Mises en garde et précautions

En ce qui concerne les mises en garde et précautions, lire également l'information scientifique sur le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a ou sur un autre médicament anti-VHC à action directe autorisé (DAA).
Sur la base des résultats des études cliniques, la monothérapie de l'hépatite chronique C par la ribavirine est inefficace. Copegus ne doit donc pas être utilisé seul.
Risque tératogène
Voir «Grossesse/Allaitement» et «Données précliniques». Avant le début d'un traitement par la ribavirine, le médecin doit informer le patient en détail du risque de tératogénicité que fait courir la ribavirine, de la nécessité de se soumettre à une contraception efficace et permanente, de l'échec possible de la méthode contraceptive utilisée et des conséquences possibles d'une grossesse pendant le traitement par la ribavirine.
Patientes de sexe féminin
Copegus ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte (voir «Contre-indications»). Il convient de veiller tout particulièrement à prévenir toute grossesse chez les patientes. Le traitement par Copegus ne doit pas être instauré aussi longtemps qu'un test de grossesse pratiqué immédiatement avant le début du traitement n'a pas donné de résultat négatif. Les patientes aptes à la procréation et leurs partenaires masculins doivent se soumettre à une contraception efficace pendant toute la durée du traitement ainsi qu'au cours des six mois suivant son arrêt; pendant toute cette période, des tests de grossesse doivent être pratiqués chaque mois de manière systématique (voir «Grossesse/Allaitement»). Si une grossesse est constatée au cours du traitement ou pendant les six mois suivant son arrêt, la patiente doit être informée en détail du risque significatif de tératogénicité de la ribavirine pour le fœtus.
Patients masculins et partenaires féminines
Il convient de veiller tout particulièrement à prévenir toute grossesse chez les partenaires féminines de patients masculins traités par Copegus. Les patients de sexe masculin et leurs partenaires féminines aptes à la procréation doivent donc être invités à utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement par Copegus ainsi qu'au cours des six mois suivant son arrêt. Les hommes traités dont les partenaires sont enceintes au début du traitement doivent être invités à utiliser des préservatifs lors des rapports sexuels, afin de prévenir toute libération de ribavirine dans le vagin.
Cancérogénicité
La ribavirine s'est révélée mutagène lors de quelques études de génotoxicité in vivo et in vitro. Un effet cancérogène de la ribavirine ne peut être exclu (voir «Données précliniques»).
Hémolyse
Jusqu'à 15% des patients traités pendant 48 semaines par 1000/1200 mg de Copegus associé au peginterféron alfa-2a ont présenté une baisse du taux d'hémoglobine à <10 g/dl. Lors de traitement associé avec l'interféron alfa-2a, ils étaient jusqu'à 19% dans ce cas. Lors du traitement associant 800 mg de Copegus au peginterféron alfa-2a pendant 24 semaines, seuls 3% des patients ont présenté une baisse du taux d'hémoglobine à <10 g/dl.
Bien que la ribavirine n'ait pas d'effet cardiovasculaire direct, une anémie potentiellement liée à l'administration de ribavirine peut entraîner une détérioration de la fonction cardiaque ou une exacerbation des symptômes de coronaropathie, voire les deux. Aussi Copegus doit-il être utilisé avec prudence chez les patients avec maladie cardiovasculaire préexistante (voir «Contre-indications»). La fonction cardiaque doit être contrôlée avant le début du traitement et faire l'objet de contrôles cliniques pendant toute la durée de ce dernier. En cas de dégradation, le traitement doit être arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
L'apparition d'une pancytopénie (diminution nette du nombre de cellules sanguines de la lignée rouge, des neutrophiles et des plaquettes,) ainsi qu'une dépression de la moelle osseuse au cours des 3 à 7 semaines suivant l'utilisation simultanée de ribavirine et d'azathioprine a été rapportée dans la littérature. Cette myélotoxicité était réversible dans les 4 à 6 semaines après l'arrêt du traitement antiviral VCH et de l'azathioprine associée et n'est pas réapparue lors de la reprise d'un des deux traitements utilisé seul (voir «Interactions»).
Troubles cardiovasculaires
Chez les patients avec antécédent connu d'insuffisance cardiaque congestive et/ou d'ischémie cardiaque ou d'infarctus du myocarde et/ou qui présentent des troubles du rythme en tant qu'affection préexistante ou concomitante, une surveillance étroite est nécessaire. Un électrocardiogramme doit être pratiqué avant ainsi que plusieurs fois pendant le traitement chez les patients avec cardiopathies concomitantes. Des troubles du rythme (surtout supraventriculaires) répondent généralement bien aux traitements classiques, mais peuvent aussi imposer l'arrêt du traitement.
L'association de Copegus et du peginterféron-alfa-2a lors d'hépatite C chronique chez les patients n'ayant pas répondu à un traitement préalable n'a pas été suffisamment étudiée chez les patients ayant interrompu un traitement antérieur en raison d'effets indésirables hématologiques. Avant le traitement de tels patients, le médecin devrait peser soigneusement les risques et les bénéfices d'un nouveau traitement.
Réaction aiguë d'hypersensibilité
En cas de réaction aiguë d'hypersensibilité (urticaire, œdème de Quincke, bronchoconstriction, anaphylaxie), l'administration de Copegus doit être immédiatement arrêtée et un traitement médical approprié instauré. La survenue transitoire d'éruptions cutanées ne nécessite pas l'interruption du traitement.
Receveurs de greffes d'organes
La sécurité et l'efficacité d'un traitement par Copegus et peginterféron alfa-2a n'ont pas été déterminées chez les patients ayant subi une transplantation du foie ou d'autres organes. Comme avec d'autres interférons alfa, des rejets de greffes hépatiques et rénales ont été rapportés sous peginterféron alfa-2a seul ou en association avec Copegus.
Fonction hépatique
Chaque patient développant des anomalies significatives de la fonction hépatique doit être étroitement surveillé. Le traitement associé (Copegus et peginterféron alfa-2a ou interféron alfa-2a) doit être arrêté si les symptômes s'aggravent. Les patients avec hépatopathie évolutive ou atteinte hépatique manifeste doivent être étroitement surveillés pendant le traitement, en prévision d'une aggravation éventuelle de la fonction hépatique. Dans un tel cas, un arrêt du traitement doit être envisagé.
Le traitement doit être interrompu chez les patients développant un allongement des paramètres de la coagulation, car cela pourrait être le signe d'une décompensation hépatique.
Système nerveux central (SNC) et psychisme
Des manifestations sévères au niveau du SNC telles que dépression, idées suicidaires et tentatives de suicide ont été observées chez certains patients sous traitement associé par Copegus et le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a. D'autres répercussions au niveau central telles que comportement agressif, parfois dirigé contre des tiers, tendances agressives envers autrui (pensées meurtrières), confusion mentale et autres altérations de l'état mental ont été observées avec le peginterféron alfa-2a et l'interféron alfa-2a.
Si les patients présentent des troubles psychiques ou centraux, y compris une dépression (voir «Effets indésirables»), il convient qu'ils fassent l'objet d'une surveillance attentive par le médecin prescripteur. En présence de tels symptômes, le médecin prescripteur doit garder à l'esprit la sévérité potentielle de ces effets indésirables. Si les symptômes persistent ou s'aggravent, l'administration de Copegus et de peginterféron alfa-2a ou d'interféron alfa-2a doit être interrompue.
Patients atteints ou présentant des antécédents de troubles psychiatriques sévères
Si un traitement par Copegus en association au peginterféron alfa-2a ou à l'interféron alfa-2a s'avère nécessaire chez des patients atteints ou présentant des antécédents de troubles psychiatriques sévères, celui-ci ne pourra être instauré qu'après avoir posé un diagnostic individuel approprié et mis en place une prise en charge thérapeutique adaptée de l'affection psychiatrique.
Soyez prudents et surveillez les signes de dépression lorsque vous administrez Copegus en association avec le peginterféron alfa-2a à des patients pédiatriques présentant une anamnèse de troubles psychiatriques antérieurs ou actuels.
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique de la ribavirine est modifiée chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale, en raison de la diminution de la clairance apparente (voir «Pharmacocinétique»). Aussi est-il recommandé de contrôler la fonction rénale chez tous les patients avant l’instauration du traitement par Copegus, de préférence en déterminant la clairance de la créatinine. Sur la base de modèles pharmacocinétiques et de simulations correspondantes, des ajustements posologiques sont recommandés chez les patients présentant un trouble grave de la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d’emploi, Instructions spéciales pour la posologie»).
Copegus doit être utilisé chez ces patients avec une extrême prudence et des mesures de correction doivent être envisagées à la moindre apparition d’effets indésirables, y compris l’arrêt du traitement si nécessaire.
L’hémoglobinémie sera étroitement suivie durant toute la durée du traitement pour adapter les doses, le cas échéant (voir «Posologie/Mode d’emploi», «Adaptation des doses en cas d’effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
Une surveillance attentive est nécessaire chez les patients recevant Copegus et présentant une clairance de la créatinine ≤50 ml/min. Il faut ajuster la dose de Copegus si une insuffisance rénale se développe au cours du traitement.
Au cours d’une étude menée chez des patients avec insuffisance rénale terminale (IRT) sous hémodialyse chronique par laquelle ils reçoivent la plupart des facteurs de croissance hématopoïétiques, Cogepus a été administré à la dose de 200 mg par jour. Dans cette étude, les expositions plasmatiques à la ribavirine était environ 20% plus basse chez les patients avec IRT recevant un dose journalière de 200 mg que chez les patients présentant une fonction rénale normale et recevant la dose journalière standard de 1000/1200 mg de Copegus (voir «Posologie/Mode d’emploi, Instructions spéciales pour la posologie» et «Pharmacocinétique», «Cinétique dans des groupes particuliers»).
Chez les patients dont la créatinine sérique est >2 mg/dl ou dont la clairance de la créatinine est <50 ml/min, on observe d’importantes augmentations des concentrations plasmatiques de ribavirine aux doses recommandées. Malgré une réduction de la posologie à 600 mg ou 400 mg de Copegus par jour, les patients présentant un trouble de la fonction rénale modéré ou sévère et sans hémodialyse chronique n’ont pas toléré cette posologie et ont présenté une exposition plasmatique à la ribavirine plus élevée que les patients avec fonction rénale normale (clairance de la créatinine >80 ml/min) et recevant la dose journalière standard de 1000/1200 mg de Copegus. On ne dispose pas de données suffisantes sur l’efficacité chez ces patients.
Altérations oculaires
Dans de rares cas, des troubles ophtalmologiques tels qu'hémorragies rétiniennes, exsudats cotonneux, œdèmes papillaires, neuropathie optique ou oblitérations des artères ou des veines rétiniennes, pouvant entraîner une perte de la capacité visuelle, ont été observés après traitement par des interférons alfa. Un examen de vue est recommandé au début du traitement. Chaque patient signalant une diminution de l'acuité ou du champ visuels doit faire l'objet d'examens ophtalmologiques réguliers. Etant donné que de telles manifestations peuvent également survenir en relation avec d'autres tableaux cliniques, il est recommandé que les patients souffrant de diabète sucré ou d'hypertension fassent régulièrement examiner leurs yeux pendant le traitement par le peginterféron alfa-2a.
Le traitement en combinaison avec le peginterféron alfa-2a doit être interrompu chez les patients chez lesquels des affections oculaires se développent ou s'aggravent.
Co-infection à VHC/VIH
Les patients co-infectés par le VHC et le VIH recevant un traitement antirétroviral à haute dose (HAART) peuvent courir un risque accru d'effets indésirables sévères (p. ex. lactacidose, neuropathie périphérique, pancréatite, décompensation hépatique chez des patients avec co-infection à VHC/VIH et cirrhose, pouvant entraîner une issue fatale). C'est pourquoi la prudence est de rigueur lorsque le peginterféron alfa-2a et Copegus sont administrés en même temps qu'un traitement HAART (voir «Interactions»).
Il convient de noter que l'administration concomitante de ribavirine et de didanosine semble être associée à un risque d'effets indésirables fortement accru par comparaison avec celui observé lors d'administration concomitante de ribavirine et d'autres inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les patients co-infectés doivent être étroitement surveillés durant le traitement pour détecter d'éventuels signes et/ou symptômes de décompensation hépatique (par ex. ascite, encéphalopathie, hémorragie sur varices, troubles de la fonction de synthèse du foie, score Child-Pugh >6) (voir «Contre-indications»). Le score Child-Pugh peut être influencé par des facteurs liés à un traitement médicamenteux (hyperbilirubinémie indirecte induite par des substances telles que l'atazanavir et l'indinavir) et n'est pas forcément l'expression d'une décompensation hépatique.
Le traitement sera interrompu chez les patients ayant un score Child-Pugh >6 non lié à une hyperbilirubinémie indirecte.
Didanosine (ddl)
L'administration simultanée de ribavirine et de didanosine n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
Hépatite chronique C chez des patients présentant des taux de transaminases normaux
L'efficacité chez des patients présentant des taux de transaminases normaux est mesurée à l'aune de la réponse virologique durable (ARN du VHC <50 UI/ml 24 semaines après la fin du traitement), marqueur de substitution. Chez de tels patients, il convient d'évaluer au cas par cas le bénéfice thérapeutique par rapport à la détérioration de la qualité de vie et aux risques encourus (voir «Effets indésirables»).
Croissance et développement (patients pédiatriques)
Chez les patients âgés de 5 à 17 ans ayant reçu jusqu’à 48 semaines de traitement par peginterféron alfa-2a et associé à la ribavirine, une perte de poids et des retards de croissance étaient fréquents.
Deux ans après l’arrêt du traitement, 16% des patients pédiatriques présentaient une diminution d’au moins 15 percentiles par rapport à leur courbe de poids initiale et 11% une diminution d’au moins 15 percentiles par rapport à leur courbe de taille initiale. Les données de 38 patients provenant de la période de suivi à long terme sur 5 à 6 ans suggèrent que la perte de poids et les retards de croissance peuvent être compensés chez une grande partie des patients et qu’un traitement par peginterféron alfa-2a associé à la ribavirine n’est probablement pas associé à une inhibition durable de la croissance chez les enfants.
Tests de laboratoire
Les tests hématologiques et biochimiques courants (numération/formule sanguine, numération plaquettaire, électrolytes, créatinine sérique, fonction hépatique et acide urique) doivent être réalisés chez tous les patients avant l'instauration du traitement.
Les valeurs initiales suivantes peuvent être considérées comme acceptables avant l'instauration du traitement associé par Copegus et le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a:
Hémoglobine: ≥12 g/dl (femmes); ≥13 g/dl (hommes).
Thrombocytes: ≥90'000/mm³.
Neutrophiles: ≥1500/mm³.
TSH: doit se situer dans les limites de la normale.
Chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH, les valeurs suivantes peuvent également servir de lignes directrices:
·nombre de cellules CD4+ ≥200/μl, indépendamment du taux d'ARN du VIH1 ou
·nombre de cellules CD4+ ≥100/μl, mais <200 μl, et taux d'ARN du VIH1<5000 copies/ml déterminé à l'aide du test Amplicor VIH-1 Monitor, v.1.5.
Ces tests de laboratoire doivent être effectués aux semaines de traitement 2 et 4, puis à intervalles réguliers.
Chez les femmes en âge de procréer, un test de grossesse doit être effectué tous les mois pendant le traitement ainsi qu'au cours des six mois suivant son arrêt. Chez les partenaires féminines des patients de sexe masculin, un test de grossesse doit être réalisé tous les mois pendant le traitement ainsi que pendant les six mois qui suivent son arrêt.
Pendant le traitement par Copegus, le taux d'acide urique peut augmenter par suite d'une hémolyse; par conséquent, les patients prédisposés aux crises de goutte doivent être étroitement surveillés.