Propriétés/Effets

Code ATC
C09DA07
Mécanisme d'action
MicardisPlus est une association d'un antagoniste du récepteur de l'angiotensine II, le telmisartan, et d'un diurétique thiazidique, l'hydrochlorothiazide. L'association de ces principes actifs présente un effet antihypertenseur additif, la réduction de la pression artérielle est plus importante que celle observée avec chacun des composants utilisés seuls. L'administration journalière de MicardisPlus entraîne une réduction efficace et régulière de la pression artérielle dans la fourchette des doses thérapeutiques.
Pharmacodynamique
Le telmisartan est un antagoniste par voie orale efficace et spécifique du récepteur de l'angiotensine II (type AT1). Avec une très forte affinité, le telmisartan évince l'angiotensine II de son site de fixation sur le récepteur AT1, responsable des effets connus de l'angiotensine II.
Le telmisartan n'a aucun effet agoniste partiel sur le récepteur AT1. Le telmisartan ne présente aucune affinité pour d'autres récepteurs. Le telmisartan n'inhibe pas la rénine plasmatique humaine et ne bloque pas les canaux ioniques. Le telmisartan n'inhibe pas l'enzyme de conversion de l'angiotensine (kininase II), l'enzyme qui est également responsable de la dégradation de la bradykinine.
L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme de l'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques n'est pas encore entièrement élucidé. Les thiazidiques agissent sur les mécanismes rénaux de la réabsorption tubulaire des électrolytes en augmentant l'excrétion du sodium et du chlore en quantités comparables. L'activité diurétique de l'hydrochlorothiazide diminue le volume plasmatique, augmente l'activité de la rénine plasmatique et la sécrétion d'aldostérone et entraîne ainsi une augmentation de l'élimination urinaire du potassium et du bicarbonate et une diminution du potassium sérique. L'association avec le telmisartan tend à s'opposer à la perte potassique associée au traitement diurétique, vraisemblablement par inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone.
Efficacité clinique
MicardisPlus: dans 2 études (même protocole d'étude), l'effet additif de 12,5 mg d'hydrochlorothiazide a été étudié chez des patients présentant une hypertension légère à modérée et n'ayant pas suffisamment répondu (pression artérielle diastolique 24 heures après la dernière dose ≥90 mm Hg = valeur de base) à la monothérapie de 4 semaines avec le telmisartan, 40 mg une fois par jour (étude A) ou la titration sur 8 semaines de 40 à 80 mg une fois par jour (étude B). Ces non-répondeurs ont été randomisés et traités en double aveugle pendant 8 semaines avec la même dose initiale de telmisartan, 40 ou 80 mg, ou avec ajout d'hydrochlorothiazide. Les mesures de la pression artérielle étaient effectuées en position assise 24 heures après la dernière prise et les groupes comparés entre eux à l'aide des valeurs moyennes des populations ITT. Définitions: «réponse diastolique» <90 mm Hg, «pression artérielle normalisée» <140 et <90 mm Hg. Étude A: telmisartan 40 mg (n=162) resp. telmisartan 40 mg et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide (n=159). Par comparaison avec la monothérapie prolongée, l'association a entraîné une réduction supplémentaire de la pression systolique et diastolique de 7,4, respectivement 3,5 mm Hg et une réponse thérapeutique supplémentaire de 24,7%, respectivement 28,1% (réponse diastolique et normalisation) chez ces non-répondeurs. Étude B: telmisartan 80 mg (n=245), resp. telmisartan 80 mg et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide (n=246). Par comparaison avec la monothérapie prolongée, l'association a entraîné une réduction supplémentaire de la pression systolique et diastolique de 5,7, respectivement 3,1 mm Hg et une réponse thérapeutique supplémentaire de 16,9%, respectivement 15,1% (réponse diastolique et normalisation) chez ces non-répondeurs.
L'hydrochlorothiazide entraîne une perte dose-dépendante de potassium. Par comparaison avec l'hydrochlorothiazide en monothérapie, l'association avec le telmisartan n'a pas d'influence sur la kaliémie.
Telmisartan: chez l'homme, une dose de 80 mg de telmisartan inhibe presque totalement les augmentations de pression artérielle engendrées par l'angiotensine II. L'effet inhibiteur est maintenu sur 24 heures et est également mesurable 48 heures après la prise.
Après la première prise de telmisartan, l'effet antihypertenseur se manifeste progressivement dans les 3 heures. La réduction maximale de la pression artérielle est généralement obtenue 4 semaines après le début du traitement et se maintient pendant un traitement au long cours.
Ainsi que le montrent les mesures au long cours de la pression artérielle, l'effet antihypertenseur persiste au cours des 24 heures suivant l'administration, y compris pendant les 4 dernières heures avant l'administration suivante. Ceci est confirmé par le rapport vallée/pic, régulièrement supérieur à 80%, mesuré au cours des essais cliniques contrôlés versus placebo après administration de 40 mg et 80 mg de telmisartan.
Il existe manifestement une tendance à une relation entre la dose et le délai de retour de la pression artérielle systolique aux valeurs initiales. Les données sur la pression artérielle diastolique ne sont pas cohérentes à ce sujet.
L'effet hypotenseur du telmisartan est comparable à celui des antihypertenseurs tels que l'amlodipine, l'aténolol, l'énalapril, l'hydrochlorothiazide, le losartan, le lisinopril, le ramipril et le valsartan.
En cas d'arrêt brusque du traitement par le telmisartan, la pression artérielle revient progressivement en quelques jours aux valeurs initiales, sans signes d'une hypertension de rebond.
Dans les études cliniques, le traitement par le telmisartan a entraîné des réductions statistiquement significatives de la masse ventriculaire gauche et de l'index de masse VG chez les patients présentant une hypertension et une hypertrophie ventriculaire gauche.
Dans les études cliniques, le telmisartan (y compris les préparations de comparaison telles que le losartan, le ramipril et le valsartan) a entraîné des réductions statistiquement significatives de la protéinurie (y compris de la microalbuminurie et de la macroalbuminurie) chez les patients présentant une hypertension et une néphropathie diabétique.
Dans les études cliniques sur la comparaison directe entre deux traitements antihypertenseurs, l'incidence de la toux sèche était significativement plus faible chez les patients traités par le telmisartan que chez les patients ayant reçu des inhibiteurs de l'ECA (enzyme de conversion de l'angiotensine).
Hydrochlorothiazide
L'hydrochlorothiazide inhibe principalement la réabsorption du sodium au niveau du tube distal et environ 15% du sodium filtré par les glomérules peut au maximum être excrété. Le chlorure est excrété approximativement dans la même proportion que le sodium. L'hydrochlorothiazide augmente également l'excrétion du potassium, laquelle est essentiellement déterminée par la sécrétion de potassium dans le tube distal et dans le tube collecteur (augmentation de l'échange d'ions sodium et potassium). L'excrétion de bicarbonate peut être augmentée par de fortes doses d'hydrochlorothiazide du fait de l'inhibition des anhydrases carboniques A, ce qui entraîne une alcalinisation de l'urine.
L'effet salurétique/diurétique de l'hydrochlorothiazide n'est pas substantiellement affecté par l'acidose ou l'alcalose.
Le taux de filtration glomérulaire est très légèrement réduit initialement.
L'excrétion rénale de calcium est réduite lors d'un traitement au long cours par l'hydrochlorothiazide, ce qui peut entraîner une hypercalcémie.
Chez les patients hypertendus, l'hydrochlorothiazide a un effet hypotenseur. Le mécanisme sous-jacent n'est cependant pas suffisamment élucidé. Un argument avancé est par exemple que l'effet des diurétiques thiazidiques concernant la baisse du tonus vasculaire est dû à la diminution de la concentration de sodium dans la paroi vasculaire et ainsi à la réduction de la réponse à la noradrénaline.
L'hydrochlorothiazide n'a pratiquement aucun effet chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min et/ou créatinine sérique supérieure à 1,8 mg/100 ml).
L'hydrochlorothiazide a un effet antidiurétique chez les patients présentant un diabète insipide néphrogénique et sensible à l'HAD.
Tumeurs malignes non mélanocytaires de la peau (NMSC):
D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association dose-dépendante cumulative a été observée entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) et le développement de NMSC.
Une étude a inclus une population de 71 553 cas de BCC et 8629 cas de SCC ainsi que 1 430 883 ou 172 462 témoins correspondants. Une exposition élevée à l'HCTZ (dose cumulée ≥50 000 mg) était associée à un odds ratio (OR) corrigé de 1,29 (IC à 95%: 1,23-1,35) pour le BCC et 3,98 (IC à 95%: 3,68-4,31) pour le SCC. Une relation dose-effet cumulative claire a été observée à la fois pour le BCC et le SCC.
Une autre étude a révélé une association possible entre l'exposition à l'HCTZ et le carcinome de la lèvre (SCC): 633 cas de carcinomes de la lèvre ont été comparés avec 63 067 témoins correspondants grâce à une stratégie «Risk Set Sampling». Une relation dose-effet cumulative a été démontrée avec une augmentation de l'OR corrigé à 2,1 (IC à 95%: 1,7-2,6) à 3,9 (IC à 95%: 3,0-4,9) pour une dose cumulée élevée (≥25 000 mg) et à 7,7 (IC à 95%: 5,7-10,5) pour la dose cumulée la plus élevée (≥100 000 mg). (Voir également sous «Mises en garde et précautions»).