observée chez les patients pédiatriques dans les études cliniques). On ne peut exclure avec une certitude absolue tout risque pour l'être humain, car l'on ignore le potentiel d'immunosuppression locale lié à une utilisation au long cours de pimécrolimus en crème. A 45 mg/kg/j, ce trouble lymphoprolifératif était lié à la mortalité, à la diminution de la prise d'aliments, à la réduction du poids et à des modifications anatomopathologiques, conséquences de l'immunosuppression liée à la substance.
Dans le groupe de dose de 120 mg/kg/j, une régression partielle à complète des observations a été notée après l'arrêt du traitement.
Les données limitées de cette étude montrent des concentrations plus élevées de pimécrolimus dans certains tissus que dans le sang. Ceci correspond aux observations faites chez les rongeurs et aux caractéristiques physico-chimiques connues du pimécrolimus.
Mutagénicité
Une série de tests de génotoxicité in vitro et in vivo, dont les tests d'Ames, du lymphome murin L5178Y, d'aberration chromosomique sur les cellules V79 du hamster chinois ainsi que le test du micronucléus murin, n'ont donné aucune indication de pouvoir mutagène ou clastogène du principe actif étudié.
Carcinogénicité à long terme
Dans une étude de carcinogénicité cutanée chez le rat, effectuée sur 2 ans avec Elidel 1% crème, aucun effet carcinogène cutané ou systémique n'a été observé, même aux doses les plus élevées possible de 10 mg/kg/j ou 110 mg/m²/j. La dose maximale correspond à une AUC(0–24 h) moyenne de 125 ng • h/ml, ce qui correspond à 3,3 fois l'exposition maximale observée chez l'enfant dans les études cliniques.
Dans une étude de carcinogénicité cutanée durant 104 semaines et réalisée chez la souris avec le pimécrolimus dans une solution d'éthanol, aucune augmentation de l'incidence de néoplasies de la peau ou d'autres organes n'a été observée à des doses allant jusqu'à la dose maximale de 200 µg/souris ou 12 mg/m²/j.
Dans une étude semblable de 52 semaines réalisée chez la souris pour étudier la carcinogénicité du pimécrolimus dans une solution d'éthanol, aucune augmentation de l'incidence des néoplasies n'a été observée. Dans les ganglions lymphatiques mésentériques, la concentration de pimécrolimus était de deux à six fois plus élevée que dans le sang. La concentration dans les ganglions lymphatiques de drainage principaux n'a pas été recherchée dans cette étude.
Chez la souris, une augmentation de l'incidence des affections lymphoprolifératives a été observée après l'utilisation à long terme par voie topique de pimécrolimus dans une solution d'éthanol, qui conduit à une exposition systémique élevée. La même observation a été faite sous d'autres inhibiteurs de la calcineurine, aussi bien dans les études chez l'animal que chez l'être humain après administration systémique à long terme.
Dans une étude de photocarcinogénicité cutanée chez la souris glabre comparant Elidel 1% crème avec l'excipient, aucun effet photocarcinogène n'est apparu chez les animaux traités jusqu'à des doses maximales de 10 mg/kg/j ou 30 mg/m²/j. Par rapport aux contrôles non traités, le traitement des animaux par l'excipient a conduit à une réduction du temps de latence de 30% jusqu'à la survenue de tumeurs cutanées.
Dans une étude de carcinogénicité par voie orale chez la souris à la dose de 45 mg/kg/j ou 135 mg/m²/j, ce qui correspond à une AUC(0–24 h) moyenne de 9821 ng • h/ml et équivaut au minimum à 258 fois l'exposition maximale observée chez l'enfant dans les études cliniques, une augmentation de 13% de l'incidence des lymphomes accompagnés de signes d'immunosuppression a été observée par rapport aux animaux de contrôle. Aucune augmentation de l'incidence des lymphomes ni d'effets perceptibles sur le système immunitaire n'ont été observés avec 15 mg/kg/j ou 45 mg/m²/j, ce qui correspond à une AUC(0–24 h) moyenne de 5059 ng • h/ml ou 133 fois l'exposition maximale observée chez l'enfant dans les études cliniques. Dans une étude de carcinogénicité par voie orale chez le rat, aucun pouvoir carcinogène n'a été observé à la dose de 10 mg/kg/j ou 110 mg/m²/j, dépassant la dose maximale tolérée, et qui correspond à une AUC(0–24 h) de 1550 ng • h/ml ou à 41 fois l'exposition maximale observée chez l'enfant dans les études cliniques.
Toxicité sur la reproduction
Les études chez l'animal avec application cutanée du produit ne montrent pas d'effets nocifs directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire et fœtal, l'accouchement ou le développement postnatal. À des doses nettement toxiques, les études chez l'animal après administration systémique ont montré une toxicité du pimécrolimus sur la reproduction, en particulier un retard de l'ossification ou une ossification incomplète.
Des études de toxicité de la reproduction par voie cutanée n'ont montré aucune toxicité maternelle ou fœtale à des doses allant jusqu'au maximum possible de 10 mg/kg/j ou 110 mg/m²/j chez le rat et de 10 mg/kg/j ou 36 mg/m²/j chez le lapin. L'AUC(0–24 h) moyenne correspondante était de 24,8 ng • h/ml chez le lapin; chez le rat, l'AUC n'a pas pu être calculée.
Certains effets indésirables n'ont pas été observés au cours des essais cliniques, mais dans les études sur l'animal à des expositions du principe actif nettement supérieures à celles utilisées chez l'être humain. En conséquence, leur pertinence clinique devrait être négligeable. Il s'agit des effets suivants: faible toxicité maternelle, altérations du cycle de rut, fausse couche après nidation et diminution de la taille de la portée dans les études de toxicité de la reproduction chez le rat à des doses orales allant jusqu'à 45 mg/kg/j ou 490 mg/m²/j, ce qui correspond à une AUC(0–24 h) moyenne extrapolée de 1448 ng • h/ml et équivaut au minimum à 63 fois l'exposition maximale observée chez le patient adulte.
Aucune influence sur les fonctions de la reproduction n'a été observée à la dose de 10 mg/kg/j ou 110 mg/m²/j, ce qui correspond à une AUC(0–24 h) moyenne extrapolée de 465 ng • h/ml et équivaut au minimum à 20 fois l'exposition maximale observée chez le patient adulte. Dans une étude de reproduction par voie orale chez le lapin, des effets embryotoxiques ont été observés, tels qu'ossification incomplète ou retardée, associés à une toxicité maternelle, à des concentrations sanguines de pimécrolimus 40 fois plus élevées et une AUC(0–24 h) 21 fois supérieure aux valeurs les plus élevées observées dans les études cliniques après application topique chez les patients atopiques.
L'excrétion dans le lait après application topique n'a pas été étudiée chez l'animal.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Stabilité après ouverture
Utiliser le contenu du tube dans les 12 mois suivant son ouverture.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Conserver hors de portée des enfants.
Ne pas congeler.

Numéro d’autorisation

55965 (Swissmedic).

Présentation

Elidel 1% crème: tubes à 30 g et 60 g [B].

Titulaire de l’autorisation

Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen

Mise à jour de l’information

Juillet 2021