Effets indésirables

En ce qui concerne d'autres effets indésirables, lire également l'information scientifique sur le peginterféron alfa-2a et l'interféron alfa-2a ou sur un autre médicament anti-VHC à action directe autorisé (DAA).
La plupart des manifestations indésirables ont été d'intensité légère ou modérée et n'ont entraîné aucune restriction d'ordre thérapeutique. La nature et la fréquence des événements indésirables sous traitement associé sont conformes aux profils de tolérance connus du peginterféron alfa-2a et de l'interféron alfa-2a ainsi qu'au profil des effets indésirables liés à l'administration de ribavirine.
Patients infectés par le VHC présentant des taux normaux d'ALT
Le profil d'innocuité de Copegus utilisé en association avec le peginterféron alfa-2a chez des patients infectés par le VHC présentant des taux normaux d'ALT était semblable à celui préalablement observé chez les patients avec VHC présentant des taux élevés d'ALT. Le traitement associé d'une durée de 24 semaines a également été mieux toléré que le traitement de 48 semaines (voir tableau 6, colonne VHC/ALT-n).
Association Copegus/interféron alfa-2a
Le tableau 4 dresse la liste des effets indésirables constatés lors des études comparatives (n= 49 sous Roféron + ribavirine; n= 50 sous Roféron + placebo) chez ≥4% des patients traités par la ribavirine et l'interféron alfa-2a.
Tableau 4. Evénements indésirables (incidence ≥4% dans les deux groupes thérapeutiques)

Les effets indésirables ci-après sont survenus avec une fréquence de <4% chez les patients sous traitement associé:
Infections
Abcès, infection à Herpes simplex, infections virales et fongiques.
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Lymphopénie.
Troubles endocriniens
Hyperthyroïdie.
Troubles psychiatriques
Amnésie, troubles de la pensée.
Troubles du système nerveux
Migraine, névrite optique, vertiges.
Troubles cardiaques
Fluctuations de la pression artérielle, hypotension.
Troubles vasculaires
Bouffées vasomotrices.
Troubles respiratoires
Dyspnée et palpitations, rhinite et pharyngite, sinusite, trachéite.
Troubles gastro-intestinaux
Cheilite, colite, flatulences, gastro-entérite, glossite, hémorroïdes, côlon irritable, proctalgie.
Troubles hépato-biliaires
Ictère.
Troubles cutanés
Dermatite séborrhéique, folliculite, éruption cutanée, exfoliation cutanée.
Troubles musculo-squelettiques
Arthrite, arthrose, problèmes tendineux.
Troubles rénaux et urinaires
Infections urinaires.
Troubles des organes de la reproduction et des seins
Troubles de la prostate, ménorragies.
Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
Douleurs dorso-lombaires, fatigue, œdèmes, frissons, réactions et inflammation au site d'injection.
Association Copegus/peginterféron alfa-2a
Le tableau 6 présente les effets indésirables les plus fréquents survenus chez ≥10% des patients sous traitement associé par Copegus et le peginterféron alfa-2a.
Patients non répondeurs à un ancien traitement de l'hépatite C chronique
Dans le cadre d'une étude clinique durant 72 et 48 semaines avec des patients n'ayant auparavant pas répondu à l'interféron alfa-2b pégylé/ribavirine, 12% des patients dans le bras d'étude de 72 semaines ont arrêté le traitement au peginterféron alfa-2a et 13% ont arrêté Copegus suite à des effets indésirables ou des valeurs de laboratoire pathologiques. À titre de comparaison, dans les bras d'étude de 48 semaines, 6% ont arrêté le traitement au peginterféron alfa-2a et 7% celui au Copegus. De façon similaire, chez les patients atteints de cirrhose, le taux d'arrêt sous le peginterféron alfa-2a et le Copegus était plus élevé dans le bras d'étude de 72 semaines (13% et 15%) que dans le bras d'étude de 48 semaines (6% et 6%). Les patients ayant arrêté un traitement antérieur en raison de la toxicité hématologique avaient été exclus de cette étude.
Une autre étude a inclus des patients atteints de fibrose avancée ou de cirrhose (score Ishak entre 3 et 6), n'ayant pas répondu à un traitement préalable. La numération des plaquettes chez ces patients au début de l'étude avait baissé jusqu'à 50'000/mm3, et le traitement a duré 48 semaines. En raison de la prévalence élevée de cas de cirrhose/fibrose avancée et de la faible numération initiale des plaquettes chez les patients de cette étude, les hémogrammes pathologiques au cours des 20 premières semaines chez les patients de cette étude sont apparus avec les fréquences suivantes: hémoglobine <10 g/dl chez 26,3%, numération absolue des neutrophiles (NAN) <750/mm3 chez 30% et numération des plaquettes <50'000/mm3 chez 13% (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients co-infectés par le VHC et le VIH
Chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH, le profil d'effets indésirables cliniques du peginterféron alfa-2a (utilisé seul ou en association avec la ribavirine) était comparable à celui observé chez des patients infectés uniquement par le VHC. Une baisse du nombre absolu de cellules CD4+ – qui n'est toutefois allée de pair avec aucune diminution du pourcentage de cellules CD4+ – a été observée pendant les quatre premières semaines du traitement par le peginterféron alfa-2a. Cette diminution du nombre de cellules CD4+ s'est avérée réversible après réduction de la dose ou arrêt du traitement. L'utilisation du peginterféron alfa-2a n'a eu aucune conséquence négative visible sur le contrôle de la virémie à VIH pendant le traitement et la période de suivi. Des données limitées concernant l'innocuité (n= 31) sont disponibles chez des patients co-infectés présentant un nombre de cellules CD4+ <200/μl (consulter l'information scientifique du peginterféron alfa-2a).
Tableau 5. Résumé des évaluations effectuées en termes d'innocuité avec divers schémas thérapeutiques associant le peginterféron alfa-2a et la ribavirine chez les patients avec infection à VHC ou co-infection à VHC/VIH

Les données figurant dans le tableau 6 proviennent de trois études cliniques différentes et ne peuvent donc pas faire l'objet d'une comparaison directe. Dans l'étude sur le traitement associé par le peginterféron alfa-2a et Copegus, des symptômes pseudo-grippaux ou des troubles gastro-intestinaux ont été enregistrés en tant que manifestations isolées, ce qui n'a pas été le cas dans l'étude sur le traitement associé par l'interféron alfa-2a et Copegus.
Tableau 6. Effets indésirables (incidence ≥10% dans tous les groupes thérapeutiques) observés chez les patients avec infection à VHC ou co-infection à VHC/VIH

Les effets indésirables ci-après sont survenus avec une fréquence égale ou supérieure à 2%, mais inférieure à 10%, chez des patients avec infection à VHC ou co-infection à VHC/VIH sous traitement associé par Copegus et le peginterféron alfa-2a:
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Lymphadénopathie, anémie, thrombopénie.
Troubles endocriniens
Hypothyroïdie, hyperthyroïdie.
Troubles neurologiques et psychiatriques
Troubles de la mémoire, dysgueusie, paresthésie, hypoesthésie, tremblement, dysthymie émotionnelle, dysthymie, nervosité, agressivité, baisse de la libido, impuissance, migraine, étourdissements, hyperesthésie, cauchemars, syncopes, tentative de suicide, psychose et hallucinations.
Troubles oculaires
Vision floue, xérophtalmie, inflammation oculaire, douleurs oculaires (voir «Mises en garde et précautions»).
Troubles de l'oreille et du conduit auditif
Vertiges, otalgies.
Troubles cardiaques
Palpitations, œdèmes périphériques, tachycardie.
Troubles respiratoires
Infections du haut appareil respiratoire, inflammation de la gorge, rhinite, rhino-pharyngite, sinusite, pneumonie, sensation d'oppression thoracique, dyspnée d'effort, épistaxis, candidose buccale, bronchite.
Troubles gastro-intestinaux
Gastrite, flatulences, sécheresse buccale, ulcère buccal, hémorragies gingivales, gingivite, chéilite, constipation, stomatite, dysphagie, glossite.
Troubles cutanés
Affections cutanées, eczéma, psoriasis, urticaire, photosensibilité, sudation accrue, sudation nocturne, flush.
Troubles musculo-squelettiques
Douleurs osseuses, douleurs dorso-lombaires, douleurs dans la nuque, crampes musculaires, faiblesse musculaire, douleurs de la musculature squelettique, arthrite.
Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
Symptômes pseudo-grippaux, sensation de malaise, frissons, bouffées de chaleur, herpes simplex, douleur thoracique, soif.
Comme avec d'autres interférons alfa, les effets indésirables sévères suivants ont été observés occasionnellement à rarement lors des essais cliniques chez des patients sous association peginterféron alfa-2a/Copegus ou interféron alfa-2a/Copegus:
infection du bas appareil respiratoire, infection cutanée, purpura thrombopénique thrombotique, manifestations auto-immunes (par ex. purpura thrombopénique idiopathique, thyroïdite, psoriasis, polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux disséminé), tentative de suicide, psychose et hallucination, neuropathie périphérique, rétinopathie, neuropathie optique, perte de vision, otite externe, endocardite, arythmies, fibrillation auriculaire, péricardite, angor, hémorragie cérébrale pneumonie interstitielle à issue fatale, embolie pulmonaire, ulcère gastro-duodénal, hémorragies gastro-intestinales, pancréatite, troubles de la fonction hépatique, stéatose hépatique, cholangite, cancer du foie, ulcère de la cornée, myosite, sarcoïdose, coma et surdosage.
Dans une étude clinique (NV15801), des intentions suicidaires ou des tentatives de suicide ont été observées chez 1% des patients (5/451) ayant pris Copegus en association avec le peginterféron alfa-2a. Chez les patients témoignant d'un comportement suicidaire, le traitement doit être interrompu.
Les effets indésirables suivants ont été observés chez des patients co-infectés par le VHC et le VIH traités par l'association peginterféron alfa-2a plus ribavirine (fréquence ≥1%, mais ≤2%): hyperlactatémie/lactacidose, grippe, pneumonie, instabilité émotionnelle, apathie, acouphène, douleurs pharyngolaryngées, chéilite, lipodystrophie acquise et chromaturie.
Dans de très rares cas, les interférons alfa, peginterféron alfa-2a inclus, peuvent entraîner une pancytopénie avec anémie aplasique, qu'ils soient utilisés en monothérapie ou en association avec la ribavirine.
Valeurs biologiques
Dans les études cliniques menées avec Copegus associé au peginterféron alfa-2a ou à l'interféron alfa-2a, les anomalies des valeurs biologiques ont pu être corrigées dans la majorité des cas par une modification de la posologie (voir «Posologie/Mode d'emploi, Adaptation de la posologie»).
L'effet indésirable typique de la ribavirine est l'hémolyse. Jusqu'à 15% des patients traités pendant 48 semaines par 1000/1200 mg de Copegus associé au peginterféron alfa-2a ont présenté une baisse du taux d'hémoglobine à <10 g/dl. Lors de traitement associé avec l'interféron alfa-2a, ils étaient jusqu'à 19% dans ce cas. Lors du traitement associant 800 mg de Copegus au peginterféron alfa-2a pendant 24 semaines, seuls 3% des patients ont présenté une baisse du taux d'hémoglobine à <10 g/dl.
Il est toutefois improbable qu'une baisse de l'hémoglobine impose à elle seule l'arrêt du traitement.
Dans la plupart des cas, les taux d'hémoglobine ont chuté au stade initial du traitement et se sont stabilisés avec augmentation compensatoire simultanée des réticulocytes.
La majorité des cas d'anémie, de leucopénie et de thrombopénie étaient modérés (grade 1 selon l'OMS). Des anomalies biologiques de grade 2 (OMS) ont été constatées pour l'hémoglobine (4%), les leucocytes (24%) et les thrombocytes (2%). Une neutropénie modérée (nombre absolu de granulocytes neutrophiles [ANC]: 0,749-0,5× 109/l) ainsi qu'une neutropénie marquée (ANC: <0,5× 109/l) ont été constatées chez respectivement 24% (216/887) et 5% (41/887) des patients traités pendant 48 semaines par 1000/1200 mg de Copegus associé au peginterféron alfa-2a.
Dans de très rares cas, les interférons alfa, peginterféron alfa-2a inclus, peuvent entraîner une pancytopénie avec anémie aplasique, qu'ils soient utilisés en monothérapie ou en association avec la ribavirine.
Une augmentation du taux d'acide urique et des valeurs indirectes de la bilirubine liées à une hémolyse a été observée chez quelques patients sous traitement associé par Copegus et le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a. Les valeurs ont retrouvé leur niveau initial en l'espace de quatre semaines après la fin du traitement. Cela ne s'est traduit par des symptômes cliniques (goutte aiguë) que dans de rares cas (2/755).
Valeurs biologiques chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH
Des effets indésirables hématologiques tels que neutropénie, thrombopénie et anémie sont certes apparus plus fréquemment chez les patients avec co-infection à VHC/VIH, mais ils ont généralement pu être maîtrisés grâce à une adaptation de la posologie ou à l'utilisation de facteurs de croissance. Un arrêt prématuré du traitement n'a été nécessaire que dans de rares cas. Une baisse du nombre absolu de neutrophiles au-dessous de 500 cellules/mm3 a été constatée chez 13% des patients sous monothérapie par peginterféron alfa-2a et chez 11% des patients recevant le traitement combiné. Une baisse du nombre de thrombocytes au-dessous de 50'000 cellules/mm3 a été observée chez 10% des patients sous monothérapie par peginterféron alfa-2a et chez 8% des patients recevant le traitement combiné. Une anémie (taux d'hémoglobine <10 g/dl) a été signalée chez 7% des patients recevant peginterféron alfa-2a seul et chez 14% des patients sous traitement combiné.
Phase après la mise sur le marché
Depuis la commercialisation, de très rares cas d'érythème multiforme, de syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyse épidermique toxique, d'érythroblastopénie (Pure Red Cell Aplasia PRCA) et de comportement agressif pouvant être dirigé contre des tiers (pensées meurtrières) ainsi que de crises convulsives, de perte des capacités auditives, de parésie faciale, d'angiooedème et d'anaphylaxie ont été rapportés lors du traitement associant peginterféron alfa-2a à la ribavirine.
Une déshydratation a été rarement signalée lors de l'association de Copegus et d'interférons alfa.
Comme lors de la monothérapie, un décollement séreux de la rétine a également été rapporté lors de l'association thérapeutique de Copegus et de peginterféron alfa-2a.
Comme avec d'autres interférons alfa, des rejets de greffes hépatiques et rénales ont été rapportés sous peginterféron alfa-2a seul ou en association avec Copegus.