Données précliniques

Carcinogénicité
Des rats, traités pendant presque toute leur vie par des injections quotidiennes de tériparatide à raison de 5,30 et 75 µg/kg, ont présenté une augmentation fortement augmentée, en fonction de la dose, de la formation osseuse et une augmentation de l'incidence des cas d'ostéosarcomes (cf.«Mises en garde et précautions»). Des ostéosarcomes, tumeurs osseuses malignes rares chez les rats, ont été observés chez des rats mâles et femelles avec toutes les doses. Les ostéosarcomes ne sont apparus chez les rats qu'en relation avec une croissance osseuse fortement augmentée. Le tériparatide n'a pas augmenté l'incidence d’ autres types de tumeurs malignes chez le rat.
Une seconde étude de carcinogénicité a montré que l'apparition d'ostéosarcomes dépendait de la dose et de la durée de traitement. Des rats femelles au squelette mature, ayant reçu pendant 6 ou 20 mois des doses journalières de tériparatide de 5 mg/kg, n'ont pas développé d'ostéosarcome. Ce niveau de dosage sans effet observé (no-observed-effect-level [NOEL]) en termes de néoplasies osseuses correspond, sur la base de l'AUC, à une exposition systémique trois fois plus élevée que celle des femmes post-ménopausées et des hommes à qui on administre une dose de 20 µg (env. 0.3 µg/kg) sur la base de l'AUC.
Bien que la pertinence de ces résultats chez l’être humain ne soit pas connue, on n'a toutefois pas observé d'ostéosarcome, ni au cours des essais cliniques, ni durant la période d'observation qui a suivi le traitement. Aucune tumeur osseuse n'a été observée chez des guenons ovariectomisées traitées pendant 18 mois ni pendant une période de suivi de 3 ans après la fin du traitement. Aucune augmentation du risque d'ostéosarcome ne peut être associée à une élévation chronique du taux sanguin de PTH telle qu'elle se manifeste cliniquement en cas d'hyperparathyroïdisme primaire ou secondaire.
Des études chez l'animal ont montré qu'une réduction importante du débit sanguin hépatique diminue l'exposition de la PTH au principal système de dégradation et réduit par conséquent la clairance de la PTH (1-84). Des études in vitro ont montré que des cellules phagocytaires hépatiques à grande capacité situées dans les capillaires sinusoïdaux du foie constituaient le principal système de clivage. Ce sont ces cellules hépatiques de Kupffer, et non pas les hépatocytes, qui fragmentent la PTH (1-34) et la PTH (1-84). Les fragments sont ensuite éliminés de la circulation sanguine par les reins.
Tératogénicité
Forsteo n'a présenté aucun effet tératogène chez les rats, les souris ou les lapins. Chez les lapines portantes, on a noté, à des doses >3 µg/kg, une mortalité embryonnaire et fœtale qui s'explique par une augmentation du calcium dans le sang. Jusqu'à des doses de 300 µg/kg, Forsteo n'a pas affecté la fertilité des rats mâles ou femelles.
Mutagénicité
Forsteo ne s'est avéré génotoxique dans aucun des systèmes-tests suivants: test d'Ames pour la mutagénèse bactérienne avec ou sans activation métabolique, test du lymphome de souris pour les mutations des cellules de mammifères, test d'aberrations chromosomiques dans les cellules ovariennes des hamsters chinois, ainsi que le test du micro-noyau in vivo sur des souris.