Propriétés/Effets

Code ATC: G04BE08
Mécanisme d'action
Le tadalafil est un inhibiteur sélectif et réversible de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5), spécifique de la guanosine monophosphate cyclique (GMPc). La PDE5 est une enzyme qui se trouve dans la musculature lisse du corps caverneux, de la prostate et de la vessie ainsi que dans la musculature lisse vasculaire et viscérale, dans les muscles squelettiques, les poumons, les reins, le cervelet, les thrombocytes et le pancréas. Le tadalafil exerce sur la PDE5 un effet plus puissant que sur d'autres phosphodiestérases, en particulier les PDE qui agissent dans le système cardiovasculaire:
·il est >10'000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE3, une enzyme que l'on trouve dans le cœur et dans les vaisseaux sanguins. Cette plus grande sélectivité pour la PDE5 par rapport à la PDE3 est importante car l'enzyme PDE3 influence la contractilité cardiaque;
·il est >10'000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE1, PDE2, PDE4, PDE7 (des enzymes qui se trouvent dans le cœur, le cerveau, les vaisseaux sanguins, les leucocytes du foie, dans le muscle squelettique et dans d'autres organes);
·il est >9000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE8, PDE9, PDE10;
·il est environ 700 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE6, une enzyme qui se trouve dans la rétine et est responsable de la phototransduction;
·il est 14 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE11.
Lorsque la stimulation sexuelle provoque la libération locale de monoxyde d'azote (NO), l'inhibition de la PDE5 par le tadalafil entraîne une augmentation du taux de GMPc dans les corps caverneux. Il en résulte une relaxation de la musculature lisse et un afflux sanguin dans les corps caverneux, permettant ainsi l'obtention d'une érection. En cas de dysfonction érectile, le tadalafil n'a pas d'effet en l'absence de stimulation sexuelle.
Les effets de l'inhibition de la PDE5 sur la concentration de GMPc s'observent également sur la musculature lisse de la prostate, de la vessie et des vaisseaux sanguins qui les irriguent. La relaxation vasculaire qui en résulte augmente le flux sanguin.
Pharmacodynamie de sécurité
Pour une évaluation du temps écoulé jusqu'à l'ischémie, 23 patients souffrant d'un angor stable avec ischémie objectivable à l'effort ont été inclus dans une étude avec permutation réalisée en aveugle. La différence moyenne du temps total d'exercice sur tapis roulant entre Cialis 10 mg et le placebo a été de 3 secondes et n'a pas été significative.
Dans une autre étude avec permutation réalisée en double aveugle avec contrôle de placebo et destinée à évaluer les effets de Cialis sur l'irrigation du myocarde, 7 patients avec une cardiopathie coronarienne ont reçu soit Cialis 20 mg, soit un placebo, puis l'inverse. L'irrigation du myocarde a été mesurée par PET (tomographie par émission de positrons) aussi bien au repos que sous stress pharmacologique induit par la dobutamine. Cialis n'a pas eu d'effet significatif sur la perfusion du myocarde.
Aucun effet n'a été observé sur l'acuité visuelle, l'électrorétinogramme, la pression intra-oculaire ou le réflexe pupillaire. Des modifications de la vision des couleurs ont été rapportées rarement (<0,1%) dans le cadre de la totalité des études cliniques. Aucune altération de la distinction entre les couleurs (bleu/vert) n'a été détectée par le test des 100 couleurs de Farnsworth-Munsell.
Après administration quotidienne de 10 mg ou 20 mg de tadalafil pendant 6 mois, aucune modification cliniquement significative de la concentration, du nombre, de la motilité ou de la morphologie des spermatozoïdes n'a été constatée.
Trois études ont été conduites chez des hommes pour évaluer l'effet potentiel de Cialis 10 mg (une étude de 6 mois) et 20 mg (une étude de 6 mois et une de 9 mois), administrés quotidiennement, sur la spermatogenèse. Dans deux de ces études, il a été observé une diminution du nombre et de la concentration des spermatozoïdes sous traitement de tadalafil, diminution dont la signification clinique est peu probable. Aucune modification de la motilité ou de la morphologie des spermatozoïdes, ni de la concentration de FSH (hormone folliculo-stimulante) n'a été observée.
Études cliniques
Dysfonction érectile
Le tadalafil a été évalué au cours de 16 essais cliniques à des doses variant de 2 à 100 mg, chez 3250 patients atteints de dysfonction érectile de sévérité variable et d'étiologies diverses. L'âge des patients inclus dans ces études allait de 21 à 86 ans et ils étaient de différentes origines ethniques. La plupart des patients présentaient une dysfonction érectile depuis au moins un an.
Dans les études sur la population générale où l'efficacité était le critère principal, 81% des patients ont rapporté que Cialis améliorait leurs érections en comparaison avec 35% des patients sous placebo. La supériorité de Cialis par rapport au placebo s'est manifestée indépendamment du degré de sévérité de la dysfonction érectile (respectivement 86%, 83% et 72% sous Cialis pour les formes légères, modérées et sévères, en comparaison avec 45%, 42% et 19% sous placebo). Dans les études où l'efficacité était le critère principal, 75% des tentatives de rapport sexuel ont été réussies chez les patients traités par Cialis, en comparaison avec 32% sous placebo.
La prise journalière de tadalafil a été examinée dans 4 études cliniques à des dosages de 2,5 mg, 5 mg et 10 mg chez un total de 1070 patients âgés de 21 à 82 ans, atteints de dysfonction érectile d'étiologies variées et à différents degrés de sévérité (dont 1 étude chez des patients diabétiques).
Les études incluaient aussi bien des patients naïfs de traitement que des patients qui avaient déjà répondu à des inhibiteurs de la PDE5 à la demande. Dans les trois études chez les patients non-diabétiques (n=772), le pourcentage moyen des tentatives de rapport sexuel réussies était de 50% sous Cialis 2,5 mg, de 65% sous Cialis 5 mg et de 39% sous placebo.
Dans l'étude menée chez des patients atteints de dysfonction érectile secondaire à un diabète (n=298), le taux de réponses correspondant était de 46% sous Cialis 2,5 mg, de 41% sous Cialis 5 mg et de 28% sous placebo.
Hyperplasie bénigne de la prostate
L'efficacité du tadalafil a été examinée dans 4 études multinationales, randomisées, contrôlées par placebo, en double aveugle, menées chez des hommes présentant des symptômes d'hyperplasie de la prostate, avec une durée de traitement de 12 semaines. Ont été inclus plus de 1500 patients d'âges divers (de 45 à 92 ans).
En ce qui concerne le critère primaire - amélioration du score total IPSS (IPSS = International Prostate Symptom Score) - le tadalafil a manifesté dans les 4 études une supériorité statistiquement significative par rapport au placebo à la dose de 5 mg/jour, et dans une étude à la dose de 2,5 mg/jour. Sous 5 mg de tadalafil (n = 742), l'IPSS a diminué en moyenne de 4,8 à 6,3 points par rapport à sa valeur initiale, sous 2,5 mg de tadalafil (n = 207), il a diminué de 3,8 à 4,6 points et sous placebo (n = 735), il a diminué de 2,2 à 4,2 points. La différence moyenne sous traitement par rapport au placebo a été de 1,9 à 2,6 points pour la dose de 5 mg et de 0,8 à 1,6 points pour la dose de 2,5 mg. Pour le critère secondaire important du score BII (BII = Benign Prostatic Hyperplasia Impact Index), une supériorité statistiquement significative par rapport au placebo n'a pu être montrée que pour 5 mg de tadalafil (p <0,001), mais non pour la dose de 2,5 mg. Numériquement, la dose de 2,5 mg a cependant été aussi meilleure que le placebo.
Une de ces études a examiné l'amélioration de la dysfonction érectile et des symptômes d'hyperplasie bénigne de la prostate chez des patients atteints des deux affections. Dans cette étude, les améliorations dans les domaines EF de l'IIE (domaine de la fonction érectile de l'International Index of Erectile Function) et du score total IPSS ont été de 6,5 et -6,1 sous tadalafil 5 mg, et de 5,2 et -4,6 sous tadalafil 2,5 mg, en comparaison avec 1,8 et -3,8 sous placebo. Le taux moyen d'essais réussis de rapports sexuels par personne s'est élevé à 71,9% sous tadalafil 5 mg et à 64,0% sous tadalafil 2,5 mg, alors qu'il n'était que de 48,3% sous placebo.
Dans l'étude ouverte d'extension, dans laquelle des patients ont reçu jusqu'à 1 an un traitement de tadalafil 5 mg/jour après la phase de traitement en double aveugle de 12 semaines, l'amélioration du score total IPSS obtenue avec le tadalafil jusqu'à la semaine 12 du traitement en double aveugle a pu être maintenue pendant une année.