Composition

Principe actif: Itraconazolum.
Excipients: excipiens pro capsula.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 capsule contient 100 mg d'itraconazolum.

Indications/Possibilités d’emploi

Pour le traitement des infections fongiques suivantes:
·dermatomycoses (Tinea corporis, T. cruris, T. pedis, T. manus);
·onychomycose;
·candidoses oro-pharyngées;
·candidoses vulvovaginales;
·Pityriasis versicolor.
Itraconazole Sandoz peuvent également être utilisées en cas de
·aspergillose, en cas d'inefficacité ou d'intolérance du traitement standard;
·histoplasmose (extra-méningée);
·sporotrichose (cutanée et lymphatique);
·paracoccidioïdomycose;
·chromomycose;
·blastomycose.

Posologie/Mode d’emploi

Pour obtenir une résorption maximale du principe actif, les capsules Itraconazole Sandoz doivent être prises immédiatement après un repas complet.
Les capsules doivent être avalées entières.
Posologie usuelle
Dermatomycoses
Tinea corporis, Tinea cruris: 1 capsule 1× par jour. Durée du traitement: 2 semaines.
Tinea pedis, Tinea manus: 1 capsule 1× par jour. Durée du traitement: 4 semaines.
Pityriasis versicolor: 2 capsules 1× par jour. Durée du traitement: 1 semaine.
Candidoses oro-pharyngées: 1 capsule 1× par jour. Durée du traitement: 2 semaines.
Onychomycose: thérapie intermittente ou thérapie continue.
Thérapie intermittente: 2 capsules 2× par jour pendant 1 semaine, suivies par 3 semaines sans traitement. Pour des infections fongiques des ongles de la main, il est recommandé de prescrire 2 traitements intermittents et pour les infections fongiques des ongles des orteils, 3 traitements intermittents.
Thérapie continue: Atteinte des ongles des orteils avec ou sans atteinte des ongles de la main: 2 capsules 1× par jour; durée du traitement: 3 mois.
Candidoses vulvovaginales: le jour de la consultation: 2 capsules après le prochain repas. Le jour suivant: 2 capsules après le premier repas.
L'itraconazole est éliminé plus lentement de la peau et de l'ongle que du plasma. C'est pourquoi le résultat clinique et mycologique peut encore s'améliorer après la fin du traitement, et ce, jusqu'à 2–4 semaines après la fin du traitement dans les dermatomycoses et jusqu'à 6–9 mois après la fin du traitement dans les onychomycoses.
Aspergillose: 2 capsules 1× par jour. En cas de maladie invasive ou disséminée, augmenter à 2 capsules 2× par jour (matin et soir). Durée du traitement: 2–5 mois.
Histoplasmose (extra-méningée): de 2 capsules 1× par jour à 2 capsules 2× par jour (matin et soir). Durée du traitement: 8 mois.
Sporotrichose (cutanée et lymphatique, non-systémique): 1 capsule 1× par jour. Durée du traitement: 3 mois.
Paracoccidioïdomycose: 1 capsule 1× par jour. Durée du traitement: 6 mois. Il n'existe pas de données sur l'efficacité de cette posologie pour la paracoccidioïdomycose chez les patients atteints du SIDA.
Chromomycose: 1–2 capsules 1× par jour. Durée du traitement: 6 mois.
Blastomycose: de 1 capsule 1× par jour à 2 capsules 2× par jour (matin et soir). Durée du traitement: 6 mois.
Instructions spéciales pour la posologie
Enfants/Adolescents
Les données cliniques relatives à l'emploi d'itraconazole chez les enfants et les adolescents sont limitées. Itraconazole Sandoz ne convient pas à une utilisation chez l'enfant. Chez les adolescents, Itraconazole Sandoz ne peut être utilisé que si le bénéfice attendu du traitement dépasse les risques possibles.
Patients âgés
Comme il existe peu de données cliniques sur l'utilisation d'Itraconazole Sandoz chez les patients âgés, il est recommandé de n'utiliser Itraconazole Sandoz chez ces patients que si le bénéfice attendu du traitement dépasse les risques possibles (voir «Mises en garde et précautions»).
Insuffisance rénale
On ne dispose que de peu de données concernant la prise d'itraconazole par voie orale chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. Chez certains patients souffrant d'insuffisance rénale, l'exposition à l'itraconazole peut être réduite. Dans ce groupe de patients, le médicament doit être administré avec prudence (voir «Pharmacocinétique», rubrique «Cinétique pour groupes de patients particuliers»).
Insuffisance hépatique
On ne dispose que de peu de données concernant la prise d'itraconazole par voie orale chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique. Dans ce groupe de patients, le médicament doit être administré avec prudence (voir «Pharmacocinétique», rubrique «Cinétique pour groupes de patients particuliers»).
Prise concomitante d'antiacides
L'absorption de l'itraconazole présent dans Itraconazole Sandoz est modifiée lorsque la production d'acidité gastrique est réduite (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Pharmacocinétique» rubrique «Absorption»).
Lors de l'administration concomitante de médicaments diminuant l'acidité gastrique, tels que les antiacides, les antagonistes H2 ou les inhibiteurs de la pompe à protons, il est conseillé d'administrer l'itraconazole avec une boisson ayant un pH <3,0 (p.ex. une boisson à base de cola non light). Il faut tenir compte du fait que le pH des produits light à base de cola est plus élevé (c.-à-d. comparable à celui d'autres limonades) et que ces produits conviennent par conséquent moins bien. Toute administration de médicaments neutralisant l'acidité gastrique (p.ex. hydroxyde d'aluminium) doit se faire au moins une heure avant ou au plus tôt 2 heures après la prise d'Itraconazole Sandoz.

Contre-indications

·Itraconazole Sandoz ne doit pas être utilisé chez les patients montrant des signes de trouble fonctionnel ventriculaire comme la présence ou des antécédents d'insuffisance cardiaque décompensée, sauf lorsqu'on doit traiter des infections très graves ou engageant le pronostic vital et qu'en même temps on ne peut pas utiliser d'alternatives (voir «Mises en garde et précautions»).
·La co-médication d'Itraconazole Sandoz est contre-indiquée avec de nombreux substrats du CYP3A4. L'administration concomitante d'itraconazole peut provoquer une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui peut entraîner un risque accru d'effets indésirables potentiellement graves (y compris létaux) tels qu'allongement de l'intervalle QT, tachyarythmies ventriculaires et torsades de pointe (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). La co-administration des médicaments suivants est par conséquent contre-indiquée:
·certains anti-arythmiques comme la dronédarone, la quinidine, l'ivabradine, la ranolazine,
·certains inhibiteurs de la HMG-CoA réductase comme la lovastatine, la simvastatine,
·des alcaloïdes de l'ergot de seigle comme la dihydroergotamine, l'ergométrine, l'ergotamine et la méthylergométrine,
·certains psychotropes comme quétiapine, sertindole, triazolam ou midazolam oral,
·certains inhibiteurs des canaux calciques comme lercanidipine, nisoldipine
·la colchicine chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique ou rénale,
·autres médicaments comme mizolastine, éplérénone.
·Grossesse (sauf dans des situations mettant la vie de la patiente en danger) (voir «Grossesse/Allaitement»).
Les femmes en âge de procréer devront se soumettre à une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et après le traitement avec Itraconazole Sandoz pendant un cycle menstruel complet (soit de 5 à 7 semaines).
·Hypersensibilité connue à l'itraconazole ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Effets cardiaques
Dans des études chez des sujets sains, après administration intraveineuse d'itraconazole on a constaté une réduction temporaire asymptomatique de la fraction d'éjection ventriculaire gauche, se normalisant avant la prochaine perfusion. La signification clinique de ce phénomène pour les formulations orales est inconnue.
L'itraconazole déploie un effet inotrope négatif et a été associé à des cas d'insuffisance cardiaque. Parmi les déclarations spontanées, l'insuffisance cardiaque s'est manifestée plus souvent à une posologie de 400 mg d'itraconazole par jour qu'à des posologies journalières plus basses. Ceci laisse supposer que le risque d'insuffisance cardiaque pourrait croître avec l'augmentation de la dose journalière d'itraconazole. Itraconazole Sandoz ne doit pas être employé chez des patients atteints ou ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque, sauf si les avantages compensent largement le risque.
Afin de peser les avantages et les risques dans chaque cas individuel, il faut tenir compte de facteurs tels que le degré de sévérité de la maladie contre laquelle Itraconazole Sandoz doit être utilisé, le schéma posologique (p.ex. dose journalière) et les facteurs de risque individuels d'insuffisance cardiaque. Ces facteurs de risque incluent les pathologies cardiaques (telles que les maladies coronariennes et valvulaires), les pathologies pulmonaires significatives telles que la broncho-pneumopathie chronique obstructive, et l'insuffisance rénale ainsi que d'autres pathologies pouvant entraîner la formation d'œdèmes. Les patients présentant des facteurs de risque de ce type doivent être informés des symptômes éventuels d'une insuffisance cardiaque. Leur traitement doit être effectué avec prudence. Ils nécessitent une surveillance propre à déceler les signes d'une insuffisance cardiaque pendant le traitement. Si de tels symptômes apparaissent pendant le traitement, il faut arrêter l'administration d'Itraconazole Sandoz.
Les inhibiteurs des canaux calciques peuvent avoir un effet inotrope négatif susceptible de renforcer celui de l'itraconazole. De plus, l'itraconazole peut altérer le métabolisme des inhibiteurs des canaux calciques. C'est pourquoi la prudence est de mise lors de l'administration simultanée d'itraconazole et d'inhibiteurs des canaux calciques à cause du risque accru d'insuffisance cardiaque.
Durée de QT
L'administration concomitante d'itraconazole et de médicaments métabolisés par le CYP3A4 connus pour allonger l'intervalle QT, peut entraîner des tachyarythmies ventriculaires potentiellement fatales, y compris des torsades de pointe, une arythmie potentiellement mortelle. Une telle co-médication est par conséquent contre-indiquée.
Effets hépatiques
De très rares cas de toxicité hépatique grave liés à l'utilisation itraconazole ont été notifiés, y compris des cas isolés d'insuffisance hépatique aiguë mortelle. La plupart concernait des patients porteurs d'une affection hépatique préexistante, traités en raison de l'indication d'un traitement systémique, souffrant d'autres affections graves, et/ou recevant d'autres médicaments hépatotoxiques. Quelques patients n'avaient pas de facteurs de risque manifestes d'affection hépatique. Quelques-uns de ces cas ont été observés au cours du premier mois de traitement et quelques autres au cours de la première semaine. Une surveillance de la fonction hépatique doit être envisagée chez les patients recevant Itraconazole Sandoz. Les patients doivent être informés de contacter immédiatement leur médecin en cas de survenue de tous les symptômes qui indiquent une hépatite comme p.ex. une anorexie, des nausées, des vomissements, une fatigue, des douleurs abdominales ou des urines foncées. Chez ces patients, on arrêtera immédiatement le traitement et un bilan des fonctions hépatiques sera réalisé.
Insuffisance hépatique
On ne dispose que de peu de données relatives à la prise d'itraconazole par voie orale chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique. Pour ce groupe de patients, le médicament doit être administré avec prudence (voir chapitre «Pharmacocinétique», rubrique «Cinétique pour groupes de patients particuliers»). Chez les patients qui présentent des valeurs élevées des enzymes hépatiques ou des troubles en faveur d'une affection hépatique active ou chez les patients ayant présenté une réaction hépatotoxique consécutive à la prise d'autres médicaments, le traitement par Itraconazole Sandoz est fortement déconseillé, sauf en cas de situation grave ou mettant en danger la vie du patient, dans laquelle le bénéfice attendu est nettement supérieur au risque. Dans de tels cas, une surveillance particulièrement étroite de la fonction hépatique s'impose.
Chez les patients avec des antécédents d'autres troubles de la fonction hépatique, le médicament ne doit être administré que sous étroite surveillance.
Insuffisance rénale
On ne dispose que de peu de données relatives à la prise d'itraconazole par voie orale chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. Chez certains patients souffrant d'insuffisance rénale, l'exposition à l'itraconazole peut être réduite. Dans ce groupe de patients, le médicament doit être administré avec prudence.
Patients immunodéprimés
Chez les patients immunodéprimés (p.ex. en cas de neutropénie, de SIDA ou après une transplantation d'organe), la biodisponibilité orale de l'itraconazole peut être diminuée.
Patients atteints du SIDA
Chez les patients sidaïques qui ont été traités pour une mycose systémique comme sporotrichose, blastomycose, histoplasmose ou cryptococcose et présentent un risque de récidive, la nécessité d'un traitement d'entretien doit être envisagée.
Patients atteints de mycoses systémiques mettant leur vie en danger immédiat
En raison des propriétés pharmacocinétiques de l'itraconazole oral, celui-ci n'est pas recommandé pour débuter un traitement chez les patients atteints de mycoses systémiques mettant leur vie en danger immédiat.
Neuropathie
En cas d'apparition d'une neuropathie imputable à l'Itraconazole Sandoz, le traitement doit être interrompu.
Perte auditive
Des cas de perte auditive passagère ou permanente ont été rapportés sous itraconazole. Plusieurs de ces patients ont reçu un traitement concomitant par la quinidine, dont l'association à l'itraconazole est contre-indiquée. La perte auditive disparaît en général à l'arrêt du traitement, mais peut toutefois persister chez certains patients.
Mucoviscidose
Chez les patients atteints de mucoviscidose, la variabilité de l'exposition à l'itraconazole est augmentée après administration orale et les taux thérapeutiques de principe actif ne sont pas atteints dans tous les cas. Cela est surtout vrai pour les enfants et les adolescents. Les capsules d'Itraconazole Sandoz ne sont donc pas appropriées pour le traitement des adolescents atteints de mucoviscidose âgés de moins de 16 ans. Chez l'adulte, le passage à un autre traitement antimycosique doit être envisagé si le patient ne répond pas aux capsules d'Itraconazole Sandoz.
Interactions potentielles (voir «Interactions»)
L'administration simultanée d'itraconazole et de certains médicaments peut modifier l'efficacité de l'itraconazole et/ou du médicament co-administré et/ou entraîner des effets indésirables potentiellement mortels voire des décès soudains. Les médicaments qui sont contre-indiqués en association avec l'itraconazole ou dont l'utilisation n'est pas recommandée ou doit être prudente, sont énumérés dans les rubriques «Contre-indications» et «Interactions».
Diminution de la production d'acide gastrique
L'absorption de l'itraconazole est diminuée en cas de réduction de la production d'acide gastrique.
L'absorption de l'itraconazole est également diminuée par des médicaments qui réduisent la production d'acide gastrique, tels qu'antiacides, antagonistes H2 ou inhibiteurs de la pompe à protons (voir «Interactions»). La prudence est par conséquent de rigueur lors de la prise concomitante de tels médicaments et de capsules d'itraconazole. De plus, dans ce cas, Itraconazole Sandoz, Capsules doivent être prises avec une boisson acide (si possible ayant un pH <3,0).
Pendant la co-médication, ainsi que chez les patients avec achlorhydrie d'origine différente, l'évolution doit faire l'objet d'une surveillance étroite et en cas de signes en faveur d'un manque d'efficacité, il convient de choisir un autre traitement antifongique.
Association avec des corticoïdes inhalés
L'association d'itraconazole et de stéroïdes inhalés comme la fluticasone ou le budésonide, peut conduire à une suppression de la corticosurrénale ou à l'apparition d'un syndrome de Cushing, principalement lorsque des stéroïdes oraux comme la prednisone sont administrés en même temps. Une surveillance clinique des patients s'impose en conséquence et un ajustement posologique des stéroïdes peut le cas échéant s'avérer nécessaire.
Réactions croisées
On ne dispose que d'informations limitées relatives à d'éventuelles réactions croisées entre l'itraconazole et d'autres antifongiques azolés. Par conséquent, la prescription d'Itraconazole Sandoz à des patients présentant une hypersensibilité vis-à-vis d'autres dérivés azolés requiert une prudence particulière.
Population pédiatrique
Étant donné qu'on ne dispose que de peu de données cliniques relatives à l'emploi d'Itraconazole Sandoz chez les enfants et les adolescents, l'emploi d'Itraconazole Sandoz n'est pas recommandé dans ces groupes d'âges, sauf si le bénéfice attendu du traitement dépasse les risques possibles.
Résistances croisées
En cas de candidose systémique, si l'on suspecte la présence de souches de Candida résistantes au fluconazole, il ne peut être présumé que celles-ci sont sensibles à l'itraconazole, d'où̀ la nécessité de tester leur sensibilité avant le début du traitement par l'itraconazole.
Patients âgés
Étant donné qu'on ne dispose que de peu de données cliniques relatives à l'emploi d'itraconazole chez les personnes âgées, l'emploi d'Itraconazole Sandoz chez ces patients n'est recommandé que si le bénéfice attendu du traitement dépasse les risques possibles. Lors de la décision thérapeutique et du choix de la posologie, il faut tenir compte de l'éventualité d'une insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque augmentant avec l'âge et tenir compte d'éventuelles co-médications.

Interactions

L'itraconazole est métabolisé principalement par le CYP3A4. D'autres substances également métabolisées par le CYP3A4 ou modifiant l'activité de celui-ci (inducteurs ou inhibiteurs enzymatiques) peuvent influencer la pharmacocinétique de l'itraconazole. De la même manière, l'itraconazole peut modifier la pharmacocinétique d'autres substances métabolisées par le CYP3A4. L'itraconazole est un puissant inhibiteur du CYP3A4 et un inhibiteur de la glycoprotéine P. Lors de la co-administration de médicaments, il est recommandé de s'informer des voies métaboliques et des éventuels ajustements posologiques nécessaires dans les informations professionnelles correspondantes.
Médicaments susceptibles de diminuer les concentrations plasmatiques de l'itraconazole
Il faut tenir compte du fait que dans le cas de certains médicaments susceptibles de compromettre la pharmacocinétique de l'itraconazole, leur pharmacocinétique peut elle aussi être influencée par l'administration concomitante d'itraconazole. Par conséquent, voir aussi «Médicaments dont les concentrations plasmatiques sont susceptibles d'être augmentées par l'itraconazole».
Dans des études cliniques d'interaction, l'administration concomitante d'itraconazole et de puissants inducteurs du CYP3A4 a entraîné une réduction de 60‒90% de la biodisponibilité de l'itraconazole et de l'hydroxy-itraconazole, de sorte que l'efficacité peut être fortement réduite. C'est pourquoi l'administration concomitante de puissants inducteurs du CYP3A4 et de l'itraconazole n'est pas conseillée. Si une administration concomitante est inévitable, l'évolution clinique doit faire l'objet d'une surveillance particulièrement étroite pendant la co-médication et il convient de choisir un autre traitement antifongique en cas de signes en faveur d'un manque d'efficacité. Si un inducteur potentiel du CYP3A4 a été administré au cours des 2 dernières semaines, il est recommandé d'utiliser un autre antifongique qui n'est pas métabolisé par le CYP3A4.
Exemples de telles substances:
·Substances antibactériennes: isoniazide, rifabutine, rifampicine.
·Anticonvulsivants: carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne.
·Substances antivirales: éfavirenz, névirapine.
·Autres: préparations à base de millepertuis (Hypericum perforatum).
Une réduction de la concentration plasmatique de l'itraconazole est également possible par influence de l'absorption, c.-à-d. par des médicaments qui diminuent l'acidité gastrique, tels que des médicaments neutralisant l'acidité (p.ex. hydroxyde d'aluminium) ou des inhibiteurs de la sécrétion d'acide (comme les antagonistes H2 ou les inhibiteurs de la pompe à protons). La prudence est par conséquent de rigueur lors de l'administration concomitante de tels médicaments et de capsules d'itraconazole (voir «Mises en garde et précautions»).
Dans le cadre d'une étude clinique, la pharmacocinétique d'une dose unique de 200 mg d'itraconazole sous forme de capsules d'itraconazole administrée à jeun a été comparée chez des patients non traités et chez des patients ayant été préalablement traités par la ranitidine, un antagoniste H2. Quand les patients traités par la ranitidine ont pris itraconazole avec une boisson à base de cola, l'absorption était comparable à celle observée chez les patients n'ayant pas pris de médicaments réduisant l'acidité (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Médicaments susceptibles d'augmenter les concentrations plasmatiques de l'itraconazole
Les inhibiteurs du CYP3A4 peuvent augmenter la biodisponibilité de l'itraconazole. La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 et d'Itraconazole Sandoz. Les patients qui prennent de l'itraconazole en même temps que des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doivent être étroitement surveillés à la recherche de symptômes en faveur d'effets pharmacologiques renforcés ou prolongés de l'itraconazole; le cas échéant, il convient de réduire la dose d'itraconazole. Il faut éventuellement aussi déterminer les concentrations plasmatiques d'itraconazole.
Exemples de telles substances:
·Substances antibactériennes: clarithromycine, érythromycine, ciprofloxacine.
·Substances antivirales: indinavir, ritonavir.
Médicaments dont les concentrations plasmatiques sont susceptibles d'être augmentées par l'itraconazole
L'itraconazole et l'hydroxy-itraconazole, son principal métabolite, peuvent inhiber le métabolisme de médicaments co-administrés métabolisés par le CYP3A4, ainsi que le transport des médicaments médié par la glycoprotéine P, ce qui peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments concernés et/ou de leurs métabolites actifs. Ces concentrations plasmatiques accrues peuvent renforcer ou prolonger les effets thérapeutiques de ces médicaments ainsi que leurs effets indésirables. Pour plus de détails concernant les différents principes actifs, consulter le tableau ci-dessous. L'administration concomitante d'itraconazole et de médicaments métabolisés par le CYP3A4 connus pour allonger l'intervalle QT est contre-indiquée, car cette association peut entraîner des tachyarythmies ventriculaires, y compris des torsades de pointe.
Après la fin du traitement, en fonction de la dose et de la durée du traitement, les concentrations plasmatiques d'itraconazole baissent en 7 à 14 jours à un niveau proche de la limite décelable. Par la suite, les concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4 co-administrés diminuent progressivement. Lors de l'administration concomitante de substances avec une fenêtre thérapeutique étroite (telles que la ciclosporine), il convient par conséquent, après l'arrêt de l'itraconazole, de surveiller les concentrations plasmatiques de ces substances et, le cas échéant, d'ajuster la dose.
Chez des patients atteints de cirrhose hépatique ou chez des patients recevant en plus d'autres inhibiteurs du CYP3A4, la baisse des concentrations plasmatiques peut être encore plus lente. C'est un point dont il faut tenir compte lors de l'instauration d'un traitement par des médicaments dont le métabolisme est influencé par l'itraconazole.
Dans le tableau ci-dessous, les médicaments dont la co-administration avec l'itraconazole est susceptible d'entraîner une augmentation de leurs concentrations plasmatiques sont classés comme «Contre-indiqués», «Non recommandés» (c.-à-d. que la co-administration est généralement déconseillée, sauf dans des cas engageant le pronostic vital du patient où le bénéfice est nettement supérieur aux risques potentiels) et «À utiliser avec prudence». Cette dernière catégorie comprend des substances dont l'administration concomitante nécessite une surveillance particulièrement étroite du patient concernant les effets souhaités et indésirables, ainsi que, le cas échéant, la détermination des concentrations plasmatiques. Dans certains cas, un ajustement posologique du partenaire d'interaction peut être nécessaire (à cet effet, consulter l'information professionnelle du médicament concerné). Pour les médicaments de la catégorie «Contre-indiqués» et «Non recommandés», il convient de signaler que non seulement la co-administration avec l'itraconazole n'est pas autorisée, mais que le cas échéant, la substance concernée ne doit pas non plus être administrée jusqu'à deux semaines après l'arrêt d'un traitement par l'itraconazole.
Exemples de médicaments dont les concentrations plasmatiques peuvent être augmentées par l'itraconazole, répertoriés par classes de médicaments et avec des recommandations relatives à l'administration concomitante avec l'itraconazole:

a voir aussi «Médicaments susceptibles de diminuer les concentrations plasmatiques de l'itraconazole»
b voir aussi «Médicaments susceptibles d'augmenter les concentrations plasmatiques de l'itraconazole»
Médicaments dont les concentrations plasmatiques peuvent être diminuées par l'itraconazole
Dans une étude publiée, l'administration concomitante d'itraconazole et de l'AINS méloxicam a entraîné une réduction de l'exposition au méloxicam (AUC) et de la concentration plasmatique maximale d'env. 37% et 64%. Le mécanisme de cette interaction n'est pas connu.
Effet sur la liaison aux protéines plasmatiques
In vitro, l'itraconazole n'a pas influencé la liaison aux protéines plasmatiques des principes actifs suivants: imipramine, propranolol, diazépam, cimétidine, indométacine, tolbutamide, sulfaméthazine.
Interactions pharmacodynamiques
La prudence est recommandée en cas d'administration concomitante d'itraconazole et d'inhibiteurs des canaux calciques à cause du risque accru d'insuffisance cardiaque. En plus des interactions pharmacocinétiques possibles dans lesquelles l'enzyme métabolisante CYP3A4 est impliquée, les inhibiteurs des canaux calciques peuvent avoir un effet inotrope négatif pouvant renforcer celui de l'itraconazole.

Grossesse/Allaitement

Fertilité
Il n'existe pas d'indice en faveur de l'influence primaire de la prise d'itraconazole sur la fertilité (voir «Données précliniques»).
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent se soumettre à une méthode de contraception efficace pendant la prise d'Itraconazole Sandoz et pendant un cycle menstruel complet (soit 5 à 7 semaines) après la fin du traitement.
Grossesse
Itraconazole Sandoz ne doit pas être pris pendant la grossesse sauf en cas de menace vitale, et de nécessité absolue.
Lors des études sur les animaux, l'itraconazole a traversé le placenta et a été tératogène et embryotoxique (voir «Données précliniques»).
Les données recueillies chez l'humain concernant la prise d'itraconazole pendant la grossesse sont limitées. Des cas d'anomalies congénitales ont été rapportés lors de la surveillance post-marketing. Ces cas incluaient des malformations squelettiques, uro-génitales, cardiovasculaires et ophtalmologiques, tout comme des anomalies chromosomiques et des malformations multiples. Un lien de cause à effet avec la prise d'itraconazole n'a pas pu être établi.
Allaitement
L'itraconazole passe en très petites quantités dans le lait maternel. Le bénéfice attendu d'un traitement par Itraconazole Sandoz doit par conséquent être évalué par rapport aux risques éventuels de l'allaitement. Dans le doute, il ne faut pas allaiter lors de la prise d'Itraconazole Sandoz.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude relative à l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines n'a été effectuée. Des effets indésirables, comme des vertiges, des troubles visuels et auditifs, ont été rapportés pendant le traitement par l'itraconazole. Ces effets indésirables peuvent altérer l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines (voir «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sous l'itraconazole dans le cadre d'études cliniques et de la surveillance post-commercialisation étaient les suivants: céphalées, douleurs abdominales et nausées. Les effets indésirables les plus graves étaient: réactions allergiques graves, défaillance cardiaque/insuffisance cardiaque/œdème pulmonaire, pancréatite, toxicité hépatique grave (y compris des cas isolés de défaillance hépatique aiguë mortelle) et réactions cutanées graves.
Les effets indésirables observés dans les études cliniques et dans le cadre de la surveillance post-commercialisation sous traitement par itraconazole sont répertoriés ci-dessous par classes de systèmes d'organes et par fréquence. Le profil de sécurité, mais en particulier la fréquence des différents effets indésirables ont en partie varié en fonction de la forme galénique (c.-à-d. également en fonction de l'indication). C'est pourquoi après les effets indésirables observés lors de la prise des capsules figurent également les effets rapportés (seulement) avec d'autres formes galéniques.
Définition des catégories de fréquence: très fréquents ≥1/10, fréquents ≥1/100, <1/10; occasionnels ≥1/1000, <1/100; rares ≥1/10'000, <1/1000; très rares <1/10'000.
Infections et infestations
Occasionnels: infections de voies respiratoires supérieures.
Affections hématologiques et du système lymphatique:
Rares: leucopénie.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: réactions d'hypersensibilité.
Rares: réactions anaphylactiques, œdème angioneurotique, maladie sérique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Rares: hypertriglycéridémie.
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées.
Occasionnels: vertiges.
Rares: paresthésie, dysgueusie, hypoesthésie, tremblements.
Affections oculaires
Rares: troubles visuels (y compris diplopie et vision floue).
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Rares: acouphènes, perte auditive passagère ou permanente.
Affections cardiovasculaires
Rares: insuffisance cardiaque, allant jusqu'à une défaillance cardiaque dans des cas isolés.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rares: dyspnée.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: nausées, douleurs abdominales.
Occasionnels: dyspepsie, diarrhée, constipation, flatulences, vomissements.
Rares: pancréatite.
Affections hépatobiliaires
Occasionnels: anomalies de la fonction hépatique.
Rares: hyperbilirubinémie, toxicité hépatique grave (y compris défaillance hépatique aiguë mortelle).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: prurit, exanthème urticaire.
Rares: alopécie, photosensibilité, dermatite exfoliative, érythème multiforme, nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, pustulose exanthémateuse généralisée aiguë, vascularite à complexes immuns.
Affections musculo-squelettiques
Rares: augmentation du taux sanguin de créatine phosphokinase.
Affections du rein et des voies urinaires
Rares: pollakiurie.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnels: troubles menstruels.
Rares: troubles de la fonction érectile.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Rares: œdèmes.
Les effets indésirables supplémentaires rapportés dans les études cliniques menées avec d'autres formes galéniques de l'itraconazole sont présentés ci-dessous.
Affections hématologiques et du système lymphatique: granulocytopénie, thrombocytopénie.
Affections du système immunitaire: réactions anaphylactoïdes.
Troubles du métabolisme et de la nutrition: hypokaliémie, hyperkaliémie, hypomagnésémie, hyperglycémie.
Affections psychiatriques: états confusionnels.
Affections du système nerveux: somnolence, neuropathie périphérique.
Affections cardiaques/vasculaires: tachycardie, hypertension, hypotension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: dysphonie, toux, œdème pulmonaire.
Affections hépatobiliaires: ictère, hépatite.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané: hyperhidrose.
Affections musculo-squelettiques: myalgie, arthralgie.
Affections du rein et des voies urinaires: altération de la fonction rénale, incontinence urinaire.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration: épuisement, douleurs (p.ex. dans la région thoracique), pyrexie, frissons.
Enfants/Adolescents
Les données relatives à la sécurité de l'itraconazole chez l'enfant sont limitées. En principe, le profil de sécurité correspond à celui de l'adulte, l'incidence des effets indésirables (en particulier les céphalées, les douleurs abdominales, les nausées, les vomissements et la diarrhée) ayant eu tendance à être un peu plus élevée chez les patients pédiatriques que chez les adultes.

Surdosage

En règle générale, les événements indésirables rapportés en cas de surdosage correspondaient aux événements décrits dans la rubrique des «Effets indésirables» (s'y rapporter).
Il n'existe pas d'antidote spécifique et l'Itraconazole Sandoz n'est pas dialysable. En cas de surdosage, des mesures de soutien doivent être prises. Si nécessaire, du charbon activé peut être administré.

Propriétés/Effets

Code ATC: J02AC02
L'itraconazole est un antifongique de synthèse du groupe des triazoles. Il est efficace contre les dermatophytes, les levures, Aspergillus spp. et différentes autres espèces de champignons pathogènes.
L'itraconazole n'agit pas sur les zygomycètes (p.ex. Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. et Absidia spp.), ni sur Fusarium spp., Scedosporium spp. et Scopulariopsis spp.
L'effet antifongique d'Itraconazole Sandoz est dû à l'inhibition sélective de la biosynthèse de l'ergostérol dans la membrane cellulaire du champignon, ce qui modifie la perméabilité membranaire et entraîne la mort de la cellule fongique.
Activité in vitro de l'itraconazole contre des champignons
La concentration minimale inhibitrice (CMI) a été déterminée par la méthode de dilution. Un substrat nutritif Dixon a été utilisé comme milieu de culture pour Pityrosporum ovale et un bouillon d'infusion cœur/cerveau pour les autres champignons. Les cultures ont été incubées à 25 °C (champignons) et 37 °C (levures) pendant 2 semaines. La CMI (CMI90) correspond à la concentration à laquelle la croissance de ≥90% des souches testées a été inhibée significativement.
(L'impact de l'activité in vitro quant au succès thérapeutique escompté est très limité)
Sensibilité
Très sensible: CMI90 ≤1 µg/ml: ++
Modérément sensible: CMI90 >1 µg/ml ≤10 µg/ml: +
Non-sensible: CMI90 >10 µg/ml: 0

(1) Cladosporium carrionii, Fonsecaea spp., Phialophora verrucosa.
(2) Exophiala jeanselmei, Cladosporium spp., Phaeoannellomyces werneckii, Aureobasidium pullulans, Alternaria alternata, Helminthosporium solani, Curvularia spp., Piedraia hortae, Bipolaris hawaiiensis.
Développement de résistances
On a observé des souches d'Aspergillus fumigatus résistantes à l'itraconazole. La connaissance des mécanismes et de la formation de résistances aux azolés ainsi que de la propagation des micro-organismes résistants comporte encore de nombreuses lacunes. Une résistance aux azolés semble se développer lentement et résulte souvent de plusieurs mutations génétiques. Des mécanismes tels qu'une surexpression du gène ERG11 codant pour l'enzyme cible 14α-déméthylase ont été décrits. Des mutations ponctuelles du gène ERG11 induisant une diminution de l'affinité de l'enzyme cible et/ou une surexpression du gène transporteur, entraînent un efflux élevé. Une résistance croisée entre les azolés a été observée pour l'espèce Candida spp. Une résistance à un fongicide de la classe des azolés n'implique cependant pas obligatoirement une résistance aux autres fongicides azolés.

Pharmacocinétique

Absorption
L'itraconazole est résorbé rapidement après la prise d'Itraconazole Sandoz. La concentration plasmatique maximale est atteinte 2–5 heures après la prise. La pharmacocinétique de l'itraconazole n'est pas linéaire.
La biodisponibilité absolue de l'itraconazole est d'environ 55%. La biodisponibilité orale en cas de prise des capsules est la plus grande immédiatement après un repas complet. La biodisponibilité absolue diminue de moitié en cas de prise à jeun.
Il se produit une accumulation dans le plasma après une prise multiple. Les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes en 15 jours, avec une Cmax (concentration plasmatique maximale) respectivement de 0,5 µg/ml, 1,1 µg/ml et 2,0 µg/ml après prise orale de 100 mg une fois par jour, 200 mg une fois par jour et 200 mg deux fois par jour.
L'absorption des capsules d'itraconazole est diminuée chez les patients dont l'acidité gastrique est réduite, p.ex. les patients traités par des médicaments qui inhibent la sécrétion d'acide gastrique (p.ex. antagonistes H2, inhibiteurs de la pompe à protons) ou les patients souffrant d'achlorhydrie suite à certaines maladies. Chez ces patients, l'absorption de l'itraconazole est améliorée à jeun, quand Itraconazole Sandoz est pris avec une boisson au pH <3,0 (p.ex. une boisson à base de cola non light).
Distribution
Dans le plasma, l'itraconazole n'est présent sous forme libre qu'à 0,2%, le reste étant lié aux protéines (essentiellement à l'albumine). L'hydroxy-itraconazole, son métabolite principal, est lui aussi lié à 99,6% aux protéines.
Le volume de distribution moyen de l'itraconazole est de >700 l, ce qui montre sa distribution abondante dans les tissus.
L'itraconazole a également une affinité marquée pour les lipides. Les concentrations dans les poumons, les reins, le foie, les os, l'estomac, la rate et les muscles étaient deux à trois fois plus élevées que dans le plasma, et la concentration dans les tissus cornés, en particulier la peau, était jusqu'à quatre fois plus élevée que dans le plasma.
Les concentrations dans le LCR sont nettement plus faibles (≤2 ng/ml) que dans le plasma.
L'itraconazole passe en petites quantités dans le lait maternel.
Métabolisme
L'itraconazole est fortement métabolisé par le foie et transformé en un grand nombre de métabolites. Des études in vitro ont montré que le CYP3A4 est l'enzyme la plus importante impliquée dans le métabolisme de l'itraconazole.
Le métabolite principal est l'hydroxy-itraconazole, dont l'activité antimycosique in vitro est comparable à celle de l'itraconazole. Le taux plasmatique de l'hydroxy-métabolite est environ deux fois plus élevé que celui de l'itraconazole.
Élimination
L'itraconazole est éliminé en une semaine sous forme de métabolites inactifs à raison d'environ 35% dans l'urine et à peu près 54% dans les selles. L'élimination rénale de l'itraconazole et de son métabolite actif hydroxy-itraconazole représente moins de 1% d'une dose intraveineuse. 3 à 18% de la substance mère sont éliminés dans les fèces sous forme inchangée.
La clairance totale de l'itraconazole après une administration intraveineuse est de 278 ml/min. La clairance de l'itraconazole diminue avec un dosage plus élevé parce que sa métabolisation de l'itraconazole dans le foie est limitée par saturation.
La demi-vie terminale de l'itraconazole varie généralement de 16 à 28 heures après une dose unique et augmente à 34 à 42 heures lors de doses répétées.
Après la fin du traitement, en fonction de la dose et de la durée du traitement, le taux plasmatique d'itraconazole baisse en 7 à 14 jours à un niveau proche de la limite décelable.
Une redistribution de l'itraconazole à partir des tissus cornés est manifestement négligeable, son élimination hors de ces tissus se fait dans le cadre de la régénération épidermique. La concentration dans la peau subsiste pendant 2 à 4 semaines après l'arrêt d'un traitement de quatre semaines. Dans la kératine des ongles de la main et des orteils, dans laquelle l'itraconazole peut être décelé déjà 1 semaine après le début du traitement, la concentration subsiste au moins six mois après la fin d'un traitement de trois mois.
On peut encore déceler des concentrations ayant une efficacité thérapeutique dans le tissu vaginal pendant 3 jours après l'arrêt d'un traitement de 24 heures par 2× 200 mg d'Itraconazole Sandoz.
Cinétique pour groupes de patients particuliers
Insuffisance hépatique
On ne dispose d'aucune donnée après administration répétée d'itraconazole chez des patients atteints de cirrhose hépatique ou lors d'une administration à long terme dans une telle population.
Une dose unique orale (capsule de 100 mg) a été administrée à 12 patients atteints de cirrhose hépatique et 6 sujets sains. Chez les patients cirrhotiques, la Cmax moyenne de l'itraconazole a été significativement réduite (de 47%). Chez les patients atteints de cirrhose hépatique, la demi-vie d'élimination terminale moyenne a été plus longue que chez les patients sains (37 heures contre 16). De façon générale, l'exposition (AUC) à l'itraconazole a été comparable chez les patients cirrhotiques et chez les patients sains.
Insuffisance rénale
On ne dispose que de peu de données relatives à la prise d'itraconazole par voie orale chez les patients souffrant d'insuffisance rénale.
Après l'administration d'une dose intraveineuse unique, les valeurs de la demi-vie d'élimination terminale des patients souffrant d'insuffisance rénale légère (ClCr 50–79 ml/min), moyenne (ClCr 20–49 ml/min), et sévère (ClCr <20 ml/min) ont été comparables aux valeurs trouvées chez les patients en bonne santé (48 heures versus une moyenne de 42 à 49 heures). L'exposition globale (AUC) à l'itraconazole a été diminuée de 30% à 40% chez les patients souffrant d'insuffisance rénale moyenne à sévère par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale.
On ne dispose d'aucune donnée relative à une utilisation à long terme de l'itraconazole chez des patients souffrant d'une insuffisance rénale.
L'itraconazole n'est pas dialysable.
Une étude menée chez au total n=19 patients souffrant d'insuffisance rénale grave n'a montré aucune influence significative de l'hémodialyse ou de la dialyse péritonéale continue ambulatoire sur la Cmax et l'AUC de l'itraconazole. Globalement, la pharmacocinétique de l'itraconazole montre une grande variabilité interindividuelle chez ces patients.
Enfants/Adolescents
La pharmacocinétique de l'itraconazole après administration d'une dose intraveineuse unique de 2,5 mg/kg a été examinée dans le cadre d'une étude pharmacocinétique menée chez n=33 patients pédiatriques âgés de 6 mois à 16 ans. Aucun rapport de dépendance entre l'âge et l'AUC ou la clairance totale de l'itraconazole n'a été observé, mais un faible lien entre l'âge et le volume de distribution, la Cmax et la demi-vie terminale a été mis en évidence. La clairance apparente et le volume de distribution apparent semblaient être en rapport avec le poids corporel.
Les données relatives à l'utilisation d'itraconazole par voie orale chez l'enfant et l'adolescent sont limitées.

Données précliniques

Il n'existe aucun indice de potentiel mutagène de l'itraconazole.
Bien que chez les rats et les souris l'itraconazole ne soit pas un produit cancérigène primaire, chez les rats mâles l'incidence de sarcome des parties molles a été augmentée lors de l'administration au long cours de 25 mg/kg/jour (le triple de la dose maximale recommandée chez l'humain, DMRH). Ceci s'explique avec l'accroissement des réactions inflammatoires chroniques non néoplasiques du tissu conjonctif dues à une augmentation du taux de cholestérol et à un dépôt de cholestérol dans le tissu conjonctif.
Il n'existe pas d'indice en faveur de l'influence primaire de la prise d'itraconazole sur la fertilité de rats mâles ou femelles à une dose allant jusqu'à 40 mg/kg/jour (5 fois la DMRH). Des doses plus élevées (5–20 fois la DMRH) d'itraconazole ont entraîné des effets embryotoxiques et tératogènes tant chez la souris que chez le rat. Chez les rats, la tératogénicité a consisté en d'importantes malformations du squelette et chez les souris en des encéphalocèles et des macroglossies.
Chez des souris, l'administration orale répétée de doses (embryotoxiques) d'itraconazole ≥40 mg/kg/jour a entraîné une suppression prononcée de la réponse immunitaire humorale ainsi que de la réponse immunitaire à médiation cellulaire.
Chez de jeunes chiens, une diminution de la minéralisation des os sur l'ensemble du squelette a été observée après une administration prolongée d'itraconazole. Lors de trois études de toxicité sur des rats, l'itraconazole (2,5 fois la DMRH) a induit des défauts osseux avec une réduction d'activité des os plats, raréfaction de la substance compacte des os longs et augmentation de leur fragilité.

Remarques particulières

Conservation
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «Exp.» sur le récipient.
Conditions de stockage particulières
Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15‒25 °C), à l'abri de l'humidité et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

55991 (Swissmedic).

Présentation

Itraconazole Sandoz: 4, 15 et 30 capsules. [B]

Titulaire de l’autorisation

Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz.

Mise à jour de l’information

Novembre 2014.