Propriétés/Effets

Code ATC: H05AA02
Classe pharmaco-thérapeutique: médicaments de l'équilibre calcique.
Mécanisme d'action
La parathormone (PTH), hormone endogène de 84 acides aminés, est le principal régulateur du métabolisme phosphocalcique au niveau osseux et rénal. L'activité physiologique de la PTH comprend la stimulation de la formation osseuse par des effets directs sur les cellules de la formation osseuse (ostéoblastes), augmentant indirectement l'absorption intestinale du calcium, la réabsorption tubulaire du calcium et l'excrétion rénale du phosphate. L'activité biologique de la PTH est due à la liaison de la PTH à des récepteurs spécifiques situés à la surface des cellules. Forsteo (rhPTH[1-34]) est le fragment actif (1-34) de la parathormone humaine endogène, qui est produit par la technique de l'ADN recombinant. Forsteo se lie à ces récepteurs avec la même affinité que la PTH et possède une action sur les os et les reins analogue à celle de la PTH. Comme pour la PTH endogène, on admet que pour Forsteo, il n'y a pas d'accumulation dans les os et dans les autres tissus.
Effets pharmacodynamiques
Forsteo est un agent de la formation osseuse destiné au traitement de l'ostéoporose. Les effets de Forsteo sur le squelette dépendent du mode d'exposition systémique. L'administration de Forsteo une fois par jour accroît l'apposition d'un nouveau tissu osseux à la surface de l'os trabéculaire et cortical (endosteum et périoste) en stimulant préférentiellement l'activité ostéoblastique par rapport à l'activité ostéoclastique. A l'opposé, un excès continuel de PTH endogène peut être nocif pour le squelette, car l'absorption par les os peut être davantage stimulée que la croissance des os.
Efficacité clinique
Le programme clinique a compris des études chez l'homme et chez la femme ménopausée souffrant d'ostéoporose. Les femmes ont été traitées jusqu'à 24 mois pour évaluer l'efficacité sur des fractures vertébrales. Les hommes ont été traités jusqu'à 14 mois pour évaluer l'efficacité sur la densité minérale osseuse. Parmi les hommes et les femmes ayant participé aux études du traitement par tériparatide, 1930 personnes ont été observées systématiquement pendant 18 mois suivant la fin du traitement dans le cadre d'une étude de suivi.
Traitement de femmes post-ménopausées souffrant d'ostéoporose
L'étude pivot a inclus 1637 femmes post-ménopausées (âge moyen: 69,5 ans). 90% des patientes avaient une ou plusieurs fractures vertébrales lors de la visite initiale. Toutes les patientes ont reçu quotidiennement 1000 mg de calcium et au moins 400 UI de vitamine D. Les résultats du traitement par Forsteo, allant jusqu'à 24 mois (médiane: 19 mois), démontrent une réduction fracturaire statistiquement significative.
Effets sur des fractures vertébrales: Forsteo, administré sur une durée médiane de 19 mois, a réduit significativement, par rapport à un placebo, le risque et la gravité de nouvelles fractures vertébrales chez des femmes post-ménopausées souffrant d'ostéoporose. Forsteo a réduit l'incidence d’une ou plusieurs nouvelles fractures vertébrales de 65% et celle de multiples fractures de 77% (Tableau 3). 11 femmes doivent être traitées sur une durée médiane de 19 mois pour prévenir une ou plusieurs fractures vertébrales.
Effets sur des fractures non-vertébrales: Forsteo a réduit de manière significative l'incidence globale de fractures non-vertébrales dues à l'ostéoporose, comme des fractures du poignet, des côtes, de la malléole, de l'humérus, de la hanche, du pied, du bassin et autres, de 53%.
Effets sur la densité minérale osseuse: Forsteo a rapidement augmenté la densité minérale osseuse des vertèbres lombaires. On a observé une augmentation significative au bout de 3 mois déjà, qui s'est poursuivie durant toute la durée du traitement. Après 19 mois d'un traitement d'une durée médiane de 19 mois, la densité minérale osseuse dans les vertèbres lombaires a augmenté de 9% et dans la hanche de 4% par rapport au placebo (p <0.001). L'efficacité du tériparatide était indépendante de l'âge, du métabolisme physiologique osseux et de la densité minérale osseuse au début du traitement.
Efficacité en cas de douleurs dorsales: Forsteo a réduit de façon significative l'incidence et la gravité des douleurs dorsales. Chez les femmes souffrant d'ostéoporose post-ménopausique, on a observé une réduction significative de 26% par rapport au placebo (p= 0.017) des rapports spontanés concernant une apparition récente ou une augmentation de douleurs dorsales .
Effet sur la diminution de la taille: parmi 86 femmes post-ménopausées victimes de fractures vertébrales, celles qui ont été traitées avec Forsteo ont eu une diminution de la taille significativement moindre que celles qui ont été traitées avec un placebo (p= 0.001).
Histologie des os: l'effet de Forsteo sur l'histologie de l'os a été étudié par biopsie sacro-iliaque chez 61 femmes post-ménopausées traitées jusqu'à 24 mois soit avec un placebo soit avec Forsteo quotidiennement à des doses de 20 ou 40 µg. L'augmentation de la densité minérale osseuse et de la résistance à la fracture atteinte grâce à Forsteo ne s'accompagne d'aucun indice d'une toxicité cellulaire ou d'un effet négatif sur l'architecture osseuse ou sur la minéralisation. Ces résultats sur des échantillons d'os humains correspondent à ceux obtenus lors d'études précliniques sur des primates.
Efficacité sur les fractures après la fin du traitement: à la fin du traitement avec Forsteo, 1262 femmes post-ménopausées ayant participé à l'étude pivot ont été incluses dans une étude de suivi post-thérapeutique. Au bout de 18 mois, 50% environ des femmes, quel que soit leur traitement antérieur, avaient commencé un traitement autorisé de l'ostéoporose (pas de tériparatide) laissé à l'appréciation de leur médecin. Toutes les femmes ont reçu 1000 mg par jour de calcium et au moins 400 UI de vitamine D par jour.
Pendant 18 mois en moyenne suivant la fin du traitement par Forsteo, les femmes précédemment traitées par Forsteo ont présenté une réduction significative de 40% par rapport au placebo du risque relatif de nouvelles fractures vertébrales. Cette réduction du risque relatif était semblable chez les femmes avec ou sans traitement de l'ostéoporose (41% et 37%). Durant toute la période d'observation, les femmes précédemment traitées par Forsteo ont enregistré une diminution de 42% du risque de fractures non-vertébrales dues à l'ostéoporose.
Les résultats de ces études démontrent qu'indépendamment du traitement de suivi choisi, le risque de fracture chez les femmes traitées précédemment par Forsteo était diminué.
Dans une étude en ouvert, 503 femmes ménopausées atteintes d’ostéoporose sévère et ayant eu une fracture par fragilité osseuse au cours des 3 dernières années (83% avaient reçu un traitement ostéoporotique antérieur) ont été traitées par Forsteo pendant une durée allant jusqu’à 24 mois. A partir de 24 mois, l’augmentation moyenne de la DMO par rapport à l’inclusion, au niveau de la vertèbre, de la hanche totale et du col fémoral était respectivement de 10,5%, 2,6% et 3,9%. L’augmentation moyenne de la DMO entre 18 et 24 mois était respectivement de 1,4%, 1,2% et 1,6% au niveau de la vertèbre de la hanche totale et du col fémoral.
L'ostéoporose chez les hommes
On a démontré l'efficacité d'une dose quotidienne unique de Forsteo dans une étude clinique en double aveugle contre placebo impliquant 437 hommes. Ces hommes souffraient soit d'une ostéoporose idiopathique, soit d'une ostéoporose consécutive à un hypogonadisme primaire. Tous les patients ont reçu 1000 mg de calcium et au moins 400 UI de vitamine D quotidiennement et ont été traités jusqu'à 14 mois.
Dans cette étude, Forsteo a rapidement augmenté chez les hommes la densité minérale osseuse des vertèbres lombaires. Cette élévation a été précoce et significative après 3 mois seulement et s'est poursuivie durant toute la durée du traitement. Au bout d'un traitement qui a duré 11 mois (valeur médiane), la densité minérale osseuse de la colonne vertébrale s'est accrue de 5% en moyenne par rapport au placebo et celle de la hanche de 1%. L'augmentation de la densité minérale osseuse a été semblable, chez les hommes souffrant d’ostéoporose hypogonadique et chez ceux souffrant d’ostéoporose idiopathique. L'efficacité du tériparatide s'est révélée indépendante de l'âge, du métabolisme physiologique osseux et de la densité minérale osseuse au début du traitement.
Tableau 3

* p ≤0.001 par rapport au placebo.
** IC = intervalle de confiance.
Ostéoporose induite par les glucocorticoïdes
L’efficacité de Forsteo chez les hommes et les femmes traités au long cours par des glucocorticoïdes à usage systémique (équivalent à 5 mg/jour ou plus de prednisone ou son équivalent pendant au moins 3 mois) a été démontrée au cours de la phase initiale de 18 mois d’une étude randomisée d’une durée de 36 mois, effectuée en double-aveugle et contrôlée par un comparateur actif (alendronate 10 mg/jour) (N= 428). A l’inclusion, 28% des patients avaient une ou plusieurs fractures vertébrales radiographiques. Tous les patients recevaient 1000 mg de calcium par jour et 800 UI de vitamine D par jour.
Des femmes post-ménopausées (N= 277) et pré-ménopausées (N= 67) ainsi que des hommes (N= 83) ont participé à cette étude. Avant le début du traitement, les femmes post-ménopausées étaient âgées en moyenne de 61 ans, avaient un BMD T score moyen de la colonne lombaire de -2,7 et recevaient une dose quotidienne médiane de 7,5 mg d’équivalent prednisone. 34% présentaient une ou plusieurs fractures vertébrales radiologiquement attestées. Chez les femmes pré-ménopausées, l’âge moyen était de 37 ans, le BMD T score moyen de la colonne lombaire de -2,5 et elles recevaient une dose quotidienne médiane de 10 mg d’équivalent prednisone. 9% avaient une ou plusieurs fractures vertébrales radiologiquement attestées. Chez les hommes, l’âge moyen était de 57 ans, le BMD T score moyen de la colonne lombaire de -2,2 et ils recevaient une dose quotidienne médiane de 10 mg d’équivalent prednisone. 24% présentaient une ou plusieurs fractures vertébrales radiologiquement avérées.
69% des patients ont terminé la phase initiale de 18 mois. Au terme de ces 18 mois, Forsteo avait significativement augmenté la DMO au niveau de la colonne lombaire (7,2%) comparativement à l’alendronate (3,4%) (p <0,001). Forsteo a entrainé une augmentation de la DMO au niveau de la hanche totale (3,6%) comparativement à l’alendronate (2,2%) (p <0,01), de même que pour la DMO au col fémoral (3,7%) comparativement à l’alendronate (2,1%) (p <0,05).
Entre le 18e et le 24e mois, la DMO a encore augmenté sous tériparatide de 1,7% au niveau de la colonne lombaire, de 0,9% au niveau de la hanche totale et de 0,4% au niveau du fémur.
A 36 mois, l’analyse de radiographies de la colonne vertébrale portant sur 169 patients sous alendronate et 173 patients sous Forsteo a montré que 13 patients dans le groupe alendronate (7,7%) avaient eu une nouvelle fracture vertébrale comparé à 3 patients dans le groupe Forsteo (1,7%) (p= 0,01). De plus, 15 patients sur 214 dans le groupe alendronate (7,0%) avaient eu une fracture périphérique comparé à 16 patients sur 214 dans le groupe Forsteo (7,5%) (p= 0,84).
Chez les femmes pré-ménopausées, on a enregistré, entre le début et la fin des 18 mois, un accroissement significativement plus important de la BMD au niveau de la colonne lombaire (4,2% contre -1,9%; p <0,001) et de la hanche (3,8% contre 0,9%; p= 0,005) dans le groupe Forsteo par rapport au groupe alendronate. Toutefois, aucun effet significatif sur le taux de fracture n’a été mis en évidence.