Composition

Principes actifs
Norelgestromine, éthinylestradiol.
Excipients
Excipiens ad praeparationem.

Indications/Possibilités d’emploi

Contraception hormonale.
La décision de prescrire Evra doit être prise en tenant compte des facteurs de risque actuels de la patiente, notamment ses facteurs de risque de thromboembolie veineuse (TEV), ainsi que du risque de TEV associé à l'utilisation d'Evra en comparaison aux autres contraceptifs hormonaux combinés (CHC) (voir rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Posologie/Mode d’emploi

Posologie
Les CHC tels qu'Evra ne devraient être prescrits que par des médecins ayant l'expérience de ces traitements et qui sont en mesure, d'une part, de fournir aux patientes toutes les explications requises sur les avantages et inconvénients de toutes les méthodes contraceptives disponibles et, d'autre part, de procéder à un examen général et gynécologique.
La prescription d'un CHC doit en principe se faire conformément aux dernières directives de la Société suisse de gynécologie et d'obstétrique (SSGO).
L'application d'Evra a lieu pendant 3 semaines, durant lesquelles chaque patch reste posé pendant 7 jours.
Aux 8e et 15e jours de l'application (jours de changement du patch) et toujours au même jour de la semaine, le patch usagé est retiré et immédiatement remplacé par un nouveau. Le changement de patch peut être effectué à toute heure du jour de changement prévu. La quatrième semaine entre le 22e et le 28e jour est un intervalle libre sans port de patch.
Un nouveau cycle de contraception débute le jour qui suit la semaine sans port de patch. Une hémorragie de privation se produit généralement durant la semaine sans port de patch. Elle débute normalement après le retrait du 3e patch et peut encore perdurer lorsque le nouveau patch est appliqué. En aucun cas, l'intervalle sans port de patch ne doit durer plus de 7 jours (voir «Oubli d'appliquer/de changer/d'enlever un patch»).
Administration correcte
L'utilisation d'Evra doit se faire exactement selon les directives. Un seul patch doit être porté à la fois. Le patch Evra ne doit pas être coupé, endommagé ou altéré de quelque manière que ce soit, car cela peut compromettre son efficacité contraceptive.
Appliquer Evra sur une peau propre, sèche, sans pilosité et intacte, sur la fesse, l'abdomen, la face extérieure du bras ou la partie supérieure du torse, à un endroit sans friction due à des vêtements serrés. Evra ne doit pas être appliqué sur les seins ou sur une peau rouge, irritée ou blessée. Afin d'éviter toute irritation éventuelle, chaque nouveau patch doit être placé sur la peau à un endroit différent du précédent, bien que la région anatomique puisse rester la même. Si des manifestations cutanées désagréables apparaissent lors de l'application du patch, un nouveau patch peut être appliqué à un autre endroit de la peau jusqu'au jour de changement du patch. Un seul patch doit être porté à la fois.
Appliquer Evra dès qu'il est extrait de son sachet de protection. Presser fortement avec la paume de la main pendant 10 secondes sur le patch jusqu'à ce que les bords adhèrent bien.
Afin que les propriétés adhésives d'Evra ne soient pas entravées, il convient de ne pas appliquer de maquillage, de crèmes, de lotions, de poudres ou d'autres produits à usage local sur la zone cutanée où le patch est ou sera bientôt mis en place.
Un contrôle visuel est recommandé chaque jour afin de s'assurer de l'adhérence correcte du patch.
Le patch ne doit pas être enlevé ou remplacé lors du bain, de la douche, du sauna etc. (voir «Que faire lorsque le patch se décolle?»). Une radiation lumineuse intensive (p. ex. bains solaires) n'entraîne aucune altération significative des taux d'éthinylestradiol et de norelgestromine. Aucune conclusion sur l'efficacité ne peut être déduite de cette constatation.
Comment commencer l'administration
Si aucun contraceptif hormonal n'était utilisé au cours du cycle précédent
La contraception avec Evra débute le 1er jour du cycle de menstruation normal (soit le 1er jour des règles). Le premier jour de l'application du patch (1er jour/jour du commencement) détermine le jour de changement des patchs suivants (8e et 15e jours du cycle). Le jour de changement du patch sera ce même jour chaque semaine. Au 22e jour, le patch usagé est retiré sans être remplacé par un nouveau patch. Une première utilisation est également possible entre le 2e et le 5e jour du cycle, mais l'utilisation d'une méthode de contraception non hormonale en parallèle (sauf la méthode du calendrier (Knaus-Ogino) ou celle de la mesure de la température) durant les 7 premiers jours du premier cycle de l'utilisation d'Evra est recommandée.
En relais d'un contraceptif hormonal combiné (CHC)
La contraception avec Evra débute de préférence le jour suivant la prise du dernier comprimé CHC contenant un principe actif. Une autre possibilité est de commencer l'application d'Evra le premier jour de l'hémorragie de privation. Dans les deux cas, la protection contraceptive est assurée dès le 1er jour d'application d'Evra et aucune méthode de contraception non hormonale supplémentaire n'est nécessaire. Si aucune hémorragie de privation n'est intervenue dans les 5 jours qui suivent la dernière prise du contraceptif hormonal combiné, la possibilité d'une grossesse doit être exclue avant le début du traitement par Evra. Si l'utilisation d'Evra débute après le premier jour de l'hémorragie de privation, une méthode de contraception non hormonale doit être utilisée en parallèle durant 7 jours.
Une ovulation pourrait déjà s'être produite si plus de 7 jours se sont écoulés depuis la prise du dernier comprimé à substances actives. Si un coït a eu lieu pendant un tel intervalle prolongé sans hormones, la possibilité d'une grossesse doit être prise en considération. L'utilisatrice devrait par conséquent consulter son médecin avant d'appliquer Evra.
En relais d'un anneau vaginal contraceptif
Aucune donnée issue d'études cliniques n'est disponible concernant l'utilisation d'Evra en relais d'un anneau vaginal contraceptif. Par conséquent, aucune recommandation ne peut être formulée.
En relais d'une méthode progestative (pilule minidosée, injection, implant, DIU délivrant un progestatif)
Le relais de la pilule minidosée peut s'effectuer à tout moment, le relais d'un implant ou d'un DIU au plus tôt le jour de leur retrait et le relais d'une méthode injectable au moment de la prochaine injection. Dans tous ces cas, la femme doit associer une méthode de contraception non hormonale pendant les 7 premiers jours de l'utilisation d'Evra.
Après un avortement durant le 1er trimestre
La contraception avec Evra peut débuter immédiatement. Aucun moyen de contraception supplémentaire n'est nécessaire.
Après un avortement durant le 2e trimestre ou après la naissance
La décision quant à la (re)prise d'un CHC tel qu'Evra après un avortement au 2e trimestre de grossesse ou un accouchement doit tenir compte du risque accru d'accidents thromboemboliques veineux pendant la période puerpérale (jusqu'à 12 semaines après l'accouchement; cf. «Mises en garde et précautions»).
Dans tous les cas, après un accouchement ou un avortement au 2e trimestre de grossesse, l'utilisation d'Evra doit débuter au plus tôt entre le 21e et le 28e jour. Si le traitement débute plus tard, il est recommandé d'appliquer des méthodes contraceptives supplémentaires non hormonales durant les 7 premiers jours de la prise.
Si des rapports sexuels ont eu lieu entre-temps, il convient d'exclure l'éventualité d'une grossesse ou d'attendre les premières règles avant de débuter le traitement.
Oubli d'appliquer/de changer/d'enlever un patch
Oubli de coller le patch au début du cycle, ou pause sans patch supérieure à 7 jours: L'effet contraceptif peut être diminué. L'utilisatrice doit appliquer le premier patch du nouveau cycle dès que l'oubli est constaté. Le «1er jour» est maintenant nouveau, de même que le «jour de changement du patch». Une méthode de contraception non hormonale doit être utilisée en parallèle pendant les 7 premiers jours du nouveau cycle. Si un rapport sexuel non protégé a eu lieu au cours de cet intervalle prolongé sans patch, la possibilité d'une grossesse doit être envisagée.
Oubli de changer le patch au milieu du cycle (deuxième semaine/8e jour ou troisième semaine/15e jour)
D'un ou deux jours (jusqu'à 48 heures): l'utilisatrice doit appliquer un nouveau patch immédiatement. Le patch suivant doit être appliqué le «jour de changement du patch» habituel. Aucune méthode de contraception supplémentaire n'est nécessaire.
De plus de deux jours (48 heures ou plus): L'effet contraceptif peut être diminué. Elle doit interrompre le cycle de contraception en cours et commencer immédiatement un nouveau cycle de quatre semaines en appliquant un nouveau patch. Le «1er jour» est maintenant nouveau, de même que le «jour de changement du patch». Une méthode de contraception non hormonale doit être utilisée en parallèle pendant les 7 premiers jours du nouveau cycle.
Oubli d'enlever le 3e patch (quatrième semaine/22e jour): Si le patch n'est pas retiré au début de la 4e semaine (22e jour), il doit être retiré dès que possible, dès que l'oubli est réalisé. Le cycle suivant doit débuter le «jour de changement du patch» habituel, c'est-à-dire le lendemain du 28e jour. Aucune méthode de contraception supplémentaire n'est nécessaire.
Que faire lorsque le patch se décolle?
Si les bords du patch ne collent plus vraiment, si le patch se décolle complètement et reste décollé, la résorption des principes actifs est insuffisante ou interrompue.
Les mesures suivantes doivent être prises lorsque Evra reste décollé (même partiellement):
Pendant moins d'un jour (jusqu'à 24 heures): le patch doit être recollé au même endroit ou immédiatement remplacé par un nouveau patch. Aucune méthode de contraception supplémentaire n'est nécessaire. Le patch suivant doit être appliqué le «jour de changement du patch» habituel.
Pendant plus d'un jour (24 heures ou plus) ou si l'utilisatrice ne sait pas quand le patch s'est soulevé ou décollé: L'effet contraceptif peut être diminué. L'utilisatrice doit interrompre le cycle de contraception en cours et commencer immédiatement un nouveau cycle de quatre semaines en appliquant un nouveau patch. Le «1er jour» est maintenant nouveau, de même que le «jour de changement du patch». Une méthode de contraception non hormonale doit être utilisée en parallèle pendant les 7 premiers jours du nouveau cycle.
Un patch ne doit pas être recollé s'il ne colle plus vraiment, s'il colle sur lui-même ou sur toute autre surface, si un autre matériel colle dessus, s'il s'est décollé depuis un certain temps ou s'il est tombé. Si un patch ne peut pas être recollé, un nouveau patch doit être appliqué immédiatement. Aucun adhésif ou bandage supplémentaire ne doit être utilisé pour maintenir le patch en place.
Changer le jour de la menstruation
Retarder la date des règles (allonger le cycle): Afin de retarder la période des règles, la femme doit appliquer un nouveau patch au début de la 4e semaine (22e jour), c'est-à-dire ne pas observer l'intervalle libre sans patch. La menstruation peut être retardée selon le souhait de l'utilisatrice, toutefois pas au-delà de la seconde phase d'utilisation de 3 semaines. Des saignements intermenstruels ou des spotting peuvent se produire. Après l'intervalle sans patch habituel de 7 jours, Evra peut être appliqué comme à l'accoutumée.
Modifier le jour de changement du patch ou avancer la date des règles: Le premier jour de l'hémorragie peut être transféré sur un autre jour de la semaine en raccourcissant l'intervalle libre sans patch selon le souhait de l'utilisatrice. Plus l'intervalle libre est court, plus la probabilité d'une hémorragie de privation est faible et plus l'apparition de saignements intermenstruels ou de spotting est vraisemblable durant l'utilisation du patch suivant (comme lorsque la date des règles est retardée). L'intervalle libre sans patch ne doit en aucune circonstance dépasser 7 jours consécutifs.
Que faire lorsque les saignements sont irréguliers
Avec tous les contraceptifs hormonaux combinés, des saignements irréguliers (saignements intermenstruels ou spotting) peuvent se produire, principalement au cours des premiers mois de leur utilisation. C'est pourquoi un examen à vue diagnostique en cas de saignements irréguliers ne sera entrepris qu'après une période d'ajustement de 3 cycles environ.
Si les saignements irréguliers persistent ou s'ils se produisent pour la première fois après des cycles précédemment réguliers, des causes non hormonales devront également être envisagées. Dans ce cas, des mesures de diagnostic appropriées sont indiquées pour écarter la possibilité d'une grossesse ou d'une pathologie maligne.
L'hémorragie de privation peut ne pas se produire durant l'intervalle libre sans patch. Si Evra a été appliqué conformément aux instructions posologiques, une grossesse est peu probable. Cependant, si Evra n'a pas été appliqué conformément aux instructions avant la première absence d'hémorragie de privation ou si deux absences d'hémorragie de privation sont comptées, une grossesse devra être exclue avant la prochaine application.
Groupes particuliers de patients
Insuffisance rénale: Evra n'a pas été étudié chez les femmes présentant une insuffisance rénale. Parce que la littérature indique que la fraction libre d'éthinylestradiol est plus élevée en cas d'insuffisance rénale, l'utilisation d'Evra dans cette population se fera sous surveillance médicale. Une adaptation posologique n'est pas nécessaire.
Insuffisance hépatique: Evra est contre-indiqué chez les femmes présentant une insuffisance hépatique.
Adolescentes: La sécurité et l'efficacité d'Evra ont été établies chez les femmes âgées de plus de 18 ans. Pour les adolescentes, si l'utilisation est indiquée, la même posologie est recommandée.

Contre-indications

·Présence ou risque de thromboembolie veineuse (TEV)
·Thromboembolie veineuse – existence d'une TEV (patiente traitée par des anticoagulants) ou antécédents de TEV (p.ex. thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire)
·Présence de facteurs de risque majeurs de thromboembolie veineuse, tels que:
·prédisposition héréditaire ou acquise aux événements thromboemboliques veineux, tels qu’une résistance à la protéine C activée (PCa) (y compris une mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, un déficit en protéine C ou un déficit en protéine S
·Présence simultanée de multiples facteurs de risque de thromboembolie veineuse, selon le tableau sous la rubrique «Mises en garde et précautions».
·Présence ou risque de thromboembolie artérielle (TEA)
·Thromboembolie artérielle existante, antécédents de TEA ou prodromes de TEA (p.ex. angine de poitrine, infarctus du myocarde, accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral)
·Présence de facteurs de risque majeurs de thromboembolie artérielle comme
·diabète avec complications vasculaires
·hypertension artérielle sévère
·dyslipoprotéinémie sévère
·migraines et antécédents de migraine avec signes neurologiques focaux
·prédisposition héréditaire ou acquise à la thromboembolie artérielle, telle qu’une hyperhomocystéinémie ou la présence d’anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulant lupique)
·Présence simultanée de multiples facteurs de risque d'événements thromboemboliques artériels, selon le tableau sous la rubrique «Mises en garde et précautions».
·présence ou antécédent d'affection hépatique tant que les paramètres de la fonction hépatique ne sont pas normalisés;
·utilisation simultanée à des traitements combinés par l’ombitasvir/le paritaprévir/le ritonavir avec ou sans dasabuvir, par le glécaprévir/le pibrentasvir ou par le sofosbuvir/le velpatasvir/le voxilaprévir [médicaments pour le traitement de l’hépatite C] (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»);
·présence ou antécédents d'adénomes ou de carcinomes hépatiques;
·affection maligne hormonodépendante connue ou suspectée de l'appareil génital ou des seins;
·saignements vaginaux d'origine inconnue;
·grossesse suspectée ou connue;
·hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Le risque de thromboembolie veineuse (TEV) et de thromboembolie artérielle (TEA) est augmenté chez les femmes utilisant un CHC par rapport à celles qui n'en utilisent pas. Les mises en garde et précautions décrites ci-après doivent être prises en considération avant toute prescription (cf. «Risque de thromboembolie veineuse [TEV]» et «Risque de thromboembolie artérielle [TEA]»). Il est en outre important d'informer la patiente des risques d'accidents thromboemboliques veineux et artériels, et en particulier des symptômes possibles de TEV et de TEA, des facteurs de risques vasculaires connus, ainsi que des mesures à prendre en présence de suspicion de thrombose (cf. «Symptômes d'une TEV [thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire]» et «Symptômes d'une TEA»).
Avant de prescrire un CHC tel qu'Evra, les bénéfices associés à son utilisation doivent être évalués par rapport aux maladies/risques détaillés ci-dessous. Le degré de gravité de chaque facteur individuel ainsi que la présence concomitante de plusieurs facteurs de risque doivent alors être pris en compte et discutés avec la patiente (voir également «Contre-indications»). La patiente est en outre invitée à lire attentivement la notice d'emballage et à suivre les conseils qui y figurent.
Avant le début ou la reprise d'un CHC tel qu'Evra, il est nécessaire de procéder à une anamnèse personnelle et familiale minutieuse ainsi qu'à un examen général et gynécologique approfondi en prenant en compte les «Contre-indications» et les «Mises en garde et précautions» afin de dépister les affections nécessitant un traitement ainsi que les états à risque, et de pouvoir exclure l'éventualité d'une grossesse. Ces examens comprennent généralement une mesure de la tension artérielle, un examen des seins, de l'abdomen et des organes pelviens avec frottis cytologique du col et examens de laboratoire appropriés.
Ces examens doivent être répétés à intervalle régulier pendant la durée d'utilisation des CHC. Le type et la fréquence de ces examens doivent toutefois être déterminés individuellement et se référer aux directives de la Société suisse de gynécologie et d'obstétrique (SSGO). Les contre-indications (p.ex. accident ischémique transitoire) et les facteurs de risque (p.ex. anamnèse familiale de thrombose veineuse ou artérielle; voir «Facteurs de risque de TEV» et «Facteurs de risque de TEA») peuvent apparaître pour la première fois en cours d'utilisation d'un CHC et doivent dès lors être à nouveau recherchés lors de chaque contrôle.
L'analyse des données issues des études de phase III laisse à penser que l'efficacité contraceptive d'Evra peut être plus faible chez les femmes pesant 90 kg ou plus que chez les femmes d'un poids corporel inférieur. Chez les femmes pesant moins de 90 kg, aucune relation n'a été observée entre le poids corporel et l'apparition d'une grossesse (voir «Propriétés/Effets», «Efficacité clinique»).
Raisons pour un arrêt immédiat
La patiente doit être informée qu'en cas d'apparition de l'une des contre-indications précitées ou de l'une des situations suivantes, il lui faut consulter au plus vite un médecin, qui décidera de la poursuite ou de l'arrêt de la prise du CHC:
·apparition pour la première fois ou exacerbation d'une migraine ou survenue plus fréquente de maux de tête d'une intensité inhabituellement forte;
·troubles soudain de la vision, de l'audition, de l'élocution ou d'autres perceptions;
·premiers signes d'événements thromboemboliques (voir «Symptômes de TEV [thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire]» et «Symptômes de TEA»);
·au moins 4 semaines avant une opération chirurgicale prévue et pendant une immobilisation, par ex. après un accident ou une opération;
·états dépressifs majeurs;
·augmentation cliniquement importante de la pression artérielle (confirmée par des mesures répétées);
·apparition d'un ictère, d'une hépatite, d'un prurit généralisé;
·fortes douleurs épigastriques ou hépatomégalie;
·grossesse.
Risque de thromboembolie veineuse (TEV)
Le risque de TEV est augmenté chez les femmes utilisant un CHC par rapport à celles qui n'en utilisent pas. Les CHC contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sont associés au risque de TEV le plus faible. Le risque de TEV associé à d'autres CHC, tels qu'Evra, peut être jusqu'à deux fois plus élevé.
La décision d'utiliser le médicament doit être prise uniquement après un entretien approfondi avec la patiente, afin de s'assurer qu'elle comprenne:
·le risque de TEV associé à l'utilisation d'Evra;
·comment ses facteurs de risque personnels influent sur ce risque;
·la très forte élévation du risque de développer une TEV pendant la première année d'utilisation (et en particulier pendant les 3 premiers mois);
·que les données disponibles indiquent que le risque accru de TEV existe aussi bien lors de la première prise d'un CHC que lors de la reprise du même ou d'un autre CHC (après une interruption d'au moins 4 semaines ou plus);
·Evra est un médicament. En cas d'accident ou d'intervention chirurgicale, la patiente doit informer le médecin traitant qu'elle utilise Evra.
Environ 2 femmes sur 10'000 n'utilisant pas de CHC et qui ne sont pas enceintes développeront une TEV au cours d'une année. Le risque peut toutefois être considérablement plus élevé, selon les facteurs de risque sous-jacents individuels (voir ci-dessous).
À partir des données épidémiologiques, il est possible d'estimer que 6 à 12 femmes sur 10'000 utilisant un CHC contenant de la norelgestromine développeront une TEV au cours d'une année. En comparaison, ce nombre est estimé à 5 à 7 par année pour 10'000 femmes utilisant un CHC contenant du lévonorgestrel.
Dans les deux cas, le nombre de TEV par année est inférieur à celui attendu pendant la grossesse ou en période post-partum.
La TEV peut être fatale dans 1 à 2% des cas.

Très rarement, chez des utilisatrices de CHC, des cas de thrombose veineuse ont été signalés en dehors des membres (p.ex. des thromboses des veines sinusales ou thromboses des veines hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes).
Facteurs de risque de TEV
Le risque de complications thromboemboliques veineuses chez les utilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d'autres facteurs de risque sont présents, surtout s'ils sont multiples et concomitants (voir le tableau ci-dessous). Lors de l'évaluation du rapport bénéfices/risques, il est important de prendre en considération l'augmentation particulière du risque d'accident thromboembolique veineux en présence de plusieurs facteurs de risques concomitants, augmentation qui peut être supérieure à la seule somme des risques pris individuellement. Dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris en compte. Evra est contre-indiqué chez les femmes présentant simultanément de multiples facteurs de risque qui les exposent globalement à un risque élevé de thrombose veineuse.
Tableau: Facteurs de risque de TEV

Remarque: l'immobilisation temporaire, y compris les trajets aériens >4 heures, peut également constituer un facteur de risque de TEV, en particulier chez les femmes présentant d'autres facteurs de risque.
Il n'existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les varices et les thrombophlébites superficielles dans l'apparition ou la progression d'une thrombose veineuse.
Le risque accru de thromboembolie pendant la période puerpérale doit être pris en compte. Certaines données indiquent en effet que le risque de thrombose peut être augmenté jusqu'à 12 semaines après l'accouchement.
Symptômes de TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)
La patiente doit être informée qu'en cas d'apparition d'un ou de plusieurs de ces symptômes, elle doit consulter un médecin en urgence et indiquer au personnel médical qu'elle utilise Evra.
·Les symptômes de thrombose veineuse profonde des membres inférieurs peuvent inclure:
·gonflement unilatéral d'une jambe ou le long d'une veine de la jambe;
·douleur ou sensation de tension dans une jambe, pouvant n'être ressentie qu'en position debout ou lors de la marche;
·sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée de la jambe affectée.
·Les symptômes de l'embolie pulmonaire peuvent inclure:
·difficulté respiratoire subite et inexpliquée, respiration rapide ou détresse respiratoire, intolérance à l'effort;
·toux d'apparition soudaine, éventuellement accompagnée d'expectorations sanglantes;
·douleur aiguë et soudaine au niveau du thorax pouvant s'amplifier à la respiration profonde;
·obnubilation sévère, vertiges ou sensation d'angoisse;
·tachycardie ou arythmie.
Certains de ces symptômes (p.ex. essoufflement ou toux) ne sont pas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signes d'événements plus fréquents ou moins sévères (infections des voies respiratoires, p. ex.).
Risque de thromboembolie artérielle (TEA)
Des études épidémiologiques ont également montré une association entre l'utilisation de contraceptifs hormonaux et l'augmentation du risque d'événements thromboemboliques artériels (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire). Avant de décider de prescrire Evra, la patiente doit être informée de ce risque et, surtout, du fait que des facteurs de risque individuels préexistants sont susceptibles d'aggraver davantage ce risque.
De très rares cas de thromboses dans d'autres vaisseaux sanguins (tels que les artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes) ont été observés chez les utilisatrices de CHC.
Facteurs de risque de TEA
Un risque élevé de complications thromboemboliques artérielles ou d'accident cérébrovasculaire chez les utilisatrices de CHC existe notamment chez les femmes présentant déjà des facteurs de risque pour ce type d'affections (voir tableau). Lors de l'évaluation du rapport bénéfices/risques, il est important de prendre en considération l'augmentation particulière du risque d'accidents thromboemboliques artériels en présence de plusieurs facteurs de risques concomitants, augmentation qui peut être supérieure à la seule somme des risques pris individuellement. Dans ce cas, le risque global de TEA doit être pris en compte. Evra est contre-indiqué chez les femmes présentant un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs de risque qui les exposent à un risque élevé de TEA.
Tableau: Facteurs de risque de TEA

Symptômes de TEA
Les femmes doivent être informées qu'en cas d'apparition de l'un ou de plusieurs des symptômes suivants, elles doivent consulter un médecin immédiatement et informer le personnel médical qu'elles utilisent Evra.
·Les symptômes d'un accident cérébrovasculaire peuvent inclure:
·perte soudaine de sensibilité ou de force au niveau du visage, d'un bras ou d'une jambe, touchant notamment une moitié du corps;
·confusion soudaine;
·élocution incompréhensible ou difficultés de compréhension;
·troubles subits de la vision au niveau d'un ou des deux yeux;
·troubles subits de la marche;
·vertiges;
·troubles de l'équilibre ou de la coordination;
·céphalées soudaines et sévères, ou prolongées, de cause inconnue;
·perte de connaissance ou évanouissement avec ou sans épisode convulsif.
·Les symptômes de l'infarctus du myocarde peuvent inclure:
·douleurs, malaise, sensation de pression, sensation de pesanteur, sensation de serrement ou de tension dans la poitrine, le bras ou derrière le sternum;
·douleurs irradiant dans le dos, la mâchoire, le cou, le bras ou l'estomac;
·sensation de réplétion, troubles gastriques ou effort de vomissement;
·sueurs, nausées, vomissements ou vertiges;
·sensation de grande faiblesse, d'angoisse ou essoufflement;
·tachycardie ou arythmies.
·L'occlusion d'un vaisseau peut engendrer d'autres symptômes:
·douleur soudaine, tuméfaction ou cyanose discrète d'une extrémité;
·abdomen aigu.
Suspicion de prédisposition héréditaire ou acquise aux complications thromboemboliques
En cas de suspicion de prédisposition héréditaire ou acquise aux complications thromboemboliques, un examen de la coagulation sanguine doit être effectué par un spécialiste, qui peut, le cas échéant, demander une analyse de certains paramètres hémostatiques.
Maladies tumorales
·Un risque augmenté de cancer du col a été rapporté lors d'une utilisation au long cours des CHC (>5 ans) dans quelques études épidémiologiques. Néanmoins, ceci fait toujours l'objet de discussions controversées pour déterminer dans quelle mesure ce résultat est influencé par d'autres facteurs, comme une infection par des papillomavirus humains (HPV) (facteur de risque le plus puissant), par la fréquence de la participation au dépistage du col de l'utérus ou par le comportement sexuel.
·Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a mis en évidence une discrète augmentation du risque relatif de cancer du sein diagnostiqué chez les femmes sous CHC (risque relatif = 1,24). Ce niveau de risque diminue de façon continue à l'arrêt du CHC et s'annule 10 ans après l'arrêt du traitement. Parce que le cancer du sein est rare avant l'âge de 40 ans, l'augmentation du nombre supplémentaire de cancer du sein diagnostiqué chez les femmes sous CHC ou qui ont récemment arrêté ce traitement est faible par rapport au risque total de cancer du sein. Les résultats de ces études ne permettent pas d'établir un lien de causalité. L'augmentation du risque observée peut être liée à un dépistage plus précoce du cancer chez les femmes sous un CHC ou aux effets biologiques des CHC ou encore à la conjugaison de ces deux facteurs. D'une manière générale, le cancer du sein a été diagnostiqué à un stade beaucoup plus précoce chez les femmes sous CHC que chez celles qui n'avaient jamais utilisé de CHC.
·De rares cas de tumeurs hépatiques bénignes, et encore plus rarement de tumeurs hépatiques malignes, ont été observés lors de l'administration de CHC; parmi les complications liées à ces anomalies se trouve l'hémorragie intra-abdominale engageant le pronostic vital. L'existence d'une tumeur hépatique doit être envisagée dans le diagnostic différentiel devant un tableau de fortes douleurs épigastriques, d'une hépatomégalie ou des signes d'hémorragie intra-abdominale.
Troubles dépressifs
La dépression et l'humeur dépressive sont de possibles effets indésirables connus liés à l'utilisation d'hormones sexuelles, y compris de contraceptifs hormonaux (voir «Effets indésirables»). De tels troubles peuvent déjà apparaître peu de temps après l'instauration du traitement. La dépression peut avoir une évolution grave et représente un facteur de risque de suicide ou de comportement suicidaire. Les utilisatrices de contraceptifs hormonaux doivent donc être informées des éventuels symptômes des troubles dépressifs. Il convient de conseiller vivement aux utilisatrices de consulter sans délai un médecin si elles présentent des sautes d'humeur ou d'autres symptômes dépressifs durant l'utilisation du contraceptif.
Les utilisatrices présentant des antécédents de dépression grave doivent être étroitement surveillées. En cas de réapparition de graves états dépressifs lors de l'utilisation d'Evra, il faut arrêter le médicament.
Mesures de précaution diverses
Les femmes utilisant un contraceptif hormonal ne doivent pas être traitées simultanément par des produits à base de millepertuis (Hypericum), car l'effet contraceptif peut être entravé. Des cas de saignements intermenstruels et des cas isolés de grossesse non désirée ont été rapportés lors de l'administration simultanée de CHC et de produits à base de millepertuis (voir aussi «Interactions»).
Chez les femmes atteintes d'hypertriglycéridémie, en particulier chez celles touchées par une forme familiale, le risque de pancréatite peut être augmenté.
Bien que l'insulinorésistance périphérique et la tolérance au glucose puissent être influencées par l'utilisation de CHC, une modification du schéma thérapeutique en cas de diabète ne semble pas nécessaire. Néanmoins, les patientes diabétiques doivent faire l'objet d'une surveillance étroite surtout pendant les premiers mois d'utilisation d'un CHC.
Bien qu'une élévation discrète de la pression artérielle ait été rapportée de façon relativement fréquente sous CHC, une élévation cliniquement importante de ce paramètre reste rare. Aucune causalité n'a été établie de manière fiable entre l'utilisation de CHC et une hypertension. En cas d'hypertension artérielle cliniquement importante au cours d'un traitement par Evra (confirmée par des mesures répétées), il convient d'arrêter le CHC. En fonction de l'indication, la reprise de l'utilisation d'un CHC sera envisagée après la normalisation des valeurs de la pression artérielle (sous traitement adéquat).
Des troubles aigus ou chroniques de la fonction hépatique peuvent imposer l'arrêt du CHC, jusqu'à ce que les valeurs hépatiques se soient normalisées.
Chez les patientes atteintes d’une hépatite C et utilisant simultanément un CHC contenant de l’éthinylestradiol, une augmentation des taux d’ALAT (incluant des cas d’élévation pouvant dépasser 5 fois, dans des cas isolés plus de 20 fois la limite supérieure de la normale) était significativement plus fréquente sous traitement par l’association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir que chez les patientes exclusivement traitées par les principes actifs antiviraux (voir «Interactions»). Des augmentations similaires des taux d’ALAT ont également été observées sous médicaments anti-HCV contenant du glécaprévir/pibrentasvir ou du sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir. Evra doit par conséquent être arrêté avant l’introduction d’un traitement avec ces associations de substances. L’utilisation d’Evra peut être reprise au plus tôt 2 semaines, mais de préférence 4 semaines après l’interruption des associations des principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, glécaprévir/pibrentasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir à condition que les taux des enzymes hépatiques soient normaux. Il faut cependant prendre en considération le fait que l’efficacité du CHC peut être réduite en cas d’intervalle inférieur à 4 semaines en raison des effets inducteurs du ritonavir sur les enzymes, si bien qu’il convient d’utiliser en plus une méthode contraceptive mécanique (voir «Interactions/Inducteurs enzymatiques»).
La récidive d'un ictère cholestatique apparu pour la première fois pendant une grossesse ou lors d'une prise antérieure d'hormones stéroïdiennes sexuelles, doit faire arrêter la prise du CHC. Les utilisatrices présentant des antécédents familiaux de formes héréditaires d'une hyperbilirubinémie (p.ex. syndrome de Dubin-Johnson, syndrome de Rotor) doivent elles aussi être étroitement surveillées afin de détecter la survenue d'un ictère cholestatique.
Les œstrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la bile. Un risque accru de' maladies de la vésicule biliaire (p.ex. cholélithiase, cholécystite, y compris des cas ayant nécessité une cholécystectomie) a été observé au cours de l'utilisation de contraceptifs hormonaux'.
Les pathologies suivantes tendent à s'aggraver au cours de la grossesse et sont vraisemblablement influencées négativement par les CHC, bien que les données actuellement disponibles ne permettent pas d'établir de manière fiable un rapport de causalité: ictère cholestatique et/ou prurit, porphyrie, lupus érythémateux disséminé, syndrome urémique hémolytique, chorée de Sydenham, herpès gestationis, surdité liée à l'otosclérose.
On a également rapporté une aggravation de l'épilepsie, de la maladie de Crohn et de la colite ulcéreuse lors de l'utilisation de CHC.
Chez les femmes atteintes d'un angio-œdème héréditaire ou acquis, l'administration d'œstrogènes exogènes peut induire un angio-œdème ou accentuer les symptômes.
Chez les femmes prédisposées, l'utilisation de CHC peut occasionnellement provoquer un chloasma, qui est encore renforcé par une exposition intense aux rayons solaires. Les femmes présentant une tendance au chloasma ne devraient donc pas s'exposer à des rayonnements UV importants.
Il faut informer les patientes que les contraceptifs hormonaux n'offrent aucune protection contre les infections par le VIH (SIDA) ou contre d'autres maladies sexuellement transmissibles.
Il est prouvé que la prise régulière d'acide folique avant et pendant la grossesse contribue à empêcher les malformations du tube neural (spina bifida, anencéphalie). La prise continue de 0,4 mg d'acide folique par jour (p.ex. sous forme d'une préparation multivitaminée), en plus d'une alimentation riche en acide folique, est donc recommandée pour toutes les femmes qui arrêtent la contraception hormonale et voudraient ou pourraient être enceintes.

Interactions

Il est recommandé de consulter également l'information professionnelle des médicaments administrés simultanément pour pouvoir évaluer le potentiel d'interactions.
Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique des contraceptifs hormonaux
Inducteurs enzymatiques
Des interactions peuvent survenir entre contraceptifs hormonaux et médicaments induisant les enzymes microsomales, ce qui peut conduire à une augmentation de la clairance des hormones sexuelles, à une diminution de l'efficacité contraceptive et à des métrorragies. Ceci vaut par exemple pour les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, le felbamate, le modafinil, l'oxcarbazépine, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine et le topiramate ainsi que pour les médicaments contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).
Une induction enzymatique peut être observée déjà au bout de quelques jours. Le pic d'induction enzymatique est généralement atteint après 2 à 3 semaines et peut persister pendant 4 semaines ou plus après l'arrêt de ces médicaments.
Les femmes traitées sur une courte période par l'un de ces médicaments doivent provisoirement utiliser une méthode de contraception non hormonale en complément à Evra ou choisir une autre méthode contraceptive. Une méthode de contraception mécanique doit être poursuivie pendant toute la durée de la prise concomitante des médicaments et encore pendant 28 jours après l'arrêt du traitement. Lorsque l'utilisation concomitante d'un inducteur enzymatique dure au-delà de la fin de l'emballage de trois semaines d'Evra, il faut passer immédiatement à l'emballage suivant, donc sauter l'intervalle habituel.
En cas de traitement de longue durée avec des médicaments qui entraînent une induction enzymatique hépatique, il convient d'utiliser d'autres méthodes contraceptives.
On sait en outre que différents inhibiteurs de la protéase du VIH/VHC (p.ex. le bocéprévir, nelfinavir, télaprévir) et inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (p.ex. l'éfavirenz) peuvent entraîner une baisse ou une augmentation des concentrations plasmatiques en œstrogènes ou progestatifs. Ces modifications peuvent être cliniquement significatives dans certains cas.
Les inhibiteurs des protéases en particulier, tels que le ritonavir ou le nelfinavir (y compris leurs associations) sont connus comme étant des inhibiteurs puissants du CYP3A4, mais en cas de co-administration avec des hormones stéroïdiennes, ils peuvent entraîner une induction enzymatique et provoquer ainsi une baisse des concentrations plasmatiques en œstrogènes et progestatifs.
Inhibiteurs enzymatiques
Des inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A4, tels que les antifongiques azolés (p.ex. itraconazole, voriconazole, fluconazole), les antibiotiques macrolides (clarithromycine, érythromycine), le cobicistat, le diltiazem, le vérapamil et le jus de pamplemousse peuvent augmenter les taux plasmatiques en œstrogènes et/ou en progestatifs et entraîner ainsi des effets indésirables plus nombreux.
Interférence avec le cycle entéro-hépatique
En cas de prise simultanée et sur une courte durée (jusqu'à 10 jours) d'antibiotiques qui n'interagissent pas avec le système enzymatique du CYP3A4, aucune interaction pharmacocinétique n'est à prévoir. Il est cependant nécessaire d'avertir la patiente que dans certains cas, la maladie (p.ex. maladie vénérienne) contre laquelle l'antibiotique est utilisé peut nécessiter en complément l'utilisation d'une méthode contraceptive mécanique.
En cas de co-médication de longue durée avec des antibiotiques (p.ex. en cas d'ostéomyélite ou de borréliose), les données actuellement disponibles relatives à d'éventuelles interactions sont insuffisantes. Pour exclure avec certitude toute grossesse, il est dans de tels cas recommandé d'utiliser en complément une méthode contraceptive mécanique pendant la durée de l'antibiothérapie et pendant les 7 jours qui suivent la fin de ce traitement.
Influence des contraceptifs hormonaux sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Les contraceptifs hormonaux peuvent, grâce à différents mécanismes d'interaction, influer également sur la pharmacocinétique de quelques autres médicaments: ils peuvent inhiber les enzymes microsomales hépatiques ou induire la conjugaison hépatique, en particulier la glucuronoconjugaison. Les concentrations plasmatiques et tissulaires d'autres médicaments peuvent par conséquent être soit augmentées (p.ex. la ciclosporine), soit diminuées (p.ex. la lamotrigine, voir ci-dessous). Par ailleurs, l'effet pharmacologique de substances sélectionnées à partir des groupes médicamenteux suivants peut également être influencé: analgésiques, antidépresseurs, antidiabétiques, antimalariques, certaines benzodiazépines, certains bêtabloquants, corticostéroïdes, anticoagulants oraux et théophylline. Les modifications des taux plasmatiques résultant de ces interactions ne sont pas toujours cliniquement pertinentes.
Lamotrigine
Une étude sur l'interaction avec la lamotrigine, un antiépileptique, et un contraceptif hormonal combiné (30 µg d'éthinylestradiol/150 µg de lévonorgestrel) a montré une hausse cliniquement significative de la clairance de la lamotrigine et une diminution significative des taux plasmatiques de lamotrigine lorsque ces médicaments sont administrés en même temps. Une telle diminution des concentrations plasmatiques peut s'accompagner d'une réduction du contrôle des crises. On ignore cependant dans quelle mesure ces résultats sont transposables à d'autres contraceptifs combinés contenant un autre composant progestatif et/ou une autre dose d'œstrogène ou présentant une autre voie d'administration.
On présume cependant que de tels produits présentent un potentiel d'interactions comparable.
Un ajustement de la dose de lamotrigine peut donc s'avérer nécessaire lorsqu'un traitement par Evra est commencé chez une patiente prenant de la lamotrigine et les concentrations de lamotrigine doivent être étroitement surveillées au début du traitement. Il faut notamment tenir compte du fait qu'à l'arrêt d'Evra ainsi que pendant les intervalles libres sans patch, les taux de lamotrigine peuvent nettement augmenter (le cas échéant jusqu'à des valeurs toxiques).
Interactions par un mécanisme inconnu
Au cours des études cliniques, une augmentation significative de la fréquence des élévations de l’ALAT (y compris des élévations à plus de cinq fois, et dans des cas isolés à plus de 20 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) a été observée lors d’une utilisation simultanée de CHC contenant de l’éthinylestradiol avec une association thérapeutique instaurée dans le cadre d’un traitement contre une infection par l’HCV, à base d’ombitasvir/de paritaprévir/de ritonavir avec ou sans dasabuvir, par rapport aux patientes qui étaient uniquement sous traitement par ces substances antivirales. Des augmentations similaires des taux d’ALAT ont également été observées sous médicaments anti-HCV contenant du glécaprévir/pibrentasvir ou du sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir. Evra doit par conséquent être interrompu avant l’introduction d’un traitement contenant ce type d’association antivirale (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Grossesse, allaitement

Grossesse
L'utilisation d'Evra est contre-indiquée chez la femme enceinte. Une grossesse doit être exclue avant le début de l'utilisation du médicament. En cas de grossesse effective ou suspectée pendant l'utilisation d'Evra, la patiente devra arrêter immédiatement le médicament et consulter le médecin.
Des études expérimentales animales suggèrent des risques pour le fœtus (voir aussi «Données précliniques»). La plupart des études épidémiologiques réalisées jusqu'ici n'ont toutefois montré aucun indice clair en faveur d'un effet embryotoxique ou tératogène lors de la prise accidentelle d'associations à base d'œstrogènes et de progestatifs pendant la grossesse.
Allaitement
Le médicament ne devrait pas être utilisé durant l'allaitement, étant donné qu'il peut diminuer la sécrétion lactée et altérer la qualité du lait et que des faibles concentrations de principes actifs peuvent être décelées dans le lait maternel. Dans la mesure du possible, des méthodes de contraception non hormonale devraient être appliquées jusqu'à ce que la mère ait complètement cessé d'allaiter.
Concernant le risque d'événements thromboemboliques chez la mère pendant la période puerpérale, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucun effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été observé.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus graves en rapport avec l'utilisation de CHC sont décrits dans la rubrique «Mises en garde et précautions» (voir la rubrique). Les effets indésirables sérieux incluent en particulier des thromboembolies artérielles et veineuses.
Données issues d'études cliniques
La sécurité d'Evra a été vérifiée dans trois études de phase III relatives à l'examen de l'efficacité contraceptive chez 3330 femmes sexuellement actives. Les participantes à l'étude ont reçu un contraceptif (Evra ou un contraceptif oral comparable) pendant respectivement 6 ou 13 cycles.
Les principaux effets indésirables qui ont été rapportés pendant l'étude clinique étaient: troubles thoraciques, céphalées, réactions au site d'application et nausées. Les principaux évènements qui ont conduit à l'arrêt du traitement étaient: réactions au site d'application, troubles thoraciques (y compris gonflement de la poitrine et douleurs dans les seins), nausées, céphalées et labilité émotionnelle.
Les effets indésirables suivants ont été observés dans le cadre des études cliniques ou après la mise sur le marché chez les utilisatrices d'Evra, sans toutefois qu'un lien de causalité ait pu être établi dans chaque cas. La fréquence peut seulement être estimée pour les notifications reçues dans le cadre de la surveillance post-marketing.
Indications de fréquence: très fréquents (≥1/10); fréquents (<1/10, ≥1/100); occasionnels (<1/100, ≥1/1000); rares (<1/1000, ≥1/10 000), très rares (<1/10 000).
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Rares: carcinome du col de l'utérus in situ.
Très rares: carcinome mammaire, carcinome du col de l'utérus, léiomyome de l'utérus, adénome hépatique.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnels: anémie, lymphadénopathie.
Affections du système immunitaire
Fréquents: réactions allergiques.
Très rares: angio-œdème ou aggravation d'un angio-œdème héréditaire, choc anaphylactique.
Affections endocriniennes
Rares: hyperprolactinémie.
Très rares: résistance à l'insuline, hyperglycémie, hypoglycémie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: prise de poids.
Occasionnels: augmentation de l'appétit, anorexie, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie.
Rares: perte de poids, obésité.
Très rares: élévation du LDL, augmentation de l'appétit.
Affections psychiatriques
Fréquents: labilité émotionnelle, dépression.
Occasionnels: baisse de la libido, anxiété.
Rares: augmentation de la libido, apathie, pleurs fréquents, dépersonnalisation, paranoïa.
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées (21%).
Fréquents: fatigue, vertiges, migraine.
Occasionnels: somnolence, insomnie, paresthésie, hypoesthésie, tremblements.
Rares: troubles de la coordination, névralgie, dysphonie, hémiplégie, stupeur.
Très rares: migraine avec aura, dysgueusie.
Affections oculaires
Occasionnels: conjonctivite, troubles de la vision.
Rares: xérophthalmie.
Très rares: intolérance aux lentilles.
Affections cardiaques et affections vasculaires
Occasionnels: palpitations, syncope, bouffées de chaleur, varices, hypertension.
Rares: hypotension, douleurs veineuses, stase veineuse, thrombophlébite superficielle, événements thromboemboliques veineux (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire), événements thromboemboliques artériels (p.ex. attaque ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde).
Très rares: hémorragie sous-arachnoïdienne, crise d'hypertension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnels: dyspnée.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausée (17%).
Fréquents: douleurs abdominales, dyspepsie, flatulences, vomissements, diarrhées.
Occasionnels: constipation, gastrite, hémorroïdes, gingivite, affections dentaires.
Rares: sécheresse buccale, hypersalivation, énanthème, colite.
Affections hépatobiliaires
Rares: augmentation des transaminases, cholélithiase, cholécystite.
Très rares: ictère, cholestase.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: exanthème, prurit, acné.
Occasionnels: sécheresse cutanée, coloration cutanée, eczéma, urticaire, réaction de photosensibilisation, dermatite de contact, augmentation de la sudation, alopécie, abcès.
Rares: anomalie de la pigmentation (ou chloasma), cellulite, purpura.
Très rares: exanthème pustuleux, exanthème exfoliatif, prurit généralisé, dermatite séborrhéique, érythème multiforme, érythème noueux.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: myalgies, douleurs dorsales.
Occasionnels: troubles tendineux, douleurs dans les jambes, crampes des membres inférieurs, arthralgies, faiblesse musculaire, convulsions.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: infection urinaire.
Rares: dysurie.
Affections des organes de reproduction et du sein
Très fréquents: douleurs dans les seins (22%).
Fréquents: douleurs thoraciques, augmentation du volume des seins, adénofibrome du sein, dysménorrhée, saignements intermenstruels, ménorragie, mycoses vaginales, vaginite, troubles du cycle menstruel, pertes vaginales, frottis vaginal positif.
Occasionnels: hémorragie de privation, dyspareunie, mastite, syndrome prémenstruel, affections vulvaires, sécheresse vaginale, lésion du col de l'utérus, galactorrhée, spasmes utérins, troubles de la fonction ovarienne, kyste ovarien.
Rares: douleur périnéale, ulcération génitale, atrophie des seins, néoplasies bénignes des seins, aménorrhée.
Très rares: lactation supprimée.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: réactions au site d'application (17%) (p.ex. érythème, coloration, sécheresse, gonflement, sensation de chaleur, prurit, sensation de tension, brûlure, douleurs, paresthésies, hématomes, induration, urticaire, modifications papulaires, vésiculaires, pustuleuses, exfoliatives, érosives ou ulcéreuses).
Fréquents: symptômes grippaux.
Occasionnels: asthénie, douleurs, œdèmes périphériques, œdèmes généralisés.
Rares: intolérance à l'alcool, œdème facial.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun rapport ne fait cas de conséquences sévères suite à un surdosage par des contraceptifs hormonaux. Les symptômes possibles d'un surdosage sont nausées, vomissements et légers saignements vaginaux. Un éventuel traitement est symptomatique.

Propriétés/Effets

Code ATC
G03AA13
Mécanisme d'action
Evra est un contraceptif hormonal combiné (CHC) destiné à l'application transdermique et agissant par inhibition des gonadotrophines. Comme pour tous les CHC, l'action contraceptive d'Evra repose sur différents facteurs dont les plus importants sont le blocage de l'ovulation et la modification de la glaire cervicale. En outre, l'endomètre offre des conditions défavorables à une nidation en raison des altérations morphologiques et enzymatiques qu'il subit. Enfin, du fait des modifications hormonales induites par le CHC, les cycles deviennent plus réguliers et les saignements moins abondants.
Pharmacodynamique
Voir «Mécanisme d'action».
Efficacité clinique
Evra a été administré à 3319 femmes dans 3 études cliniques. L'inhibition de l'ovulation par Evra était similaire à celle observée sous d'autres contraceptifs oraux. Le profil des saignements sous Evra était aussi comparable à celui observé sous d'autres contraceptifs oraux.
L'indice de Pearl était de 0,88 (IC à 95% 0,43–1,32) pour toutes les études. La probabilité d'une grossesse en prenant l'erreur méthodologique en considération s'est élevée à 0,6% (0,2–0,9%).
La proportion de grossesse chez les femmes dont le poids corporel était égal ou supérieur à 90 kg a été statistiquement plus élevée. L'indice de Pearl s'est élevé à 0,57 (0,30–0,84) pour un BMI (Body Mass Index) <30 (n = 3085) et à 4,93 (1,02–8,84) pour un BMI ≥30 (n = 231). Ce résultat indique une diminution de l'efficacité d'Evra chez les femmes dont le BMI est très élevé.
Une étude clinique analysant l'influence sur l'axe hypothalamus/hypophyse/ovaire a montré une inhibition des valeurs moyennes de la FSH, la LH et de l'estradiol pendant le traitement. Ces taux se rapprochent de leurs valeurs initiales durant les 6 semaines suivant l'arrêt du traitement.

Pharmacocinétique

Le dispositif transdermique matriciel libère en continu pendant la durée d'application de 7 jours de la norelgestromine (= métabolite actif du norgestimate) et de l'éthinylestradiol dans la circulation sanguine. La cinétique d'absorption de l'éthinylestradiol et de la norelgestromine présente une évolution dose-linéaire.
Norelgestromine
Absorption
La norelgestromine apparaît rapidement dans le sérum après l'application d'Evra. Le taux sérique atteint un plateau après 48 heures environ. Les concentrations à l'état d'équilibre de norelgestromine pendant le port du patch sur une semaine sont d'environ 0,8 ng/ml (SD= 0,3 ng/ml). La biodisponibilité de la norelgestromine est bioéquivalente pour l'application sur la fesse, le haut du bras ou la partie supérieure du torse, mais diffère de celle à l'abdomen. L'application sur l'abdomen a tout de même permis d'obtenir une inhibition de l'ovulation. Les conditions observées dans un club de fitness (sauna, whirlpool et tapis roulant) ainsi qu'un bain d'eau froide n'a pas influencé la biodisponibilité de la norelgestromine de manière significative.
Distribution
La norelgestromine et son métabolite actif le norgestrel sont fortement liés aux protéines sériques (>97%). La norelgestromine est liée à l'albumine et non à la SHBG, tandis que le norgestrel est principalement lié à la SHBG.
Métabolisme
La norelgestromine est métabolisée dans le foie. Parmi les métabolites se trouvent le norgestrel possédant une activité pharmacologique et divers métabolites hydroxylés et conjugués. Les systèmes d'enzymes participant sont les isoformes du cytochrome P450 (CYP3A4 et CYP2A6), la réductase du cytochrome P450 NADPH-dépendante et l'aldéhyde oxydase.
Élimination
La demi-vie d'élimination moyenne de la norelgestromine est d'environ 28 heures. Les métabolites sont éliminés par les voies rénale et fécale.
Éthinylestradiol
Absorption
L'éthinylestradiol apparaît rapidement dans le sérum après l'application d'Evra. Le taux sérique atteint un plateau après 48 heures environ. Les concentrations à l'état d'équilibre d'éthinylestradiol pendant le port du patch sur une semaine sont d'environ 50 pg/ml (SD= 18 pg/ml). La biodisponibilité de l'éthinylestradiol est bioéquivalente pour l'application sur la fesse, le haut du bras ou la partie supérieure du torse, mais diffère de celle à l'abdomen. L'application sur l'abdomen a tout de même permis d'obtenir une inhibition de l'ovulation. C'est pourquoi les quatre sites d'application sont d'équivalence thérapeutique. Les conditions observées dans un club de fitness (sauna, whirlpool et tapis roulant) ainsi qu'un bain d'eau froide n'a pas influencé la biodisponibilité de l'éthinylestradiol de manière significative.
Distribution
L'éthinylestradiol est liée à l'albumine sérique de 98% environ; elle induit une augmentation du taux sérique de SHBG. Le volume de distribution s'élève à 5 l/kg environ.
Métabolisme
L'éthinylestradiol est dégradée par un métabolisme de phase I (les métabolites principaux sont le 2-hydroxy-éthinylestradiol et le 2-méthoxy-éthinylestradiol) et par conjugaison. Les glucurono- et sulfocongugués de l'éthinylestradiol ainsi que les métabolites de la phase I subissent un cycle entéro-hépatique. Le cytochrome 3A4 contribue grandement au métabolisme.
Élimination
La demi-vie d'élimination moyenne de l'éthinylestradiol est d'environ 17 heures. Son élimination se fait sous forme de métabolites par l'urine et la bile, dans un rapport de 4:6.
Cinétique pour certains groupes de patients
Les effets de l'âge, du poids corporel et de la surface corporelle sur la pharmacocinétique de la norelgestromine et de l'éthinylestradiol ont été évalués chez 230 femmes en bonne santé participant à neuf études pharmacocinétiques avec l'application unique d'Evra pendant 7 jours. Pour la norelgestromine comme pour l'éthinylestradiol, une valeur élevée de l'âge, du poids corporel et de la surface corporelle a été associée à de légères diminutions des concentrations à l'état d'équilibre et de l'AUC.
Aucune donnée sur la pharmacocinétique chez les femmes ayant une insuffisance hépatique ou rénale ou chez les adolescentes de moins de 18 ans n'est disponible.

Données précliniques

Des études précliniques sur la toxicité après prise répétée, la génotoxicité et le potentiel carcinogène de contraceptifs oraux combinés n'ont pas clairement indiqué l'existence de risques particuliers pour l'être humain, même si un risque accru de carcinome hépatique a pu être établi dans des études épidémiologiques.
Dans des études chez l'animal, l'éthinylestradiol a montré un effet embryolétal à des doses relativement faibles; des malformations du tractus urogénital et une féminisation des fœtus mâles ont été observés. La norelgestromine a montré un effet embryolétal chez l'animal. À des doses élevées, d'autres progestatifs ont présenté en outre un effet virilisant sur les fœtus femelles; cet effet n'est pas prouvé pour la norelgestromine.
De manière générale, les études de toxicité reproductive n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène chez le rat, la souris et le lapin. Concernant les risques pour l'être humain, voir «Grossesse/Allaitement».
Les études analysant les effets dermiques d'Evra montrent que le système est exempt de potentiel sensibilisant et que l'application sur la peau du lapin ne provoque que de faibles irritations.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
Les contraceptifs hormonaux peuvent influencer les paramètres biologiques suivants:
augmentation des taux de prothrombine et des facteurs VII, VIII, IX et X; diminution de l'antithrombine III et de la protéine S; agrégation plaquettaire accrue sous l'influence de la norépinéphrine (noradrénaline);
augmentation des taux de la globuline liant la thyroxine (TBG), résultant en une augmentation du taux d'hormone thyroïdienne totale circulant, selon la mesure de l'iode lié aux protéines (PBI) et de T4 par la méthode radio-immunologique et sur colonne. L'absorption de T3 libre est diminuée sur la résine échangeuse d'ions, ce qui indique une concentration accrue de TGB, alors que la concentration de T4 libre est inchangée.
Les taux sériques d'autres protéines de liaison sont éventuellement plus élevés.
La globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) est augmentée et conduit à un taux surélevé de stéroïdes sexuels endogènes circulant. Toutefois, les concentrations libres ou biologiquement actives des stéroïdes sexuels diminuent ou restent inchangés.
Au cours d'un traitement par Evra, les taux de cholestérol total, de LDL, de HDL et de triglycérides peuvent augmenter légèrement, tandis que le rapport LDL/HDL peut rester inchangé.
La tolérance au glucose peut être diminuée.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver hors de portée des enfants.
Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Ne pas conserver au réfrigérateur. Conserver le patch dans son sachet protecteur et dans l'emballage d'origine.
Remarques concernant la manipulation
Instructions pour l'élimination des patchs
Après son retrait, le patch usagé doit être plié en deux, face adhésive vers l'intérieur, afin que la membrane de libération ne soit pas exposée. Éliminer ensuite le patch dans un contenant et à un endroit inaccessible aux enfants.

Numéro d’autorisation

56039 (Swissmedic).

Présentation

Evra patchs matriciels 3. [B]
Evra patchs matriciels 9. [B]
Evra patchs matriciels 18. [B]

Titulaire de l’autorisation

Gedeon Richter (Schweiz) AG, Genève.

Mise à jour de l’information

Août 2021