OEMéd

Composition

Principe(s) actif(s): Ceftriaxone (sous forme de sel di­sodé).
Ceftriaxone-Mepha contient approximativement 83 mg (3,6 mEq) de sodium par gramme de ceftriaxone.
Excipients.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Praeparatio sicca: Ceftriaxonum 250 mg ut C. dinatricum pro vitro.
Solvens: Lidocaini hydrochloridum 20 mg, Aqua q.s. ad solutionem pro 2 ml.

Ceftriaxone-Mepha 250 i.v.
Praeparatio sicca: Ceftriaxonum 250 mg ut C. dinatricum pro vitro.
Solvens: Aqua ad injectabilia 5 ml.

Ceftriaxone-Mepha 500 i.m.
Praeparatio sicca: Ceftriaxonum 500 mg ut C. dinatricum pro vitro.
Solvens: Lidocaini hydrochloridum 20 mg, Aqua q.s. ad solutionem pro 2 ml.

Ceftriaxone-Mepha 500 i.v.
Praeparatio sicca: Ceftriaxonum 500 mg ut C. dinatricum pro vitro.
Solvens: Aqua ad injectabilia 5 ml.

Ceftriaxone-Mepha 1000 i.v.
Praeparatio sicca: Ceftriaxonum 1 g ut C. dinatricum pro vitro.
Solvens: Aqua ad injectabilia 10 ml.

Ceftriaxone-Mepha 1000 i.m.
Praeparatio sicca: Ceftriaxonum 1 g ut C. dinatricum pro vitro.
Solvens: Lidocaini hydrochloridum 35 mg, Aqua q.s. ad solutionem pro 3,5 ml.

Ceftriaxone-Mepha 2000 i.v.
Praeparatio sicca: Ceftriaxonum 2 g ut C. dinatricum pro vitro.

Indications/Possibilités d’emploi

Infections dues à des germes sensibles à la ceftriaxone, telles que:
Infections des voies respiratoires, en particulier les pneumonies, ainsi que les infections de la sphère ORL.
Infections abdominales (péritonite, infections des voies biliaires et du tractus gastro-intestinal).
Infections des reins et des voies urinaires.
Infections des organes génitaux, gonorrhée y compris.
Septicémie.
Infections des os, des articulations, des tissus mous, de la peau et des plaies.
Infections chez les patients dont les défenses immunitaires sont affaiblies.
Méningite.
Borréliose de Lyme disséminée (stades II et III).
Prophylaxie anti-infectieuse périopératoire lors d’interventions sur le tractus GI, les voies biliaires, la sphère urogénitale et gynécologique, mais seulement en cas de contamination potentielle ou certaine.
Les recommandations officielles concernant l’emploi approprié des antibiotiques doivent être respectées, en particulier les recommandations d’emploi destinées à empêcher l’augmentation des résistances aux antibiotiques.

Posologie/Mode d’emploi

En général, 1–2 g de Ceftriaxone-Mepha une fois par jour (toutes les 24 heures). Dans les infections graves ou celles à germes modérément sensibles, la dose journalière peut être augmentée jusqu’à 4 g.

Nouveau-nés, petits enfants et enfants jusqu’à douze ans
Les schémas posologiques suivants s’appliquent à l’administration d’une dose journalière unique:

Nouveau-nés (jusqu’ à 14 jours)
Dose journalière de 20–50 mg par kg de poids corporel; elle ne doit pas dépasser les 50 mg par kg. Il n’est pas nécessaire de faire une différence entre prématuré et enfant né à terme.
Le Ceftriaxone-Mepha est contre-indiquée chez les nouveau-nés (≤28 jours) qui ont besoin (ou auront probablement besoin) d’un traitement par des solutions intraveineuses contenant du calcium, y compris les perfusions continues de solutions contentant du calcium, par ex. pour la nutrition parentérale, en raison du risque de formation de précipités de calcium-ceftriaxone (voir «Contre-indications»).

Nourrissons, petits enfants et enfants (de 15 jours à douze ans)
Dose journalière de 20–80 mg/kg.
Chez les enfants d’un poids corporel de 50 kg ou plus, il faut avoir recours à la posologie usuelle pour adultes.
L’administration intraveineuse de doses égales ou supé­rieures à 50 mg par kg de poids corporel doit avoir lieu par perfusion d’une durée minimale de 30 minutes.

Patients âgés
Les posologies recommandées chez l’adulte ne nécessitent aucune adaptation en gériatrie.

Durée de traitement
La durée de traitement est fonction de l’indication et de l’évolution de la maladie.

Traitement combiné
Un synergisme a été prouvé expérimentalement entre ceftriaxone et aminoglycosides sur de nombreuses bactéries Gram négatives. Bien qu’il ne soit pas toujours possible de prévoir une meilleure efficacité de telles associations, il faut envisager un traitement combiné dans les infections graves, potentiellement fatales, par des micro-organismes tels que Pseudomonas aeruginosa . Compte tenu de leur incompatibilité sur le plan physique, les deux médicaments doivent être administrés séparément à leur posologie respective.

Instructions spéciales pour la posologie
Dans une méningite bactérienne chez le petit enfant et l’enfant , le traitement est instauré à une dose de 100 mg/kg (pas plus de 4 g) une fois par jour. Dès que le pathogène est identifié et que sa sensibilité est confirmée, la dose peut être réduite. Les meilleurs résultats ont été obtenus avec la durée de traitement suivante:

Neisseria meningitidis                       4 jours
Haemophilus influenzae                       6 jours
Streptococcus pneumoniae                     7 jours

Borréliose de Lyme
Dans la borréliose de Lyme, la dose chez l’enfant et l’adulte est de 50 mg/kg, jusqu’à 2 g maximum une fois par jour pendant 14 jours.

Gonorrhée
Pour le traitement de la gonorrhée (souches productrices et non productrices de pénicillinase), il est recommandé d’injecter une seule dose i.m. de 0,25 g de Ceftriaxone-Mepha.

Prophylaxie périopératoire
De manière à prévenir les infections postopératoires lors d’une intervention contaminée ou potentiellement contaminée, il est recommandé d’administrer une dose unique de 1–2 g de Ceftriaxone-Mepha – en fonction du risque d’infection – 30–90 minutes avant l’opération. Dans les interventions colorectales, l’administration de ceftriaxone et d’un 5-nitroimidazolé, par exemple l’ornidazole, a fait ses preuves.

Insuffisance rénale et hépatique
Chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale, il n’est pas nécessaire de diminuer la dose de Ceftriaxone-Mepha, à condition que la fonction hépatique ne soit pas altérée . Cependant, en cas d’insuffisance rénale préterminale (clairance de la créatinine <10 ml/min), la dose journalière de Ceftriaxone-Mepha ne doit pas dépasser 2 g.
Chez les patients dialysés, aucune administration supplémentaire n’est nécessaire à l’issue de la dialyse. Il convient même de surveiller les concentrations plasmatiques, étant donné que la vitesse d’élimination peut être ralentie chez ces patients.
Ne pas dépasser une dose journalière de 2 g chez un patient en dialyse.
En cas d’ aitteinte hépatique , il n’est pas nécessaire de diminuer la dose de Ceftriaxone-Mepha, à condition que la fonction rénale ne soit pas altérée.
En cas de trouble concomitant grave des fonctions rénale et hépatique , les concentrations plasmatiques de ceftriaxone doivent être contrôlées à intervalles réguliers. Des adaptations de la dose peuvent s’avérer nécessaires, étant donné que la vitesse d’élimination peut être ralentie chez ces patients.
Consignes pour l’administration: voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation».

Contre-indications

Hypersensibilité connue aux antibiotiques du groupe des céphalosporines. Les patients présentant une hypersensibilité à la pénicilline peut aussi développer des réactions allergiques à Ceftriaxone-Mepha.

Nouveau-nés en cas de
– hyperbilirubinémie, en raison du risque d’encéphalopathie consécutive au déplacement de la bilirubine de sa liaison à la sérum-albumine par la ceftriaxone;
– traitement calcique parentéral en raison du risque de lésions fatales aux reins et aux poumons consécutives à la précipitation de sels calciques de ceftriaxone.

Prématurés
– en raison du risque d’encéphalopathie consécutive au déplacement de la bilirubine de sa liaison à la sérum-albumine par la ceftriaxone.
Les quelques cas ayant eu une issue fatale, dont l’autopsie a mis en évidence du matériel cristallin dans les poumons et les reins concernaient des nouveau-nés qui avaient reçu de la ceftriaxone et des solutions contenant du calcium. Pour certains de ces cas, les mêmes tubulures avaient été utilisées pour la ceftriaxone et pour les solutions contenant du calcium, et dans certains cas, un précipité a été retrouvé dans la tubulure. Un cas mortel au moins a été rapporté chez un nouveau-né qui avait reçu à des moments distincts et dans des tubulures différentes de la ceftriaxone et des solutions contenant du calcium; chez ce nouveau-né, aucun matériel cristallin n’a été re­trouvé à l’autopsie. Il n’existe aucun rapport comparable concernant des patients autres que des nouveau-nés (voir aussi «Effets indésirables»).

Mises en garde et précautions

Comme pour d’autres céphalosporines, des réactions anaphylactiques ayant une issue fatale ont aussi été rapportées, même chez des patients n’ayant aucune allergie ou aucune exposition préalable connues. En cas de réaction allergique, interrompre immédiatement Ceftriaxone-Mepha et mettre en route un traitement approprié.
La ceftriaxone peut prolonger le temps de thromboplastine. Un contrôle du Quick est donc recommandé en cas de suspicion de carence en vitamine K.
Une anémie immuno-hémolytique a été constatée chez des patients ayant reçu des antibiotiques de la classe des céphalosporines, y compris la ceftriaxone. De cas graves d’anémie hémolytique, y compris à issue fatale, ont été rapportés sous traitement, aussi bien chez des adultes que chez des enfants. Lorsqu’un patient développe une anémie sous ceftriaxone, le diagnostic d’anémie associée aux céphalosporines doit être pris en considération et la ceftriaxone doit être interrompue jusqu’à la clarification de son origine.
Des diarrhées associées au Clostridium difficile (CDAD) ont été rapportées dans un contexte d’utilisation de presque tous les principes actifs antibactériens y compris la ceftriaxone; elles peuvent s’étendre des diarrhées modérées à des colites mortelles. Le traitement par des substances actives antibactériennes modifient la flore colique normale, ce qui induit une prolifération excessive de C. difficile.
C. difficile produit les toxines A et B, qui contribuent au développement d’une CDAD. Les souches de C. difficile produisant ces toxines en excès sont à l’origine d’une plus haute morbidité et mortalité, puisque ces infections peuvent être réfractaires aux traitements antibactériens et potentiellement induire une colectomie. Les CDAD doivent être prises en considération chez tous les patients développant une diarrhée suite de l’utilisation d’antibiotiques. Il est nécessaire de procéder à une anamnèse soigneuse, la CDAD pouvant apparaitre jusqu’à deux mois après l’utilisation de principes actifs antibactériens.
En cas de CDAD suspectée ou avérée, l’utilisation de cet antibiotique non dirigé contre le C. difficile doit être le cas échéant interrompue. Les impératifs cliniques détermineront la nécessité d’un apport liquidien et électrolytique suffisant, la supplémentation protéique, le traitement antibiotique du C. difficile et l’évaluation chirurgicale.
Les inhibiteurs du péristaltisme sont contre-indiqués dans ce cas.
Lors d’un traitement prolongé par Ceftriaxone-Mepha, des germes non sensibles peuvent proliférer. Une observation attentive du patient est donc essentielle. Si une surinfection se présente au cours du traitement, prendre les mesures qui s’imposent.
A l’examen aux ultrasons de la vésicule biliaire, il est possible que des ombres soient prises par erreur pour des lithiases. Il s’agit la plupart du temps de précipités du sel de calcium de la ceftriaxone. Ces précipités ont généralement été observés à des doses supérieures aux doses recommandées. Ces ombres disparaissent au terme de ou après l’arrêt du traitement par Ceftriaxone-Mepha.
Ces ombres n’ont que rarement été accompagnées de symptômes. Dans les cas où des symptômes se manifestent, il est recommandé d’instaurer un traitement conservateur, non chirurgical. La décision d’interrompre Ceftriaxone-Mepha chez des patients symptomatiques est du ressort du médecin.
Une pancréatite potentiellement cholestatique a été signalée chez de rares patients traités par Ceftriaxone-Mepha. A la consultation, la plupart des patients présentaient des facteurs de risque de cholestase et de lithiase biliaire, tels que traitement préalable important, maladie grave ou alimentation exclusivement parentérale. Il ne peut être exclu que les précipités de Ceftriaxone-Mepha dans la vésicule biliaire puissent agir comme facteur déclenchant ou comme cofacteur.
La ceftriaxone peut déplacer la bilirubine de sa liaison à l’albumine sérique. Le traitement n’est donc pas indiqué chez le nouveau-né atteint d’une hyperbilirubinémie (voir «Contre-indications»).
En cas de traitement prolongé, des analyses de sang complètes devront être effectuées régulièrement la formule sanguine lors d’un traitement de longue durée.
La prudence est de rigueur chez les insuffisants rénaux traités simultanément par des aminosides ou des diurétiques.
La ceftriaxone ne doit être ni mélangée, ni administrée simultanément, à des solutions contenant des ions calcium, ni même lorsque les solutions sont administrées par deux canalisations de perfusion distinctes. Des cas de réactions fatales dues à la précipitation de sels calciques de ceftriaxone dans les reins et les poumons de nouveau-nés ont été décrits, y compris lorsque la ceftriaxone et les solutions calciques avaient été administrées par des canalisations séparées et à des moments différents. C’est pourquoi, on ne doit pas administrer par voie intraveineuse de solutions contenant des ions calcium à des nouveau-nés pendant au moins 48 heures suivant la dernière administration de Ceftriaxone-Mepha (voir «Contre-indications»).
Dans d’autres groupes d’âge, on n’a pas connaissance de cas de précipitations intravasculaires de sels calciques de ceftriaxone après administration simultanée de ceftriaxone et de solutions calciques intraveineuses. Néanmoins, on renoncera chez tous les patients à une administration simultanée.

Interactions

Aucune perturbation de la fonction rénale n’a été constatée sous administration de hautes doses de Ceftriaxone-Mepha et de diurétiques puissants tels que le furosémide. Aucun effet «disulfiram-like» n’a été démontré après l’administration de Ceftriaxone-Mepha et consommation d’alcool. La ceftriaxone ne contient pas de noyau N-méthylthiotétrazole, qui pourrait provoquer une intolérance à l’éthanol et des problèmes hémorragiques, ce qui est le cas de certaines autres céphalosporines.
Le probénécide n’a aucune influence sur l’élimination de la ceftriaxone.
Il n’y a aucun argument en faveur du fait que la ceftriaxone augmente la néphrotoxicité des aminoglycosides. Les deux préparations doivent toutefois être administrées séparément (voir «Incompatibilités»).
Les bactériostatiques peuvent avoir des interférences négatives sur l’effet bactéricide des céphalosporines.
Une étude in vitro de la ceftriaxone associée au chloramphénicol a mis en évidence des effets antagonistes.
Après reconstitution des ampoules de Ceftriaxone-Mepha ou pour diluer une ampoule reconstituée en vue de son administration intraveineuse, il ne faut utiliser aucune solution contenant du calcium telle que les solutions de Ringer ou de Hartmann, en raison de la formation possible de précipités. Les précipités de calcium-ceftriaxone peuvent aussi se former lorsque le Ceftriaxone-Mepha est mélangée à des solutions contenant du calcium dans la même tubulure. Ceftriaxone-Mepha ne doit pas être utilisée en même temps que des solutions de perfusion contenant du calcium, y compris des perfusions continues contenant du calcium avec une tubulure en Y, comme par ex. dans le cadre de nourriture parentérale. A l’exception des nouveau-nés, chez les autres patients le Ceftriaxone-Mepha et des solutions contenant du calcium peuvent toutefois être utilisées successivement, si les tubulures de perfusion sont soigneusement rincées avec une solution tolérée entre les perfusions. Dans les études in vitro réalisées sur le plasma des adultes et sur le sang du cordon ombilical de nouveau-nés, un risque élevé de précipités de calcium-ceftriaxone a été mis en évidence chez les nouveau-nés (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Contre-indications»).
Aucune interaction n’a été rapportée entre la ceftriaxone et les préparations contenant du calcium administrées par voie orale ou entre la ceftriaxone administrée par voie intramusculaire et les préparations contenant du calcium (administration par voies intraveineuse ou orale).

Grossesse/Allaitement

La ceftriaxone passe à travers la barrière placentaire (voir sous «Pharmacocinétique: Distribution»). Aucune étude contrôlée n’a été effectuée dans le cadre de la grossesse. Bien que les études précliniques n’aient permis de déceler aucune propriété mutagène ou tératogène, Ceftriaxone-Mepha ne doit être administré pendant la grossesse – particulièrement au cours des trois premiers mois – que sur indication formelle.

Allaitement
Etant donné que la ceftriaxone est excrétée dans le lait maternel, même si ce n’est qu’en faible quantité, la préparation ne doit pas être utilisée pendant la période d’allaitement. Si un traitement s’avère absolument nécessaire, l’allaitement doit être interrompu.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n’a été effectuée.
Comme des effets indésirables tels que des vertiges sont possibles, l’aptitude à la conduite et à l’utilisation des machines peut être altérée par Ceftriaxone-Mepha.

Effets indésirables

Les effets médicamenteux indésirables suivants ont été observés sous traitement par Ceftriaxone-Mepha, qui ont disparu spontanément ou après interruption de ce médicament:

Infections
Rares: Mycoses du tractus génital, surinfections par des organismes non sensibles.

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Fréquents: Eosinophilie, leucopénie, granulopénie, anémie hémolytique, thrombopénie, prolongation du temps de thromboplastine.
Rares: Augmentation de la créatinine sérique.
Très rares: Troubles de la coagulation.
Très rarement, des cas d’agranulocytose (<500/mm³) ont été signalés, la majorité d’entre eux après l’administration de doses totales de 20 g ou plus.
La formule sanguine doit être régulièrement contrôlée lors d’un traitement prolongé. Il a été fait état d’un léger allongement du temps de prothrombine.

Troubles gastro-intestinaux
Fréquents: Selles molles/diarrhée, nausées, vomissements, stomatite, glossite.
Rares: Pancréatite, éventuellement causée par une obstruction des voies biliaires. La plupart des patients concernés présentaient des facteurs de risque de cholestase et de microlithiase biliaire comme p.ex. une intervention chirurgicale majeure, une maladie sévère ou une alimentation exclusivement parentérale. Il n’est pas exclu que Ceftriaxone-Mepha puisse jouer un rôle dans la formation de précipités biliaires en tant que facteur déclenchant ou comme cofacteur.
Très rares: Entérocolite pseudomembraneuse.

Troubles hépato-biliaires
Très fréquents: Précipitation symptomatique du sel calcique de ceftriaxone dans la vésicule biliaire de l’enfant, cholélithiase réversible chez l’enfant. Cette perturbation ne survient que très rarement chez l’adulte (voir «Mises en garde et précautions»).
Fréquents: Elévation des enzymes hépatiques dans le sérum (SGOT, SGPT, phosphatase alcaline).

Troubles cutanés
Fréquents: Exanthème, dermatite allergique, prurit, urticaire, oedème.
Très rares: Graves réactions cutanées (érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson ou syndrome de Lyell/épidermolyse nécrosante suraiguë).

Troubles rénaux et urinaires
Rares: Oligurie.
Très rares: Des précipités dans les reins, le plus souvent chez des enfants de plus de trois ans qui avaient reçu des doses quotidiennes élevées (≥80 mg/kg/jour, par exemple) ou des doses globales supérieures à 10 g, et qui présentaient en outre divers facteurs de risque (apport liquidien réduit, alitement, etc.). Cette manifestation peut être symptomatique ou asymptomatique et peut entraîner une insuffisance rénale; elle est réversible après arrêt du traitement par Ceftriaxone-Mepha.

Troubles généraux et réactions au site d’administration
Rares: Céphalées, vertiges, fièvre, frissons, réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes.
L’Apparition des réactions inflammatoires de la paroi veineuse après administration i.v. Une injection lente (deux à quatre minutes) permet d’en réduire l’importance.
L’injection intramusculaire sans solution de lidocaïne est douloureuse.

Interactions avec le calcium
Deux études in vitro ont été effectuées afin d’examiner les interactions entre la ceftriaxone et le calcium, l’une utilisant le plasma d’adultes et l’autre le plasma issu du sang du cordon ombilical de nouveau-nés. Des concentrations de ceftriaxone allant jusqu’à 1 mM (l’excès de concentration in vivo étant atteint par une perfusion de 2 grammes de ceftriaxone sur 30 minutes) en association à des concentrations de calcium allant jusqu’à 12 mM (48 mg/dl) ont été utilisées. La récupération de la ceftriaxone dans le plasma était réduite à des concentrations de calcium égales ou supérieures à 6 mM (24 mg/dl) dans le plasma des adultes, et à des concentration supérieures ou égales à 4 mM (16 mg/dl) dans le plasma des nouveau-nés. Ceci peut refléter la formation de précipités de calcium-ceftriaxone.
Les quelques cas ayant eu une issue fatale, dont l’autopsie a mis en évidence du matériel cristallin dans les poumons et les reins concernaient des nouveau-nés qui avaient reçu de la ceftriaxone et des solutions contenant du calcium. Pour certains de ces cas, les mêmes tubulures avaient été utilisées pour la ceftriaxone et pour les solutions contenant du calcium, et dans certains cas, un précipité a été retrouvé dans la tubulure. Un cas mortel au moins a été rapporté chez un nouveau-né qui avait reçu à des moments distincts et dans des tubulures différentes de la ceftriaxone et des solutions contenant du calcium; chez ce nouveau-né, aucun matériel cristallin n’a été re­trouvé à l’autopsie. Il n’existe aucun rapport comparable concernant des patients autres que des nouveau-nés (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Surdosage

Il n’est pas possible de faire diminuer des concentrations plasmatiques trop élevées de ceftriaxone par hémodialyse ni par dialyse péritonéale. Pour le traitement de patients en surdosage, seules des mesures symptomatiques sont préconisées.

Propriétés/Effets

Code ATC: J01DD04
L’efficacité bactéricide de la ceftriaxone résulte de l’inhibition de la synthèse des parois cellulaires. La ceftriaxone a in vitro un large spectre d’action contre les micro-organismes Gram positifs et négatifs. La ceftriaxone est stable contre la plupart des β-lactamases – pénicillinases et céphalosporinases – des bactéries Gram positives et négatives.
La ceftriaxone est généralement active à l’égard des micro-organismes suivants, tant in vitro qu’en clinique lors d’infections (voir sous «Indications»):

Germes aérobies                 Valeurs médianes    
Gram positifs                   CMI50*     CMI90**  
                                (en mg/l)  (en mg/l)
----------------------------------------------------
Staphylococcus aureus                               
(sensible à la méticilline)     4          4        
Staphylocoques,                                     
coagulase-négatifs              4          16       
Streptococcus pyogenes                              
(bêta-hémolytique, groupe A)    0,03       0,03     
Streptococcus agalactia                             
(bêta-hémolytique, groupe B)    ≤0,06      0,06    
Streptocoques, bêta-hémo-                           
lytiques (ni du groupe A                            
ni du groupe B)                 ≤0,06      0,06    
Streptococcus viridans          0,125      0,5      
Streptococcus pneumoniae        ≤0,06      0,06    

Germes aérobies                 Valeurs médianes    
Gram négatifs                   CMI50      CMI90    
                                (en mg/l)  (en mg/l)
----------------------------------------------------
Acinetobacter lwoffi            2          8        
Acinetobacter anitratus¹                            
(principalement A. baumanii)    8          32       
Aeromonas hydrophila            0,25       4        
Alcaligenes faecalis            1          8        
Alcaligenes odorans             ≤0,25      0,5     
Bactéries du genre Alcaligenes  ≤0,25      0,5     
Borrelia burgdorferi            ≤0,06      ≤0,06  
Burkholderia cepacia            2          16       
Capnocytophaga spp.             ≤0,06      4       
Citrobacter diversus                                
(y compris C. amalonaticus)     0,125      0,125    
Citrobacter freundii¹           0,125      16       
Escherichia coli                ≤0,06      0,125   
Enterobacter aerogenes¹         2          16       
Enterobacter cloacae¹           0,5        16       
Enterobacter spp. (autres)¹     0,25       32       
Haemophilus ducreyi             0,004      0,004    
Haemophilus influenzae          ≤0,008     0,06    
Haemophilus parainfluenzae      0,016      0,06     
Hafnia alvei                    0,125      2        
Klebsiella oxytoca              ≤0,06      0,125   
Klebsiella pneumoniae²          ≤0,06      0,125   
Moraxella catarrhalis                               
(autrefois Branhamella                              
catarr.)                        0,125      0,5      
Moraxella osloensis             ≤0,25      ≤0,25  
Moraxella spp. (autres)         ≤0,25      ≤0,25  
Morganella morganii             0,06       1        
Neisseria gonorrhoeae           ≤0,008     0,06    
Neisseria meningitidis          ≤0,008     0,008   
Pasteurella multocida           ≤0,06      0,06    
Plesiomonas shigelloides        ≤0,06      0,06    
Proteus mirabilis               ≤0,06      0,06    
Proteus penneri¹                1          64       
Proteus vulgaris                ≤0,06      2       
Pseudomonas fluorescens¹        16         64       
Pseudomonas spp. (autres)¹      8          16       
Providencia rettgeri            ≤0,06      2       
Providencia spp. (autres)       ≤0,06      0,5     
Salmonella typhi                ≤0,06      0,125   
Salmonella spp.                                     
(type enteritidis)              ≤0,06      0,06    
Serratia marcescens             0,5        2        
Serratia spp. (autres)          0,25       16       
Shigella spp.                   0,03       0,25     
Vibrio spp.                     ≤0,06      0,25    
Yersinia enterocolitica         ≤0,125     0,125   
Yersinia spp. (autres)          0,25       2        

Germes anaérobies               Valeurs médianes    
                                CMI50      CMI90    
                                (en mg/l)  (en mg/l)
----------------------------------------------------
Bacteroides spp.³                                   
(sensibles à la bile)           2          16       
Clostridium spp. (sans                              
le groupe C. perfringens)       2          16       
Fusobacterium nucleatum         1          2        
Fusobacterium spp. (autres)     0,125      0,25     
Gaffkia anaerobica                                  
(autrefois Peptococcus)         0,125      1        
Peptostreptocoques              0,125      1        

                  Sensibilité Sensibilité Résistance
                              moyenne               
----------------------------------------------------
Test de dilution                                    
Concentrations                                      
inhibitrices                                        
en mg/l           ≤8          16–32       ≥64     
----------------------------------------------------
Test de diffusion                                   
(disque imprégné                                    
de 30 µg de                                         
ceftriaxone),                                       
diamètre de la                                      
zone d’inhibition                                   
en mm             ≥21         20–14       ≤13     

Résistances
¹ Quelques isolats de ces espèces sont résistants à la ceftriaxone en raison d’une dérépression des β-lactamases chromosomiques.
² Quelques isolats de Klebsiella pneumoniae sont résistants à la ceftriaxone en raison d’une production de β-lactamase d’origine plasmidique.
³ Quelques isolats de Bacteroides spp. sont résistants à la ceftriaxone.
De nombreuses souches de Bacteroides spp. (notamment B. fragilis ) productrices de β-lactamase sont résistantes.
Clostridium difficile est résistant.
Les Staphylococcus spp. méthicillino-résistants sont résistants aux céphalosporines, y compris à la ceftriaxone. Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium et Listeria monocytogenes sont généralement résistants.
De nombreuses souches de germes aérobies Gram négatifs, faisant preuve d’une multirésistance à d’autres antibiotiques tels que les amino- et uréido-pénicillines, aux anciennes céphalosporines et aminoglycosides, sont sensibles à la ceftriaxone. Treponema pallidum est sensible in vitro et chez l’animal. Les études cliniques permettent de dire que la syphilis primaire et secondaire répond bien à un traitement de ceftriaxone.
A quelques exceptions près, les isolats cliniques de Pseudomonas aeruginosa sont résistants à la ceftriaxone.

Pharmacocinétique

La ceftriaxone a une pharmacocinétique non linéaire. Tous les paramètres pharmacocinétiques, exception faite de la demi-vie d’élimination, sont dose-dépendants par rapport à la concentration totale (ceftriaxone libre et liée aux protéines).

Absorption
Après injection i.m. de 1 g de ceftriaxone, le pic de concentration plasmatique a été de 81 mg/l après 2–3 heures. Après perfusion i.v. de 1 g, la concentration a été de 168,1 ± 28,2 mg/l après 30 minutes. Après une perfusion i.v. d’une dose unique de 2 g, la concentration a été de 256,9 ± 16,8 mg/l après 30 minutes.
Les aires sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps après administration i.v. et administration i.m. sont identiques. Cela signifie que la biodisponibilité de la ceftriaxone administrée par voie i.m. est de 100%.

Distribution
Le volume de distribution se situe entre 7 et 12 l.
Après injection intraveineuse, la ceftriaxone diffuse rapidement dans le liquide interstitiel, où des concentrations bactéricides contre les germes sensibles persistent pendant plus de 24 heures.
Après une dose de 1–2 g, la ceftriaxone fait preuve d’une bonne pénétration dans les tissus et les liquides biologiques; des concentrations supérieures à la concentration minimale inhibitrice requise à l’égard de la plupart des germes pathogènes ont pu être mesurées pendant plus de 24 heures dans plus de 60 tissus et liquides biologiques, dont le poumon, le coeur, les voies biliaires, le foie, l’oreille moyenne, la muqueuse nasale, les os, de même que les liquides céphalorachidien, pleural, synovial et prostatique.
La ceftriaxone se lie de manière réversible à l’albumine, et cette liaison diminue alors que la concentration augmente; ainsi la liaison de 95% à une concentration plasmatique <100 mg/l s’abaisse à 85% à 300 mg/l. Du fait de la moindre teneur du liquide interstitiel en albumine, la fraction de ceftriaxone libre y est plus élevée que dans le plasma.
La ceftriaxone diffuse dans les méninges enflammées des nouveau-nés, petits enfants et enfants. Dans le liquide céphalo-rachidien, la concentration maximale est atteinte env. 4 heures après injection i.v., et elle est en moyenne de 18 mg/l après une dose de 50–100 mg/kg. Lors de méningite bactérienne, la concentration moyenne dans le liquide céphalo-rachidien est égale à 17% de la concentration plasmatique, et à 4% lors de méningite aseptique. 24 heures après injection i.v. de Ceftriaxone-Mepha à des doses de 50–100 mg/kg de poids corporel, des concentrations de ceftriaxone >1,4 mg/l ont été mesurées dans le liquide céphalo-rachidien.
Chez les adultes souffrant de méningite, l’administration de 50 mg par kg entraîne en l’espace de 2 à 24 heures des concentrations dans le liquide céphalo-rachidien qui sont plusieurs fois supérieures aux concentrations minimales inhibitrices requises à l’égard des germes les plus fréquents de la méningite.
La ceftriaxone traverse la barrière placentaire. La ceftriaxone diffuse dans le lait maternel en concentrations très faibles (3–4% de la concentration plasmatique chez la mère après 4–6 heures).

Métabolisme
La ceftriaxone n’est pas métabolisée dans l’organisme; ce n’est qu’après son excrétion biliaire dans l’intestin que la flore intestinale transforme ce principe actif en métabolites inactifs.

Elimination
La clairance plasmatique est de 10–22 ml/min.
La clairance rénale est de 5–12 ml/min.
La ceftriaxone est éliminée sous forme inchangée à raison de 50–60% par les reins et de 40–50% dans la bile.
Sa demi-vie plasmatique est d’environ 8 heures chez l’adulte.

Cinétique pour certains groupes de patients
Chez le nouveau-né, l’élimination s’effectue à 70% environ par voie rénale.
Chez le nourrisson de moins de 8 jours et les personnes de plus de 75 ans, la demi-vie d’élimination plasmatique moyenne est environ 2–3 fois plus longue que chez l’adulte jeune en bonne santé.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale ou un trouble de la fonction hépatique d’intensité faible à modérée, la pharmacocinétique de la ceftriaxone n’est que légèrement modifiée. La demi-vie plasmatique augmente très légèrement. Si seule la fonction rénale est diminuée, l’élimination biliaire de la ceftriaxone augmente; si par contre seule la fonction hépatique est diminuée, l’élimination par voie rénale augmente.

Données précliniques

Aucun effet embryotoxique ou tératogène de la ceftriaxone n’a pu être mis en évidence au cours des études chez la souris, le rat et le singe.

Remarques particulières

Ceftriaxone-Mepha ne doit pas être mélangé à des solutions contenant du calcium, comme les solutions de Hartmann ou de Ringer.
La ceftriaxone est incompatible avec l’amsacrine, la vancomycine, le fluconazole et les aminosides.
Ceftriaxone-Mepha ne peut être mélangé qu’aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».

Influence sur les méthodes de diagnostic
Chez des patients traités par Ceftriaxone-Mepha, le test de Coombs peut donner des résultats faussement positifs dans de rares cas.
Comme d’autres antibiotiques, Ceftriaxone-Mepha peut conduire à des résultats faussement positifs lors des tests de galactosémie.
De même, les méthodes non enzymatiques de détermination du glucose dans l’urine peuvent donner des résultats faussement positifs. C’est pourquoi toute détermination de la glucosurie effectuée pendant le traitement par Ceftriaxone-Mepha doit l’être selon une méthode enzymatique.

Conservation
Les solutions reconstituées conservent leur stabilité physique et chimique jusqu’à 6 heures à température ambiante (15–25 °C) (ou jusqu’à 24 heures au réfrigérateur à 4–8 °C).
Ce médicament ne peut être utilisé que jusqu’à la date indiquée par «EXP» sur l’emballage.

Remarques concernant le stockage
Ce médicament doit être stocké dans son emballage original entre 15 et 30 °C.

Remarques concernant la manipulation
Pour éviter toute confusion lors de l’administration, mettre immédiatement après reconstitution de la solution une croix dans le champ approprié – i.m. ou i.v. – sur l’étiquette de l’ampoule.
Les solutions reconstituées doivent être utilisées immédiatement après leur préparation. En fonction de la concentration, les solutions présentent une coloration allant du jaune pâle au jaune brunâtre. Cette propriété du principe actif est sans importance du point de vue de l’efficacité ou de la tolérance.

Injection intramusculaire
Pour l’injection i.m., dissoudre Ceftriaxone-Mepha 250 ou 500 dans 2 ml et Ceftriaxone-Mepha 1000 dans 3,5 ml d’une solution de lidocaïne à 1%. Injecter dans une zone musculaire relativement étendue. Il est recommandé de ne pas injecter plus de 1 g au même endroit.
La solution contenant de la lidocaïne ne doit jamais être injectée par voie intraveineuse.

Injection intraveineuse
Pour l’injection i.v., dissoudre Ceftriaxone-Mepha 250 ou 500 dans 5 ml et Ceftriaxone-Mepha 1000 dans 10 ml d’eau pour préparations injectables. L’injection intraveineuse doit être effectuée en l’espace de deux à quatre minutes.

Perfusion intraveineuse
La perfusion doit durer au moins 30 minutes. Pour la perfusion i.v., dissoudre Ceftriaxone-Mepha 2000 dans 40 ml de l’un des solutés pour perfusion suivants (sans calcium):
chlorure de sodium à 0,9%, chlorure de sodium à 0,45% + glucose à 2,5%, glucose à 5%, glucose à 10%, dextran à 6% dans du glucose 5%, solution d’hydroxyéthylamidon à 6–10%, eau pour préparations injectables.
Par suite d’incompatibilités éventuelles, les solutions contenant Ceftriaxone-Mepha ne doivent pas être mélangées ou associées à des solutions contenant d’autres antibiotiques, ni être diluées dans des solutés autres que ceux mentionnés précédemment.
Toutefois, 2 g de ceftriaxone et 1 g d’ornidazole sont physiquement et chimiquement compatibles dans 250 ml de soluté physiologique de chlorure de sodium ou de soluté glucosé.
Après reconstitution des ampoules de Ceftriaxone-Mepha ou pour diluer une ampoule reconstituée en vue de son administration intraveineuse, il ne faut utiliser aucune solution contenant du calcium telle que les solutions de Ringer ou de Hartmann, en raison de la formation possible de précipités. Les précipités de calcium-ceftriaxone peuvent aussi se former lorsque le Ceftriaxone-Mepha est mélangée à des solutions contenant du calcium dans la même tubulure. Le Ceftriaxone-Mepha ne doit pas être utilisée en même temps que des solutions de perfusion contenant du calcium, y compris des perfusions continues contenant du calcium avec une tubulure en Y, comme par ex. dans le cadre de nourriture parentérale. A l’exception des nouveau-nés, chez les autres patients le Ceftriaxone-Mepha et des solutions contenant du calcium peuvent toutefois être utilisées successivement, si les tubulures de perfusion sont soigneusement rincées avec une solution tolérée entre les perfusions (voir «Interactions» avec les autres médicaments et autres formes d‘interactions).

Elimination des médicaments non utilisés ou périmés
Le rejet des préparations pharmaceutiques dans l’environnement est à réduire au minimum. Les médicaments ne doivent pas être éliminés avec les eaux usées et il faut éviter de les éliminer avec les déchets ménagers. À la fin du traitement, ou lorsque les médicaments sont périmés, les médicaments non utilisés doivent être rapportés dans leur emballage original au lieu de dépôt (médecin ou pharmacien); ils pourront ainsi être éliminés selon les règles.

Numéro d’autorisation

56017 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma SA, Aesch/BL.

Mise à jour de l’information

Février 2010.