Propriétés/Effets

Code ATC: J05AB04
Mécanisme d'action
La ribavirine est un analogue nucléosidique de synthèse qui a témoigné in vitro d'une activité à l'égard de quelques virus à ADN et à ARN. Le mécanisme par lequel la ribavirine associée au peginterféron alfa-2a ou à l'interféron alfa-2a inhibe la réplication du virus de l'hépatite C n'est pas connu.
Pharmacodynamie
Des formulations orales de ribavirine pour monothérapie ont été testées dans diverses études cliniques sur le traitement de l'hépatite chronique C. Les résultats de ces études ont montré que la ribavirine en monothérapie n'avait pas permis d'éliminer le virus de l'hépatite C (ARN du VHC) du sérum ni d'améliorer l'histologie hépatique après 6 à 12 mois de traitement et 6 mois de suivi.
Association Copegus/peginterféron alfa-2a chez des patients présentant des taux élevés de transaminases
Hépatite C chronique
Prévisibilité de la réponse
Les patients témoignant d'une réponse virologique précoce à la semaine 12 (86% de tous les patients traités) ont une probabilité accrue de présenter une réponse virologique durable au terme du traitement. Une réponse virologique précoce est définie comme correspondant à un taux d'ARN du VHC inférieur au seuil de détection (<50 IU/ml) ou à une baisse au moins équivalente au facteur 100 (2 log10) à la semaine 12 par rapport à la valeur initiale. Au cours des études cliniques, 66% des répondeurs précoces ont présenté une réponse virologique durable.
Efficacité clinique
Résultats d'étude chez des patients auparavant non traités
Deux études clés (NV15801 et NV15942) ont été menées chez 2405 patients. L'efficacité a été évaluée en tant que réponse virologique durable 24 semaines après la fin du traitement.
Dans la première étude sur le traitement associé par Copegus et le peginterféron alfa-2a (NV15801), 1121 patients ont été traités pendant 48 semaines par l'une des associations suivantes:
·Copegus (1000/1200 mg/jour) + peginterféron alfa-2a (180 µg/une fois par semaine), n= 453;
·placebo + peginterféron alfa-2a (180 µg/une fois par semaine), n= 224;
·ribavirine (1000/1200 mg/jour) + interféron alfa-2b (3 mio d'IU 3 fois par semaine), n= 444.
Tableau 7. Réponse virologique durable dans l'étude NV15801, n= nombre de patients traités

Une réponse virologique durable a été définie comme correspondant à un taux d'ARN du VHC inférieur au seuil de détection, la détermination étant effectuée avec le test COBAS AMPLICORTM VHC, version 2.0 (seuil de détection de 100 copies/ml correspondant à 50 IU/ml).
Dans cette étude, le taux de réponse virologique durable sous association Copegus/peginterféron alfa-2a s'est avéré significativement plus élevé que celui constaté avec l'association ribavirine/interféron alfa-2b ou avec la monothérapie par le peginterféron alfa-2a (voir tableau 7). Ces résultats s'appliquent tant aux patients infectés par le VHC de génotype 1 qu'à ceux infectés par les VHC de génotypes 2 et 3. Le taux de réponse virologique durable chez des patients cirrhotiques sous traitement associé par Copegus et le peginterféron alfa-2a a été de 23/56 (43%).
Dans l'étude NV15942, 1284 patients ont été traités pendant 24 ou 48 semaines par l'une des associations suivantes:
·Copegus (800 mg/jour) + peginterféron alfa-2a (180 µg/une fois par semaine) pendant 24 semaines, n= 207;
·Copegus (1000/1200 mg/jour en fonction du poids corporel) + peginterféron alfa-2a (180 µg/une fois par semaine) pendant 24 semaines, n= 280;
·Copegus (800 mg/jour) + peginterféron alfa-2a (180 µg/une fois par semaine) pendant 48 semaines, n= 361;
·Copegus (1000/1200 mg/jour en fonction du poids corporel) + peginterféron alfa-2a (180 µg/une fois par semaine) pendant 48 semaines, n= 436.
Les taux de réponse virologique dans le groupe dont les patients ont reçu pendant 48 semaines 1000/1200 mg de Copegus associé au peginterféron alfa-2a sont résumés dans le tableau 8.
Tableau 8. Réponse virologique durable dans l'étude NV15942

* 75% des patients traités n'étaient pas cirrhotiques, 18% témoignaient d'une évolution vers la cirrhose et 7% étaient cirrhotiques.
** Une réponse virologique durable a été définie comme correspondant à un taux d'ARN du VHC inférieur au seuil de détection entre la semaine 12 et la semaine 24 après la fin du traitement, la détermination étant effectuée avec le test COBAS AMPLICORTM VHC, version 2.0 (seuil de détection de 100 copies/ml correspondant à 50 IU/ml).
*** Une réponse virologique durable a été définie comme correspondant à un taux d'ARN du VHC inférieur au seuil de détection lors de deux déterminations consécutives. Ces deux déterminations ont été effectuées après la fin du traitement, à intervalle de 21 jours, à l'aide du test COBAS AMPLICORTM VHC, version 2.0 (seuil de détection de 100 copies/ml correspondant à 50 IU/ml).
La réponse virologique enregistrée en fonction du génotype et de la charge virale chez les patients traités par Copegus et le peginterféron alfa-2a est résumée au tableau 9. Les résultats de l'étude NV15942 constituent la référence sur laquelle s'appuie logiquement la recommandation visant à orienter le schéma thérapeutique en fonction du génotype (voir tableau 1).
·Chez les patients avec génotype 1, la réponse virologique durable a été le plus élevée dans le groupe traité pendant 48 semaines par 1000 ou 1200 mg de Copegus et 180 µg de peginterféron alfa-2a.
·Chez les patients avec génotype non 1 (principalement avec génotypes 2 et 3), la réponse virologique durable a été semblable dans les deux groupes suivants: celui traité pendant 48 semaines par 1000 ou 1200 mg de Copegus et 180 µg de peginterféron alfa-2a et celui traité pendant 24 semaines par 800 mg de Copegus et 180 µg de peginterféron alfa-2a.
·Chez les patients avec génotype 4, le traitement par 1000 ou 1200 mg de Copegus et 180 µg de peginterféron alfa-2a pendant 48 semaines a semblé plus efficace, mais le nombre de patients évalués était faible (n= 36).
Le profil de réponse n'est pas affecté par la charge virale ni par la présence ou l'absence d'une cirrhose hépatique, ce pourquoi les recommandations thérapeutiques sont indépendantes de ces facteurs.
Tableau 9. Réponse virologique durable en fonction du génotype et de la charge virale (CV)

* Une réponse virologique durable a été définie comme correspondant à un taux d'ARN du VHC inférieur au seuil de détection entre la semaine 12 et la semaine 24 après la fin du traitement, la détermination étant effectuée avec le test COBAS AMPLICORTM VHC, version 2.0 (seuil de détection de 100 copies/ml correspondant à 50 IU/ml).
La possibilité d'un raccourcissement à 24 semaines de la durée du traitement chez les patients infectés par le génotype 1 et 4 a été étudiée, au cours de l'étude NV15942, en termes de réponse virologique rapide et persistante chez des patients ayant présenté une réponse virologique rapide à la semaine 4 (voir tableau 10).
Tableau 10. Réponse virologique durable chez des patients avec infection par le génotype 1 ou 4 du virus de l'hépatite C ayant présenté une réponse virologique rapide après 4 semaines de traitement combiné par peginterféron alfa-2a et Copegus

Charge virale faible: ≤800'000 UI/ml; charge virale élevée: >800'000 UI/ml.
RVR: réponse virologique rapide, ARN-VHC non détectable à la semaine 4 et ARN-VHC non détectable à la semaine 24.
La possibilité d'un raccourcissement à 16 semaines de la durée du traitement chez les patients infectés par le génotype 2 ou 3 a été étudiée au cours de l'étude NV17317. Le critère était la réponse virologique durable après réponse virologique rapide à la semaine 4 (voir tableau 11).
Dans l'étude NV17317 sur l'infection par les génotypes viraux 2 ou 3, tous les patients ont reçu 180 µg de peginterféron alfa-2a par voie sous-cutanée une fois par semaine et 800 mg de Copegus et ont été répartis, après randomisation, entre 16 ou 24 semaines de traitement. Globalement, les durées de traitement de 16 semaines et de 24 semaines n'étaient pas équivalentes (voir tableau 11), car le traitement de 16 semaines a entraîné un taux de réponse virologique durable moins élevé (65%) que celui observé sous traitement de 24 semaines (76%). L'analyse rétrospective des patients avec faible charge virale à l'inclusion et ne présentaient pas d'ARN viral décelable à la semaine 4 a toutefois mis en évidence des taux de réponse équivalents de réponse virologique durable – 89% resp. 94% – après 16 resp. 24 semaines de traitement (voir tableau 11).
Tableau 11. Réponse virologique durable de patients infectés par le génotype 2 ou 3 du virus de l'hépatite C après réponse virologique rapide à 4 semaines de traitement combiné par Copegus et peginterféron alfa-2a

Charge virale initiale faible: ≤800'000 UI/ml; charge virale initiale élevée: >800'000 UI/ml.
RVR (rapid viral response): réponse virologique rapide, ARN-VHC devenu négatif en l'espace de 4 semaines.
Le traitement d'une durée de 16 semaines s'accompagne d'un taux de récidive plus élevé; c'est la raison pour laquelle la durée de traitement devra être établie individuellement au cas par cas, selon la situation clinique, en prenant en considération les facteurs de risque présents. Lorsque la tolérance est bonne, préférence devrait être donnée au traitement de 24 semaines (voir tableau 12).
Tableau 12. Rechute après réponse virologique au terme du traitement chez des patients infectés par le génotype 2 ou 3 et ayant présenté une réponse virologique rapide

Patients atteints d'hépatite C chronique, non répondeurs après un traitement préalable
Dans le cadre de l'étude MV17150, les patients n'ayant pas répondu à un traitement préalable à l'interféron alfa-2b pégylé (non-répondeurs, c'est-à-dire pas d'obtention de taux d'ARN de VHC non détectables) ont été attribués par randomisation à quatre traitements différents:
·Peginterféron alfa-2a 360 µg/semaine pendant 12 semaines, puis 180 µg/semaine pendant 60 semaines supplémentaires;
·Peginterféron alfa-2a 360 µg/semaine pendant 12 semaines, puis 180 µg/semaine pendant 36 semaines supplémentaires;
·Peginterféron alfa-2a 180 µg/semaine pendant 72 semaines;
·Peginterféron alfa-2a 180 µg/semaine pendant 48 semaines.
Tous les patients ont reçu Copegus (1000 ou 1200 mg/jour) en association avec Peginterféron alfa-2a. Tous les bras de traitement comprenaient une phase de suivi sans traitement, de 24 semaines.
L'intervalle moyen entre le traitement antérieur et le nouveau traitement se situait, dans les quatre groupes de traitement, entre 504 et 592 jours.
Des analyses de régression multiple et des analyses poolées de groupes, destinées à évaluer l'influence de la durée du traitement ainsi que de l'utilisation de doses d'induction, ont clairement permis d'identifier la durée de traitement de 72 semaines comme étant le principal facteur pour l'obtention d'une réponse virologique durable. Les différences au niveau de la réponse virologique durable (Sustained virological Response, SVR) en fonction de la durée du traitement, de données démographiques et de la meilleure réponse à un traitement préalable sont présentées dans le tableau 13.
Tableau 13. Réponse virologique (Virological Response, VR) et réponse virologique durable (Sustained virological Response, SVR) à la semaine 12 de patients avec une réponse virologique à la semaine 12 après un traitement combiné à Copegus et au peginterféron alfa-2a chez des non-répondeurs par rapport au peginterféron alfa-2b plus ribavirine

Charge virale élevée: >800'000 UI/ml, faible charge virale: ≤800'000 UI/ml.
a Les patients qui atteignent une suppression virale (ARN du VHC non détectable, <50 UI/ml) à la semaine 12 ont été considérés comme des patients avec une réponse virologique à la semaine 12. Les patients sans résultat au niveau du taux d'ARN du VHC à la semaine 12 ont été exclus de l'analyse.
b Les patients qui ont atteint une suppression virale à la semaine 12, mais qui n'ont pas montré de résultats au niveau de l'ARN du VHC à la fin de la phase de suivi ont été considérés comme des non-répondeurs.
Dans le cadre de l'étude HALT-C, les patients atteints d'hépatite C chronique et de fibrose ou de cirrhose avancée, qui n'avaient pas répondu à un traitement antérieur à l'interféron alfa ou à l'interféron alfa pégylé sous forme de monothérapie ou en association avec la ribavirine, ont reçu 180 µg de peginterféron alfa-2a par semaine et 1000/1200 mg de Copegus par jour. Les patients chez lesquels l'ARN du VHC n'était plus détectable après un traitement de 20 semaines sont restés pendant 48 semaines au total sous un traitement combiné au peginterféron alfa-2a plus Copegus et ont été suivis pendant 24 semaines après la fin du traitement. La réponse virologique durable dépendait du schéma thérapeutique antérieur. Le traitement a donné le moins bon résultat chez les patients n'ayant pas répondu à l'interféron pégylé en association avec la ribavirine. Il s'agissait de la sous-population la plus difficile à traiter parmi les non-répondeurs, et leur résultat était comparable au taux de réponse virologique durable, observée dans les bras de traitement de 48 semaines de l'étude MV17150. Malgré un taux plus élevé de réponse virologique durable chez les non-répondeurs à la monothérapie à l'interféron ou à l'interféron pégylé, l'efficacité chez ces non-répondeurs moins difficiles à traiter était nettement inférieure à celle obtenue chez les patients non traités jusqu'alors (voir le tableau 14).
Tableau 14. Réponse virologique durable en fonction de la durée du traitement et de la population de non-répondeurs

* Données de HALT-C
** Données de MV17150
Patients co-infectés par le VHC et le VIH
Dans le cadre de l'étude NR15961, 860 patients avec co-infection à VHC/VIH ont reçu, après randomisation et pendant 48 semaines, soit 180 μg de peginterféron alfa-2a par semaine plus un placebo, soit 180 μg de peginterféron alfa-2a par semaine plus 800 mg de ribavirine par jour, soit 3 millions d'IU d'interféron alfa-2a trois fois par semaine plus 800 mg de ribavirine par jour. La phase de traitement a été suivie par une phase de suivi de 24 semaines. L'association peginterféron alfa-2a plus ribavirine a globalement entraîné un taux de réponse virologique durable plus important (40%) que le peginterféron utilisé seul (20%) (odds ratio [intervalle de confiance à 95%] = 2,89 [1,93 à 4,32], p<0,0001 [test de Cochran-Mantel-Haenszel]) ou que l'association interféron alfa-2a plus ribavirine (12%) (odds ratio [intervalle de confiance à 95%] = 5,40 [3,42 à 8,54], p<0,0001 [test de Cochran-Mantel-Haenszel]). Chez les patients avec co-infection à VHC/VIH infectés par le VHC de génotype 1, le taux de réponse virologique durable a été de 29% (51/176) avec l'association peginterféron alfa-2a plus ribavirine, contre 7% (12/171) avec l'association interféron alfa-2a plus ribavirine. Chez les patients avec co-infection à VHC/VIH infectés par le VHC de génotype 2 ou 3, le taux de réponse virologique durable a été de 62% (59/95) avec l'association peginterféron alfa-2a plus ribavirine, contre 20% (18/89) avec l'association interféron alfa-2a plus ribavirine.
Association Copegus/peginterféron alfa-2a chez des patients présentant des taux de transaminases normaux
Patients infectés par le VHC présentant des taux normaux d'ALT (voir tableau 15)
Dans le cadre de l'étude NR16071, des patients infectés par le VHC et présentant des taux d'ALT normaux ont été affectés, après randomisation, soit à un traitement par peginterféron alfa-2a (180 µg/semaine) et Copegus (800 mg/jour) pendant 24 ou 48 semaines avec période de suivi, soit à aucun traitement pendant 72 semaines. Les taux de réponse virologique durable constatés dans les groupes thérapeutiques de cette étude ont été comparables à ceux observés dans les groupes correspondants de l'étude NV15942.
Dans le cadre de l'étude NR16071, le taux de réponse virologique durable était significativement plus élevé (52%) chez les patients traités pendant 48 semaines que chez les patients traités pendant 24 semaines (30%) (p <0,001). En outre, la réponse virologique durable a été significativement plus importante dans les deux groupes recevant un traitement actif que dans le groupe témoin ne recevant aucun traitement (p <0,001). Aucun patient du groupe témoin n'a présenté de réponse virologique durable.
Chez les patients avec infection à VHC de génotype 1, la RVD était significativement plus élevée après un traitement de 48 semaines (40%) qu'après un traitement de 24 semaines (13%) (odds ratio = 4,47, intervalle de confiance à 95%: 2,47–8,08, p <0,001). Chez les patients infectés par le virus de génotype 2/3, aucune différence significative n'a été observée entre le traitement de 24 semaines et celui de 48 semaines sur le plan de la réponse virologique durable (resp. 72% et 78%) (odds ratio = 1,40, intervalle de confiance à 95%: 0,59-3,30, p= 0,452).
Tableau 15. Réponse virologique durable en fonction du génotype

* Pour le génotype 1, une dose de ribavirine de 1000/1200 mg/jour est recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi»); cette posologie ne correspond pas à celle utilisée dans le cadre de l'étude NR 16071.
Association Copegus/interféron alfa-2a
L'efficacité thérapeutique de l'interféron alfa-2a administré seul et en association avec la ribavirine a été comparée dans le cadre d'une étude clinique chez des patients jamais traités et des patients ayant rechuté (n= 50 sous Roféron + placebo; n= 49 sous Roféron + ribavirine), qui présentaient une hépatite chronique C virologiquement, biochimiquement et histologiquement documentée. Six mois après l'arrêt du traitement, il a été procédé à une évaluation de la réponse durable sur les plans biochimique et virologique ainsi qu'à celle de l'amélioration histologique.
Chez les patients ayant rechuté, une augmentation statistiquement significative (de facteur 10) de la réponse durable sur les plans virologique et biochimique (ALT et ARN du VHC) a été enregistrée en faveur de l'association interféron alfa plus Copegus (43%) par rapport à la monothérapie par l'interféron alfa (4%, p <0,01).
Le profil favorable du traitement combiné s'est reflété dans le taux de réponse par rapport au génotype du VHC ou à la charge virale initiale.
Sous traitement associé, le taux de réponse durable par rapport à la monothérapie par l'interféron alfa a été de 28% contre 0% chez les patients avec VHC de génotype 1 et de 58% contre 8% chez les patients avec VHC de génotype non 1.
En outre, l'amélioration sur le plan histologique a été meilleure sous traitement associé. Des résultats positifs plaidant en faveur de l'association ont été recueillis dans le cadre d'une petite étude menée chez des patients non préalablement traités (n= 40) recevant l'interféron alfa-2a (3 mio d'IU trois fois par semaine) avec la ribavirine (monothérapie contre traitement associé): 6% contre 48%, p <0,04).