Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale d'une dose unique, la ribavirine est rapidement (Tmax moyen = 1-2 heures) et amplement absorbée, environ 10% d'une dose radiomarquée étant retrouvés dans les fèces.
La biodisponibilité absolue est toutefois de 45-65% environ. Il semble que cela soit dû à un effet de premier passage. Il existe une relation linéaire entre la dose et l'AUCtf après administration de doses uniques de 200-1200 mg de ribavirine.
Interactions avec les aliments
La biodisponibilité d'une dose orale unique (600 mg) de Copegus s'est accrue lors de la consommation simultanée d'un repas riche en graisses (AUCtf et Cmax ont augmenté de respectivement 42% et 66%). La biodisponibilité accrue dans cette étude pourrait être due à une distribution retardée de la ribavirine ou à un pH modifié. La signification clinique de ces résultats enregistrés dans le cadre d'une étude avec dose unique n'est pas connue. Chez des patients traités par peginterféron alfa-2a et Copegus ou par interféron alfa-2b et ribavirine, l'exposition à la ribavirine après administration répétée et prise concomitante d'aliments s'est révélée semblable. Dans les protocoles des études d'efficacité, le moment de la prise des comprimés pelliculés par rapport aux repas n'avait pas été spécifié.
Cependant, afin d'obtenir des concentrations plasmatiques optimales de ribavirine, il convient que Copegus soit pris avec les repas.
Distribution
Le volume de distribution est d'environ 4500 litres après administration de Copegus. La distribution de la ribavirine est favorisée par le transporteur de nucléosides sodium-dépendant de type es, présent sur tous les types de cellules, de sorte que la ribavirine s'accumule dans les érythrocytes, les ovocytes et les spermatocytes. Ce type de transporteur pourrait être responsable du large volume de distribution de la ribavirine. Le rapport entre la concentration de ribavirine dans le sang total et le plasma est d'environ 60:1. La ribavirine présente dans le sang est – en grande majorité – séquestrée sous forme de nucléotides de la ribavirine dans les érythrocytes.
La ribavirine ne se lie pas aux protéines plasmatiques. Après administration de doses orales uniques, il a été montré que la ribavirine présente une variabilité pharmacocinétique élevée, tant interindividuelle qu'intra-individuelle (variabilité intra-individuelle de ≤25% pour l'AUC et la Cmax), qui pourrait être due à l'important effet de premier passage ainsi qu'à un transfert à l'intérieur et à l'extérieur du compartiment sanguin.
Métabolisme
Le métabolisme de la ribavirine s'effectue selon deux voies:1) par phosphorylation réversible et 2) par dégradation impliquant une déribosylation et une hydrolyse de la fonction amide donnant un métabolite carboxyacide triazolé. La ribavirine comme ses métabolites, le carboxamide triazolé et le carboxyacide triazolé, sont excrétés par les reins.
Lors d'administration réitérée, la ribavirine s'accumule largement dans le plasma, l'AUC12 h de doses multiples étant six fois supérieure à celle d'une dose unique. Après administration orale de 600 mg deux fois par jour, l'état d'équilibre a été atteint au bout de quatre semaines environ, avec des concentrations plasmatiques moyennes d'environ 2200 ng/ml à l'état d'équilibre. Après arrêt du traitement, la demi-vie a été de 300 heures environ (approximativement 12 jours), ce qui traduit probablement la lente élimination à partir des compartiments extra-plasmatiques.
Elimination
La demi-vie terminale moyenne de la ribavirine est de l'ordre de 140 à 160 heures après administration d'une dose unique de Copegus. 10% d'une dose radiomarquée de ribavirine sont excrétés dans les fèces. La ribavirine s'accumule dans les cellules et est lentement éliminée de l'organisme. La clairance orale apparente moyenne de la ribavirine est d'environ 22-29 litres/heure après administration d'une dose unique de 600 milligrammes de Copegus.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance rénale
La clairance apparente de la ribavirine est abaissée chez les patients avec clairance de la créatinine ≤50 ml/min, y compris chez ceux en IRT sous hémodialyse chronique, et correspond à environ 30% de la valeur observée chez les patients avec fonction rénale normale (clairance de la créatinine >80 ml/min). Les patients présentant un trouble modéré ou sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine ≤50 ml/min) et ne suivant pas d’hémodialyse chronique n’ont pas bien toléré les doses journalières de 600 mg ou 400 mg de Copegus et des réductions posologiques ont souvent été nécessaires. Malgré une posologie réduite de Copegus, l’exposition plasmatique à la ribavirine (AUC) était supérieure de resp. 36% et 25% chez les patients avec un trouble de la fonction rénale modéré et sévère par rapport aux patients avec fonction rénale normale et recevant la dose standard de 1000/1200 mg de Copegus. Chez les patients avec un trouble de la fonction rénale modéré et sévère et recevant les doses évaluées dans cette étude, la fréquence des effets indésirables médicamenteux était accrue, surtout pour l’anémie.
Les patients en IRT sous hémodialyse chronique, dont la plupart recevaient des facteurs de croissance hématopoïétiques, ont supporté les doses journalières de 200 mg de Copegus et présenté une exposition moyenne (AUC) à la ribavirine correspondant à environ 80% de celle mesurée chez les patients avec fonction rénale normale (voir «Posologie/Mode d’emploi», «Remarques particulières pour le dosage»). Lors de l’hémodialyse, la ribavirine est éliminée du plasma avec un taux d’extraction de l’ordre de 50%.
Sur la base de modèles pharmacocinétiques et de simulations correspondantes, des ajustements posologiques sont recommandés chez les patients présentant un trouble grave de la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d’emploi, Instructions spéciales pour la posologie, Insuffisants rénaux»). L’ajustement de la posologie doit conduire à une exposition plasmatique à la ribavirine similaire à celle observée chez les patients avec fonction rénale normale et recevant la dose standard de Copegus. A l’exception de la dose de 200 mg/jour lors d’insuffisance rénale terminale, les doses recommandées n’ont pas été vérifiées dans des études cliniques.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique d'une dose unique de ribavirine administrée à des patients présentant un trouble hépatique léger, modéré ou sévère (classification Child-Pugh A, B ou C) est restée inchangée par rapport aux patients témoins (sujets sains).
Patients gériatriques âgés de plus de 65 ans
Aucune étude spécifique de pharmacocinétique n'a été conduite à ce jour chez des personnes âgées. Cependant, lors de l'évaluation de la pharmacocinétique par rapport à diverses populations, l'âge ne s'est pas révélé être un facteur clé de la pharmacocinétique de la ribavirine; la fonction rénale est le facteur déterminant.
Patients ≤18 ans
Aucune étude spécifique de pharmacocinétique n'a jusqu'à présent été effectuée chez des patients de moins de 18 ans.
Le traitement associé par Copegus et le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a est indiqué dans le traitement de l'hépatite chronique C chez des patients âgés de plus de 18 ans (voir «Posologie/Mode d'emploi, Instructions spéciales pour la posologie»).
Analyse pharmacocinétique de population
Une analyse pharmacocinétique de population a été effectuée sur la base des concentrations plasmatiques relevées dans le cadre de cinq études cliniques. Dans le modèle de clairance, le poids corporel et la race étaient des variables statistiquement significatives, mais seul le poids corporel était cliniquement significatif. La clairance a augmenté en fonction du poids corporel et la prévision était de 17,7 à 24,8 l/h, pour un poids corporel allant de 44 à 155 kg.
Appartenance raciale
Une étude de pharmacocinétique menée chez 42 sujets a démontré qu'au bout de huit semaines il n'y avait pas de différence cliniquement significative au niveau de la pharmacocinétique de la ribavirine à l'état d'équilibre (après administration réitérée de 1000 mg/1200 mg par jour en fonction du poids corporel) entre les patients de race noire (n= 14), les patients hispaniques (n= 13) et les patients de race blanche (n= 15). A l'état d'équilibre, les valeurs moyennes de la Cmax et de l'AUC après ajustement des doses ne variaient pas de plus de -19% chez les patients de race noire et de +8% chez les patients hispaniques par rapport aux patients de race blanche.