Interactions

L'itraconazole est métabolisé principalement par le CYP3A4. D'autres substances également métabolisées par le CYP3A4 ou modifiant l'activité de celui-ci (inducteurs ou inhibiteurs enzymatiques) peuvent influencer la pharmacocinétique de l'itraconazole. De la même manière, l'itraconazole peut modifier la pharmacocinétique d'autres substances métabolisées par le CYP3A4. L'itraconazole est un puissant inhibiteur du CYP3A4 et un inhibiteur de la glycoprotéine P. Lors de la co-administration de médicaments, il est recommandé de s'informer des voies métaboliques et des éventuels ajustements posologiques nécessaires dans les informations professionnelles correspondantes.
Médicaments susceptibles de diminuer les concentrations plasmatiques de l'itraconazole
Il faut tenir compte du fait que dans le cas de certains médicaments susceptibles de compromettre la pharmacocinétique de l'itraconazole, leur pharmacocinétique peut elle aussi être influencée par l'administration concomitante d'itraconazole. Par conséquent, voir aussi «Médicaments dont les concentrations plasmatiques sont susceptibles d'être augmentées par l'itraconazole».
Dans des études cliniques d'interaction, l'administration concomitante d'itraconazole et de puissants inducteurs du CYP3A4 a entraîné une réduction de 60‒90% de la biodisponibilité de l'itraconazole et de l'hydroxy-itraconazole, de sorte que l'efficacité peut être fortement réduite. C'est pourquoi l'administration concomitante de puissants inducteurs du CYP3A4 et de l'itraconazole n'est pas conseillée. Si une administration concomitante est inévitable, l'évolution clinique doit faire l'objet d'une surveillance particulièrement étroite pendant la co-médication et il convient de choisir un autre traitement antifongique en cas de signes en faveur d'un manque d'efficacité. Si un inducteur potentiel du CYP3A4 a été administré au cours des 2 dernières semaines, il est recommandé d'utiliser un autre antifongique qui n'est pas métabolisé par le CYP3A4.
Exemples de telles substances:
·Substances antibactériennes: isoniazide, rifabutine, rifampicine.
·Anticonvulsivants: carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne.
·Substances antivirales: éfavirenz, névirapine.
·Autres: préparations à base de millepertuis (Hypericum perforatum).
Une réduction de la concentration plasmatique de l'itraconazole est également possible par influence de l'absorption, c.-à-d. par des médicaments qui diminuent l'acidité gastrique, tels que des médicaments neutralisant l'acidité (p.ex. hydroxyde d'aluminium) ou des inhibiteurs de la sécrétion d'acide (comme les antagonistes H2 ou les inhibiteurs de la pompe à protons). La prudence est par conséquent de rigueur lors de l'administration concomitante de tels médicaments et de capsules d'itraconazole (voir «Mises en garde et précautions»).
Dans le cadre d'une étude clinique, la pharmacocinétique d'une dose unique de 200 mg d'itraconazole sous forme de capsules d'itraconazole administrée à jeun a été comparée chez des patients non traités et chez des patients ayant été préalablement traités par la ranitidine, un antagoniste H2. Quand les patients traités par la ranitidine ont pris itraconazole avec une boisson à base de cola, l'absorption était comparable à celle observée chez les patients n'ayant pas pris de médicaments réduisant l'acidité (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Médicaments susceptibles d'augmenter les concentrations plasmatiques de l'itraconazole
Les inhibiteurs du CYP3A4 peuvent augmenter la biodisponibilité de l'itraconazole. La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 et d'Itraconazole Sandoz. Les patients qui prennent de l'itraconazole en même temps que des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doivent être étroitement surveillés à la recherche de symptômes en faveur d'effets pharmacologiques renforcés ou prolongés de l'itraconazole; le cas échéant, il convient de réduire la dose d'itraconazole. Il faut éventuellement aussi déterminer les concentrations plasmatiques d'itraconazole.
Exemples de telles substances:
·Substances antibactériennes: clarithromycine, érythromycine, ciprofloxacine.
·Substances antivirales: indinavir, ritonavir.
Médicaments dont les concentrations plasmatiques sont susceptibles d'être augmentées par l'itraconazole
L'itraconazole et l'hydroxy-itraconazole, son principal métabolite, peuvent inhiber le métabolisme de médicaments co-administrés métabolisés par le CYP3A4, ainsi que le transport des médicaments médié par la glycoprotéine P, ce qui peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments concernés et/ou de leurs métabolites actifs. Ces concentrations plasmatiques accrues peuvent renforcer ou prolonger les effets thérapeutiques de ces médicaments ainsi que leurs effets indésirables. Pour plus de détails concernant les différents principes actifs, consulter le tableau ci-dessous. L'administration concomitante d'itraconazole et de médicaments métabolisés par le CYP3A4 connus pour allonger l'intervalle QT est contre-indiquée, car cette association peut entraîner des tachyarythmies ventriculaires, y compris des torsades de pointe.
Après la fin du traitement, en fonction de la dose et de la durée du traitement, les concentrations plasmatiques d'itraconazole baissent en 7 à 14 jours à un niveau proche de la limite décelable. Par la suite, les concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4 co-administrés diminuent progressivement. Lors de l'administration concomitante de substances avec une fenêtre thérapeutique étroite (telles que la ciclosporine), il convient par conséquent, après l'arrêt de l'itraconazole, de surveiller les concentrations plasmatiques de ces substances et, le cas échéant, d'ajuster la dose.
Chez des patients atteints de cirrhose hépatique ou chez des patients recevant en plus d'autres inhibiteurs du CYP3A4, la baisse des concentrations plasmatiques peut être encore plus lente. C'est un point dont il faut tenir compte lors de l'instauration d'un traitement par des médicaments dont le métabolisme est influencé par l'itraconazole.
Dans le tableau ci-dessous, les médicaments dont la co-administration avec l'itraconazole est susceptible d'entraîner une augmentation de leurs concentrations plasmatiques sont classés comme «Contre-indiqués», «Non recommandés» (c.-à-d. que la co-administration est généralement déconseillée, sauf dans des cas engageant le pronostic vital du patient où le bénéfice est nettement supérieur aux risques potentiels) et «À utiliser avec prudence». Cette dernière catégorie comprend des substances dont l'administration concomitante nécessite une surveillance particulièrement étroite du patient concernant les effets souhaités et indésirables, ainsi que, le cas échéant, la détermination des concentrations plasmatiques. Dans certains cas, un ajustement posologique du partenaire d'interaction peut être nécessaire (à cet effet, consulter l'information professionnelle du médicament concerné). Pour les médicaments de la catégorie «Contre-indiqués» et «Non recommandés», il convient de signaler que non seulement la co-administration avec l'itraconazole n'est pas autorisée, mais que le cas échéant, la substance concernée ne doit pas non plus être administrée jusqu'à deux semaines après l'arrêt d'un traitement par l'itraconazole.
Exemples de médicaments dont les concentrations plasmatiques peuvent être augmentées par l'itraconazole, répertoriés par classes de médicaments et avec des recommandations relatives à l'administration concomitante avec l'itraconazole:

a voir aussi «Médicaments susceptibles de diminuer les concentrations plasmatiques de l'itraconazole»
b voir aussi «Médicaments susceptibles d'augmenter les concentrations plasmatiques de l'itraconazole»
Médicaments dont les concentrations plasmatiques peuvent être diminuées par l'itraconazole
Dans une étude publiée, l'administration concomitante d'itraconazole et de l'AINS méloxicam a entraîné une réduction de l'exposition au méloxicam (AUC) et de la concentration plasmatique maximale d'env. 37% et 64%. Le mécanisme de cette interaction n'est pas connu.
Effet sur la liaison aux protéines plasmatiques
In vitro, l'itraconazole n'a pas influencé la liaison aux protéines plasmatiques des principes actifs suivants: imipramine, propranolol, diazépam, cimétidine, indométacine, tolbutamide, sulfaméthazine.
Interactions pharmacodynamiques
La prudence est recommandée en cas d'administration concomitante d'itraconazole et d'inhibiteurs des canaux calciques à cause du risque accru d'insuffisance cardiaque. En plus des interactions pharmacocinétiques possibles dans lesquelles l'enzyme métabolisante CYP3A4 est impliquée, les inhibiteurs des canaux calciques peuvent avoir un effet inotrope négatif pouvant renforcer celui de l'itraconazole.