Mises en garde et précautions

Avant tout traitement hormonal de substitution (THS), un examen clinique de l'état général de la patiente ainsi qu'un examen gynécologique approfondi sont indispensables et à répéter au moins une fois par an. Ces examens comprennent un examen général (y compris la mesure de la tension artérielle et, le cas échéant, des analyses de laboratoire pertinentes) et un examen gynécologique (examen mammaire et pelvien, y compris frottis cervical). Les anamnèses personnelle et familiale doivent également être prises en compte. Le rapport bénéfices-risques devra être soigneusement évalué avant chaque traitement et pour chaque patiente individuellement. La dose efficace la plus faible et le temps de traitement le plus court seront toujours retenus.
Prévention de l'ostéoporose chez les femmes ménopausées
Les préparations du THS ne doivent être utilisées pour la prévention de l'ostéoporose que si d'autres modes de traitement ne sont pas applicables ou si la patiente souffre simultanément de symptômes dus à la ménopause et qui nécessitent un traitement. Dans tous les cas, une évaluation du rapport bénéfices-risques est requise avant l'instauration de tout traitement, puis régulièrement en cours de traitement.
Raisons justifiant l'arrêt immédiat du traitement
Si une contre-indication survient durant le traitement ou si une des situations mentionnées ci-dessous se présente, le THS doit immédiatement être interrompu:
·symptômes ou soupçons d'événements thromboemboliques veineux ou artériels (y compris des thromboses rétiniennes) – cela comprend également:
·la première apparition de céphalées de type migraineux ou l'apparition plus fréquente de fortes céphalées inhabituelles,
·la perte soudaine, partielle ou complète, de l'acuité visuelle,
·des troubles subits de l'audition,
·élévation cliniquement significative de la tension artérielle,
·ictère, hépatite ou détérioration de la fonction hépatique,
·croissance manifeste de myomes,
·augmentation des crises épileptiques,
·grossesse.
Conditions nécessitant une surveillance particulière
La patiente doit être surveillée étroitement si l'une des affections ou situations suivantes se présente ou s'est présentée et/ou s'est aggravée durant une grossesse ou un traitement hormonal antérieur.
Il faut prendre en compte le fait que les affections suivantes peuvent survenir à nouveau ou s'aggraver durant le traitement par Estradot:
·facteurs de risque de tumeurs hormonodépendantes (par ex. cancer du sein survenu chez un parent au premier degré);
·hyperplasie de l'endomètre comme antécédent;
·modifications bénignes des seins;
·léiomyome ou endométriose;
·facteurs de risque de maladies thromboemboliques (voir rubrique «Maladies thromboemboliques» plus bas);
·migraine;
·hypertension;
·diabète sucré;
·troubles du métabolisme des lipides;
·affections hépatiques ou de la vésicule biliaire;
·ictère gestationnel;
·asthme;
·épilepsie;
·lupus érythémateux disséminé;
·otosclérose.
Affections tumorales
Cancer du sein
Des études contrôlées randomisées ainsi que des études épidémiologiques ont montré que le risque de cancer du sein est plus élevé chez les femmes suivant un THS pendant plusieurs années. Le risque est augmenté en particulier si la durée d'utilisation est supérieure à 5 ans. Dans une méta-analyse d'études épidémiologiques, le risque relatif (RR) chez des femmes ayant suivi un THS pendant 5 ans ou plus était de 1,35 (IC à 95% 1,21–1,49). Dans certaines études, une augmentation du risque a également été observée après une durée plus courte de traitement (1 à 4 ans). En général, l'augmentation du risque était plus importante sous un traitement associant œstrogènes et progestatifs que sous une monothérapie par œstrogènes. C'est pourquoi chez toutes les femmes, les seins feront l'objet d'un examen médical avant l'instauration d'un THS et une fois par an en cours de traitement, et d'un auto-examen par la femme elle-même une fois par mois. Il convient d'expliquer aux patientes concernées quelles modifications des seins elles doivent communiquer à leur médecin.
Une mammographie peut également être indiquée en fonction de l'âge et des éventuels facteurs de risque supplémentaires.
Deux grandes méta-analyse d'études épidémiologiques ont montré que le risque de cancer du sein augmentait en fonction de la durée du THS et baissait après l'interruption du THS.
Le délai de retour au risque de base correspondant à l'âge dépend de la durée de l'utilisation antérieure du THS. Pour une durée d'utilisation supérieure à 5 ans, le risque après arrêt du traitement peut être augmenté pendant 10 ans ou plus.
Après une durée de traitement moyenne de 5,6 ans, l'étude «Women's Health Initiative» (WHI) –une étude prospective de grande envergure, contrôlée par placebo et randomisée – a révélé une augmentation des cas de cancer invasif du sein dans le groupe œstrogène/progestatif (THS associé par œstrogènes conjugués et AMP) par rapport au groupe placebo (RR 1,24 [IC 95% 1,02–1,50]). Ce risque n'était par contre pas augmenté dans le groupe suivant une monothérapie (RR 0,77 [IC 95% 0,59–1,01]).
L'étude «Million Women», une étude de cohorte non randomisée, a inclus 1 084 110 femmes. L'âge moyen des femmes au moment de l'inclusion dans l'étude était de 55,9 ans. La moitié des femmes ont reçu avant et/ou au moment de l'inclusion un THS, les autres femmes n'ont jamais suivi de THS. Après une durée d'observation moyenne de 2,6 ou de 4,1 ans, 9364 cas de cancer invasif du sein et 637 cas de décès suite à un cancer du sein ont été enregistrés. Les femmes recevant un THS au moment de l'inclusion dans l'étude ont montré un risque supérieur de morbidité (1,66 [IC 95% 1,58–1,75]) et probablement aussi, mais dans une moindre mesure, un risque supérieur de mortalité due à un cancer du sein (1,22 [IC 95% 1,00–1,48]) par rapport aux femmes n'ayant jamais suivi de THS. Le risque le plus important a été constaté dans le groupe recevant un traitement associé œstrogène/progestatif (2,00 [IC 95% 1,88–2,12]). Dans le cas de la monothérapie œstrogénique, le risque relatif était de 1,30 [IC 95% 1,21–1,40]. Les résultats ont été comparables, qu'il s'agisse des différents œstrogènes et progestatifs, des différents dosages et voies d'administration, ou encore des différents types de traitements continus ou séquentiels. Dans tous les cas de THS, le risque a augmenté avec la durée croissante d'utilisation. Un THS, en particulier un traitement associant œstrogènes et progestatifs, augmente la densité des images mammographiques, ce qui peut dans certains cas affecter la détection radiologique du cancer du sein.
Cancer de l'endomètre
Chez les femmes qui n'ont pas subi d'hystérectomie, le risque de cancer de l'endomètre est plus élevé sous traitement par œstrogènes seuls que chez les femmes non traitées et semble dépendre de la durée du traitement et de la dose des œstrogènes. Le risque le plus élevé semble lié à une utilisation à long terme. Ce risque pourrait rester élevé pendant au moins 10 ans après l'interruption du traitement.
Une diminution de l'incidence d'hyperplasie de l'endomètre, stade précurseur du cancer de l'endomètre, a pu être démontrée lorsqu'un traitement par progestatif en plus d'un traitement par œstrogènes est administré pendant au moins 12 jours par cycle.
Une exposition à la monothérapie œstrogénique peut entraîner des modifications précancéreuses ou cancéreuses dans des foyers endométriosiques résiduels. Chez les patientes ayant subi une hystérectomie en raison d'une endométriose et chez lesquelles des foyers endométriosiques résiduels sont soupçonnés, l'association d'un traitement par œstrogènes à un traitement progestatif doit être envisagée.
Le suivi médical de toutes les femmes sous THS est nécessaire. Des méthodes diagnostiques adéquates (y compris, le cas échéant, une biopsie de l'endomètre) doivent être mises en œuvre en cas d'hémorragies persistantes ou récurrentes, y compris de spotting, afin d'exclure une cause organique ou une éventuelle malignité.
Cancer des ovaires
Plusieurs études épidémiologiques démontrent qu'un traitement hormonal de substitution pourrait être corrélé à un risque plus élevé de développer un cancer épithélial des ovaires. Une augmentation des risques a été identifiée tant dans le cadre d'une monothérapie à base d'œstrogènes que dans le cadre d'un THS combiné. Alors que la plupart des études ont démontré l'augmentation des risques seulement lors d'une administration de longue durée (c'est-à-dire pendant au moins 5 ans), une méta-analyse publiée en 2015 (portant sur 17 études prospectives et 35 études rétrospectives au total) n'a identifié aucune corrélation avec la durée d'administration.
Dans le cadre de l'étude WHI prospective, randomisée et contrôlée par placebo, aucune augmentation des risques significative d'un point de vue statistique n'a été démontrée (HR 1,41; IC 95% 0,75–2,66).
Étant donné que le cancer ovarien est bien plus rare que le cancer du sein, l'augmentation absolue des risques est minime chez les femmes qui suivent ou ont récemment suivi un THS.
Tumeurs hépatiques
À la suite de l'administration d'hormones sexuelles, de rares cas de modifications bénignes du foie, et des cas encore plus rares de modifications malignes entraînant sporadiquement des hémorragies intra-abdominales potentiellement létales ont été observés. En cas de fortes douleurs abdominales, d'une hépatomégalie ou de symptômes d'une hémorragie intra-abdominale, une tumeur hépatique doit être prise en compte dans l'établissement d'un diagnostic différentiel et un traitement approprié doit être instauré.
Affections thromboemboliques
Cardiopathie coronaire et accident vasculaire cérébral
Un THS n'est pas indiqué pour prévenir les maladies cardiovasculaires. Des études cliniques de grande envergure n'ont démontré aucun effet bénéfique dans la prévention primaire (étude WHI) ou secondaire (étude HERS II) des maladies cardiovasculaires.
L'étude WHI a démontré un risque élevé d'événements cardiovasculaires par rapport au placebo (RR 1,24 [IC 95% 1,00–1,54] augmentation absolue des risques dans 6 cas par 10 000 années-personnes) chez plus de 8000 femmes ménopausées âgées (entre 50 et 79 ans au moment de l'inclusion dans l'étude, âge moyen 63 ans) ayant reçu un THS par voie orale à base d'œstrogènes conjugués d'origine équine (OCE) et d'acétate de médroxyprogestérone (AMP) pendant 5,2 ans en moyenne. Le risque était le plus élevé durant la première année suivant le début du THS, RR 1,81 (IC 95% 1,09–3,01). Le risque a augmenté avec la durée de temps écoulé depuis la ménopause (ménopause depuis < 10 ans, RR 0,89; ménopause depuis 10 à 19 ans, RR 1,22; ménopause ≥20 ans, RR 1,71). De même, dans le cadre de l'étude WHI, le risque cérébrovasculaire sous traitement à base d'œstrogènes et progestatifs combinés était accru (RR 1,31 [IC 95% 1,02–1,68]).
Dans le bras de la monothérapie à base d'œstrogènes d'une des études WHI, les femmes âgées entre 50 et 79 ans ayant subi une hystérectomie ont suivi un traitement à base d'œstrogènes conjugués d'origine équine (0,625 mg par jour) ou par placebo (n = 10 739). La durée d'observation moyenne a été de 6,8 années. Dans le cadre de la monothérapie à base d'œstrogènes, aucun effet significatif n'a été observé sur le risque cardiovasculaire (RR 0,91 [IC 95% 0,75–1,12]). En revanche, le risque d'attaque vasculaire cérébrale était accru (RR 1,39 [IC 95% 1,10–1,77]).
L'étude Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS et HERS II), une étude prospective, contrôlée par placebo et randomisée, a été conduite chez plus de 1300 femmes ménopausées (âge moyen lors de l'inclusion dans l'étude 67 ans, écart-type 7 ans), présentant un antécédent de cardiopathie coronaire et recevant un THS par voie orale à base d'œstrogènes conjugués et d'AMP pendant 4,1 ans en moyenne (HERS), respectivement 2,7 ans en moyenne (HERS II). Aucune réduction du risque cardiovasculaire n'a été constatée. Le risque relatif était de 0,99 (IC 95% 0,84–1,17). Le risque était maximal lors de la première année de THS (RR 1,52 [IC 95% 1,01–2,29]).
Le risque relatif d'un accident vasculaire cérébral est indépendant de l'âge ou du temps écoulé depuis la ménopause. Étant donné que le risque fondamental d'un accident cérébral vasculaire dépend cependant fortement de l'âge, le risque global augmente chez les femmes sous THS au fur et à mesure qu'elles prennent de l'âge.
Bien que l'on ignore encore à ce jour dans quelle mesure les résultats de ces deux études peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations de THS contenant d'autres principes actifs et/ou administrées par d'autres voies, le médecin doit en tenir compte avant de prescrire un THS. Chez les femmes présentant déjà des facteurs de risque pour l'apparition d'événements cérébro-/cardiovasculaires, un autre type de traitement doit si possible être envisagé.
Il n'existe qu'une quantité limitée de données sur le THS initié à un âge relativement jeune (par exemple avant l'âge de 55 ans). Ces données indiquent que l'augmentation du risque cardiovasculaire sous THS pourrait être plus faible chez les patientes plus jeunes dont la ménopause est récente qu'au sein de la population étudiée (généralement plus âgée) dans le cadre des études mentionnées plus haut. Ceci n'a toutefois pas été constaté pour les événements cérébrovasculaires.
Maladies thromboemboliques veineuses
Un THS est associé à un risque plus élevé de thromboembolies veineuses (TEV), par ex. thromboses veineuses profondes ou embolies pulmonaires. Deux études contrôlées et randomisées (WHI et HERS), ainsi que plusieurs études épidémiologiques ont mis en évidence un risque 2 à 3 fois supérieur chez les femmes suivant un THS que chez celles n'ayant jamais reçu de tel traitement.
L'étude WHI a en outre mis en évidence une incidence plus élevée d'embolies pulmonaires. L'augmentation absolue du risque chez les femmes sous THS combiné s'élevait à 8 cas sur 10 000 années-patientes (15 vs 7) et le risque relatif s'élevait à 2,13 (IC 95% 1,39–3,25).
Le risque plus élevé n'a été observé que chez les femmes sous THS et n'était pas présent chez les femmes qui avaient déjà été traitées précédemment. Le risque semble plus élevé durant les premières années de traitement.
Dans le bras de monothérapie à base d'œstrogènes de l'étude WHI, le risque d'une thromboembolie veineuse était généralement élevé. Le risque relatif d'une thrombose veineuse profonde était de 1,47 [IC 95% 0,87–2,47], celui d'une embolie pulmonaire, de 1,34 [IC 95% 0,70–2,55].
Pour les femmes non traitées, l'incidence des cas de thromboses veineuses profondes sur 5 ans est estimée à environ 3 femmes sur 1000 dans la catégorie d'âge 50–59 ans, et à environ 8 femmes sur 1000 dans la catégorie d'âge 60–69 ans. Chez les femmes en bonne santé suivant un THS pendant 5 ans, l'apparition de TEV est estimée à environ 2 à 6 cas supplémentaires sur 1000 femmes dans la catégorie d'âge 50–59 ans, et à environ 5 à 15 cas supplémentaires sur 1000 femmes dans la catégorie d'âge 60–69 ans.
À l'apparition de symptômes correspondants ou si un événement thromboembolique est soupçonné, l'administration du médicament doit être immédiatement interrompue. Les patientes présentant des facteurs de risque pour l'apparition d'événements thromboemboliques doivent faire l'objet d'un suivi particulier. Chez ces femmes, le rapport entre les risques et les bénéfices doit être évalué avec soin et d'autres traitements doivent si possible être envisagés. Les facteurs de risque de thromboembolies veineuses comprennent une anamnèse personnelle ou familiale traçant les maladies thromboemboliques, la consommation de tabac, l'obésité (IMC > 30 kg/m2), le lupus érythémateux disséminé (LED) ou les affections malignes. Le risque de thromboembolie veineuse augmente également avec l'âge.
Aucun consensus n'existe concernant le rôle possible des varices dans l'évolution d'une thromboembolie veineuse.
Un examen s'impose en cas d'antécédents de fausses couches spontanées répétées, afin d'exclure une prédisposition thrombophile. La confirmation de ce diagnostic signifie pour ces femmes qu'un THS est contre-indiqué.
Chez les femmes présentant une association de facteurs de risque ou un degré plus élevé de sévérité d'un facteur de risque en particulier, il faut tenir compte du fait que le risque peut s'accroître. Dans certaines circonstances, cela peut justifier la contre-indication d'un traitement hormonal de substitution.
Le risque de thromboembolie veineuse peut être passagèrement accru lors d'une immobilisation prolongée, d'interventions chirurgicales lourdes ou après un traumatisme grave. Chez les femmes sous THS, une grande attention doit être prêtée aux mesures de prévention pour empêcher la survenue de thromboembolies veineuses après une intervention chirurgicale. En fonction du type d'intervention et de la durée de l'immobilisation, une interruption provisoire du THS doit être prise en considération. En cas d'intervention élective, cela doit être fait 4 à 6 semaines avant l'intervention. Le traitement ne sera repris que lorsque la patiente aura retrouvé sa totale mobilité.
Chez les patientes qui suivent déjà un traitement par anticoagulants, un THS ne doit être administré qu'après avoir soigneusement évalué le rapport bénéfices-risques.
Démence
Dans la Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), une sous-étude randomisée et contrôlée par placebo de l'étude WHI, 2000 femmes âgées de > 65 ans (âge moyen de 71 ans) ont été traitées par un THS oral combiné (œstrogènes conjugués d'origine équine et AMP) et surveillées pendant 4 ans en moyenne. L'augmentation du risque absolu de survenue d'une démence présumée était de 23 cas pour 10 000 patientes-année (45 vs 22), le risque relatif était de 2,05 (IC 95% 1,21–3,48). Dans la même étude, 1464 femmes hystérectomisées âgées de 65 à 79 ans ont été traitées par monothérapie de CEE et surveillées pendant 5,2 ans en moyenne. Le risque absolu de survenue d'une démence présumée était dans ce groupe de 12 cas supplémentaires pour 10 000 patientes-année (37 vs 25), le risque relatif était de 1,49 (IC 95% 0,83–2,66).
Ces deux sous-études ayant été menées chez des femmes âgées de 65 à 79 ans, on ignore dans quelle mesure ces résultats peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations pour le THS contenant d'autres principes actifs et/ou administrées par d'autres voies; le médecin doit toutefois tenir compte de ces résultats dans son évaluation du rapport bénéfices-risques du THS.
Autres précautions
Les œstrogènes peuvent provoquer une rétention liquidienne. C'est pourquoi les femmes présentant un trouble des fonctions cardiaque ou rénale feront l'objet d'un suivi particulier.
Il n'existe aucune corrélation avérée entre l'utilisation d'un THS et l'apparition d'une hypertonie significative sur le plan clinique. Bien que des cas d'hypertension artérielle minime ont été rapportés sous THS, les taux de tension artérielle significatifs sur le plan clinique sont rares. En cas d'hypertension artérielle significative sur le plan clinique (mesurée de manière répétée), le traitement doit être interrompu.
Des études cliniques ont démontré l'effet d'un THS sur l'insulinorésistance périphérique et la tolérance au glucose. De manière générale, aucun ajustement du traitement antidiabétique n'est toutefois nécessaire. Chez les personnes diabétiques, le taux de glycémie doit cependant faire l'objet d'un contrôle particulier, surtout au début du traitement.
Les patientes présentant une hypertriglycéridémie préexistante (en particulier si elle est héréditaire) doivent faire l'objet d'un suivi particulier pendant un traitement à base d'œstrogènes, car de rares cas de forte augmentation des triglycérides plasmatiques sous traitement par œstrogènes accompagnée d'un risque élevé de pancréatite ont été observés chez ces patientes.
La fonction hépatique doit être régulièrement contrôlée. En cas de dégradation des paramètres hépatiques, le THS doit être interrompu. En cas d'ictère ou de prurit généralisé, le traitement par Estradot doit immédiatement être arrêté.
Les œstrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la bile. Le risque de développer des affections de la vésicule biliaire (en particulier de lithiase biliaire) a augmenté chez quelques femmes sous traitement par œstrogènes. Les patientes présentant une cholestase ou des calculs biliaires doivent faire l'objet d'un suivi particulier.
Il est impératif que les patientes porteuses d'un prolactinome fassent l'objet d'un suivi médical particulier (y compris l'identification régulière du taux de prolactine), car une augmentation de la taille des prolactinomes sous traitement œstrogénique a été rapportée dans des cas isolés.
Si des saignements vaginaux anormaux surviennent sous traitement par Estradot (spotting, saignements irréguliers, saignements d'une intensité ou de durée inhabituelles, un bilan diagnostique adéquat est indispensable (y compris, le cas échéant, une biopsie de l'endomètre), afin d'exclure toute altération pathologique. Dans de tels cas, le rapport bénéfices-risques doit être évalué à nouveau.
Sous l'influence des œstrogènes, la taille des myomes peut grossir. Si c'est le cas, le THS doit être arrêté.
En cas de récidive d'une endométriose sous un THS, il est recommandé d'arrêter le traitement.
Un apport exogène d'œstrogènes entraîne une élévation des concentrations sériques de la TGB (Thyroxin-binding globulin). Chez les femmes dont la fonction thyroïdienne est normale, cela n'a pas d'importance sur le plan clinique. Des études indiquent que chez les patientes sous traitement de substitution par des hormones thyroïdiennes, l'ajout d'un produit à base d'œstrogènes (tel qu'Estradot) pourrait entraîner un besoin accru en thyroxine. Chez les patientes sous traitement de substitution par des hormones thyroïdiennes, la fonction thyroïdienne doit par conséquent être régulièrement surveillée (détermination de la TSH), en particulier au cours des premiers mois d'un THS.
Chez les femmes souffrant d'un angio-œdème héréditaire, un apport exogène d'œstrogènes peut induire ou aggraver les symptômes de l'angio-œdème.
Selon ce que les patientes ont rapporté, la tolérance locale était bonne chez la plupart des patientes. L'effet indésirable le plus fréquent était l'érythème, alors que d'autres réactions sur la zone d'application (telles que le rash, la desquamation, les papules, le prurit, les vésicules ou les œdèmes) ont rarement été rapportées.
Comme avec toutes les préparations topiques, y compris Estradot, il est possible, dans des cas extrêmement rares, d'observer une sensibilisation de contact à l'un des composants du patch. Dans ce cas de figure, les patientes concernées doivent être averties du risque de grave réaction d'hypersensibilité en cas de contact prolongé avec la substance causale.
Un chloasma peut parfois survenir, en particulier chez les femmes avec un antécédent de chloasma gravidarum. Par conséquent, ces patientes prédisposées ne doivent pas s'exposer au soleil ou autres rayons ultraviolets pendant un THS.
Estradot n'a aucun effet contraceptif.