Mises en garde et précautions

Le risque de thromboembolie veineuse (TEV) et de thromboembolie artérielle (TEA) est augmenté chez les femmes utilisant un CHC par rapport à celles qui n'en utilisent pas. Les mises en garde et précautions décrites ci-après doivent être prises en considération avant toute prescription (cf. «Risque de thromboembolie veineuse [TEV]» et «Risque de thromboembolie artérielle [TEA]»). Il est en outre important d'informer la patiente des risques d'accidents thromboemboliques veineux et artériels, et en particulier des symptômes possibles de TEV et de TEA, des facteurs de risques vasculaires connus, ainsi que des mesures à prendre en présence de suspicion de thrombose (cf. «Symptômes d'une TEV [thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire]» et «Symptômes d'une TEA»).
Avant de prescrire un CHC tel qu'Evra, les bénéfices associés à son utilisation doivent être évalués par rapport aux maladies/risques détaillés ci-dessous. Le degré de gravité de chaque facteur individuel ainsi que la présence concomitante de plusieurs facteurs de risque doivent alors être pris en compte et discutés avec la patiente (voir également «Contre-indications»). La patiente est en outre invitée à lire attentivement la notice d'emballage et à suivre les conseils qui y figurent.
Avant le début ou la reprise d'un CHC tel qu'Evra, il est nécessaire de procéder à une anamnèse personnelle et familiale minutieuse ainsi qu'à un examen général et gynécologique approfondi en prenant en compte les «Contre-indications» et les «Mises en garde et précautions» afin de dépister les affections nécessitant un traitement ainsi que les états à risque, et de pouvoir exclure l'éventualité d'une grossesse. Ces examens comprennent généralement une mesure de la tension artérielle, un examen des seins, de l'abdomen et des organes pelviens avec frottis cytologique du col et examens de laboratoire appropriés.
Ces examens doivent être répétés à intervalle régulier pendant la durée d'utilisation des CHC. Le type et la fréquence de ces examens doivent toutefois être déterminés individuellement et se référer aux directives de la Société suisse de gynécologie et d'obstétrique (SSGO). Les contre-indications (p.ex. accident ischémique transitoire) et les facteurs de risque (p.ex. anamnèse familiale de thrombose veineuse ou artérielle; voir «Facteurs de risque de TEV» et «Facteurs de risque de TEA») peuvent apparaître pour la première fois en cours d'utilisation d'un CHC et doivent dès lors être à nouveau recherchés lors de chaque contrôle.
L'analyse des données issues des études de phase III laisse à penser que l'efficacité contraceptive d'Evra peut être plus faible chez les femmes pesant 90 kg ou plus que chez les femmes d'un poids corporel inférieur. Chez les femmes pesant moins de 90 kg, aucune relation n'a été observée entre le poids corporel et l'apparition d'une grossesse (voir «Propriétés/Effets», «Efficacité clinique»).
Raisons pour un arrêt immédiat
La patiente doit être informée qu'en cas d'apparition de l'une des contre-indications précitées ou de l'une des situations suivantes, il lui faut consulter au plus vite un médecin, qui décidera de la poursuite ou de l'arrêt de la prise du CHC:
·apparition pour la première fois ou exacerbation d'une migraine ou survenue plus fréquente de maux de tête d'une intensité inhabituellement forte;
·troubles soudain de la vision, de l'audition, de l'élocution ou d'autres perceptions;
·premiers signes d'événements thromboemboliques (voir «Symptômes de TEV [thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire]» et «Symptômes de TEA»);
·au moins 4 semaines avant une opération chirurgicale prévue et pendant une immobilisation, par ex. après un accident ou une opération;
·états dépressifs majeurs;
·augmentation cliniquement importante de la pression artérielle (confirmée par des mesures répétées);
·apparition d'un ictère, d'une hépatite, d'un prurit généralisé;
·fortes douleurs épigastriques ou hépatomégalie;
·grossesse.
Risque de thromboembolie veineuse (TEV)
Le risque de TEV est augmenté chez les femmes utilisant un CHC par rapport à celles qui n'en utilisent pas. Les CHC contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sont associés au risque de TEV le plus faible. Le risque de TEV associé à d'autres CHC, tels qu'Evra, peut être jusqu'à deux fois plus élevé.
La décision d'utiliser le médicament doit être prise uniquement après un entretien approfondi avec la patiente, afin de s'assurer qu'elle comprenne:
·le risque de TEV associé à l'utilisation d'Evra;
·comment ses facteurs de risque personnels influent sur ce risque;
·la très forte élévation du risque de développer une TEV pendant la première année d'utilisation (et en particulier pendant les 3 premiers mois);
·que les données disponibles indiquent que le risque accru de TEV existe aussi bien lors de la première prise d'un CHC que lors de la reprise du même ou d'un autre CHC (après une interruption d'au moins 4 semaines ou plus);
·Evra est un médicament. En cas d'accident ou d'intervention chirurgicale, la patiente doit informer le médecin traitant qu'elle utilise Evra.
Environ 2 femmes sur 10'000 n'utilisant pas de CHC et qui ne sont pas enceintes développeront une TEV au cours d'une année. Le risque peut toutefois être considérablement plus élevé, selon les facteurs de risque sous-jacents individuels (voir ci-dessous).
À partir des données épidémiologiques, il est possible d'estimer que 6 à 12 femmes sur 10'000 utilisant un CHC contenant de la norelgestromine développeront une TEV au cours d'une année. En comparaison, ce nombre est estimé à 5 à 7 par année pour 10'000 femmes utilisant un CHC contenant du lévonorgestrel.
Dans les deux cas, le nombre de TEV par année est inférieur à celui attendu pendant la grossesse ou en période post-partum.
La TEV peut être fatale dans 1 à 2% des cas.

Très rarement, chez des utilisatrices de CHC, des cas de thrombose veineuse ont été signalés en dehors des membres (p.ex. des thromboses des veines sinusales ou thromboses des veines hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes).
Facteurs de risque de TEV
Le risque de complications thromboemboliques veineuses chez les utilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d'autres facteurs de risque sont présents, surtout s'ils sont multiples et concomitants (voir le tableau ci-dessous). Lors de l'évaluation du rapport bénéfices/risques, il est important de prendre en considération l'augmentation particulière du risque d'accident thromboembolique veineux en présence de plusieurs facteurs de risques concomitants, augmentation qui peut être supérieure à la seule somme des risques pris individuellement. Dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris en compte. Evra est contre-indiqué chez les femmes présentant simultanément de multiples facteurs de risque qui les exposent globalement à un risque élevé de thrombose veineuse.
Tableau: Facteurs de risque de TEV

Remarque: l'immobilisation temporaire, y compris les trajets aériens >4 heures, peut également constituer un facteur de risque de TEV, en particulier chez les femmes présentant d'autres facteurs de risque.
Il n'existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les varices et les thrombophlébites superficielles dans l'apparition ou la progression d'une thrombose veineuse.
Le risque accru de thromboembolie pendant la période puerpérale doit être pris en compte. Certaines données indiquent en effet que le risque de thrombose peut être augmenté jusqu'à 12 semaines après l'accouchement.
Symptômes de TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)
La patiente doit être informée qu'en cas d'apparition d'un ou de plusieurs de ces symptômes, elle doit consulter un médecin en urgence et indiquer au personnel médical qu'elle utilise Evra.
·Les symptômes de thrombose veineuse profonde des membres inférieurs peuvent inclure:
·gonflement unilatéral d'une jambe ou le long d'une veine de la jambe;
·douleur ou sensation de tension dans une jambe, pouvant n'être ressentie qu'en position debout ou lors de la marche;
·sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée de la jambe affectée.
·Les symptômes de l'embolie pulmonaire peuvent inclure:
·difficulté respiratoire subite et inexpliquée, respiration rapide ou détresse respiratoire, intolérance à l'effort;
·toux d'apparition soudaine, éventuellement accompagnée d'expectorations sanglantes;
·douleur aiguë et soudaine au niveau du thorax pouvant s'amplifier à la respiration profonde;
·obnubilation sévère, vertiges ou sensation d'angoisse;
·tachycardie ou arythmie.
Certains de ces symptômes (p.ex. essoufflement ou toux) ne sont pas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signes d'événements plus fréquents ou moins sévères (infections des voies respiratoires, p. ex.).
Risque de thromboembolie artérielle (TEA)
Des études épidémiologiques ont également montré une association entre l'utilisation de contraceptifs hormonaux et l'augmentation du risque d'événements thromboemboliques artériels (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire). Avant de décider de prescrire Evra, la patiente doit être informée de ce risque et, surtout, du fait que des facteurs de risque individuels préexistants sont susceptibles d'aggraver davantage ce risque.
De très rares cas de thromboses dans d'autres vaisseaux sanguins (tels que les artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes) ont été observés chez les utilisatrices de CHC.
Facteurs de risque de TEA
Un risque élevé de complications thromboemboliques artérielles ou d'accident cérébrovasculaire chez les utilisatrices de CHC existe notamment chez les femmes présentant déjà des facteurs de risque pour ce type d'affections (voir tableau). Lors de l'évaluation du rapport bénéfices/risques, il est important de prendre en considération l'augmentation particulière du risque d'accidents thromboemboliques artériels en présence de plusieurs facteurs de risques concomitants, augmentation qui peut être supérieure à la seule somme des risques pris individuellement. Dans ce cas, le risque global de TEA doit être pris en compte. Evra est contre-indiqué chez les femmes présentant un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs de risque qui les exposent à un risque élevé de TEA.
Tableau: Facteurs de risque de TEA

Symptômes de TEA
Les femmes doivent être informées qu'en cas d'apparition de l'un ou de plusieurs des symptômes suivants, elles doivent consulter un médecin immédiatement et informer le personnel médical qu'elles utilisent Evra.
·Les symptômes d'un accident cérébrovasculaire peuvent inclure:
·perte soudaine de sensibilité ou de force au niveau du visage, d'un bras ou d'une jambe, touchant notamment une moitié du corps;
·confusion soudaine;
·élocution incompréhensible ou difficultés de compréhension;
·troubles subits de la vision au niveau d'un ou des deux yeux;
·troubles subits de la marche;
·vertiges;
·troubles de l'équilibre ou de la coordination;
·céphalées soudaines et sévères, ou prolongées, de cause inconnue;
·perte de connaissance ou évanouissement avec ou sans épisode convulsif.
·Les symptômes de l'infarctus du myocarde peuvent inclure:
·douleurs, malaise, sensation de pression, sensation de pesanteur, sensation de serrement ou de tension dans la poitrine, le bras ou derrière le sternum;
·douleurs irradiant dans le dos, la mâchoire, le cou, le bras ou l'estomac;
·sensation de réplétion, troubles gastriques ou effort de vomissement;
·sueurs, nausées, vomissements ou vertiges;
·sensation de grande faiblesse, d'angoisse ou essoufflement;
·tachycardie ou arythmies.
·L'occlusion d'un vaisseau peut engendrer d'autres symptômes:
·douleur soudaine, tuméfaction ou cyanose discrète d'une extrémité;
·abdomen aigu.
Suspicion de prédisposition héréditaire ou acquise aux complications thromboemboliques
En cas de suspicion de prédisposition héréditaire ou acquise aux complications thromboemboliques, un examen de la coagulation sanguine doit être effectué par un spécialiste, qui peut, le cas échéant, demander une analyse de certains paramètres hémostatiques.
Maladies tumorales
·Un risque augmenté de cancer du col a été rapporté lors d'une utilisation au long cours des CHC (>5 ans) dans quelques études épidémiologiques. Néanmoins, ceci fait toujours l'objet de discussions controversées pour déterminer dans quelle mesure ce résultat est influencé par d'autres facteurs, comme une infection par des papillomavirus humains (HPV) (facteur de risque le plus puissant), par la fréquence de la participation au dépistage du col de l'utérus ou par le comportement sexuel.
·Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a mis en évidence une discrète augmentation du risque relatif de cancer du sein diagnostiqué chez les femmes sous CHC (risque relatif = 1,24). Ce niveau de risque diminue de façon continue à l'arrêt du CHC et s'annule 10 ans après l'arrêt du traitement. Parce que le cancer du sein est rare avant l'âge de 40 ans, l'augmentation du nombre supplémentaire de cancer du sein diagnostiqué chez les femmes sous CHC ou qui ont récemment arrêté ce traitement est faible par rapport au risque total de cancer du sein. Les résultats de ces études ne permettent pas d'établir un lien de causalité. L'augmentation du risque observée peut être liée à un dépistage plus précoce du cancer chez les femmes sous un CHC ou aux effets biologiques des CHC ou encore à la conjugaison de ces deux facteurs. D'une manière générale, le cancer du sein a été diagnostiqué à un stade beaucoup plus précoce chez les femmes sous CHC que chez celles qui n'avaient jamais utilisé de CHC.
·De rares cas de tumeurs hépatiques bénignes, et encore plus rarement de tumeurs hépatiques malignes, ont été observés lors de l'administration de CHC; parmi les complications liées à ces anomalies se trouve l'hémorragie intra-abdominale engageant le pronostic vital. L'existence d'une tumeur hépatique doit être envisagée dans le diagnostic différentiel devant un tableau de fortes douleurs épigastriques, d'une hépatomégalie ou des signes d'hémorragie intra-abdominale.
Troubles dépressifs
La dépression et l'humeur dépressive sont de possibles effets indésirables connus liés à l'utilisation d'hormones sexuelles, y compris de contraceptifs hormonaux (voir «Effets indésirables»). De tels troubles peuvent déjà apparaître peu de temps après l'instauration du traitement. La dépression peut avoir une évolution grave et représente un facteur de risque de suicide ou de comportement suicidaire. Les utilisatrices de contraceptifs hormonaux doivent donc être informées des éventuels symptômes des troubles dépressifs. Il convient de conseiller vivement aux utilisatrices de consulter sans délai un médecin si elles présentent des sautes d'humeur ou d'autres symptômes dépressifs durant l'utilisation du contraceptif.
Les utilisatrices présentant des antécédents de dépression grave doivent être étroitement surveillées. En cas de réapparition de graves états dépressifs lors de l'utilisation d'Evra, il faut arrêter le médicament.
Mesures de précaution diverses
Les femmes utilisant un contraceptif hormonal ne doivent pas être traitées simultanément par des produits à base de millepertuis (Hypericum), car l'effet contraceptif peut être entravé. Des cas de saignements intermenstruels et des cas isolés de grossesse non désirée ont été rapportés lors de l'administration simultanée de CHC et de produits à base de millepertuis (voir aussi «Interactions»).
Chez les femmes atteintes d'hypertriglycéridémie, en particulier chez celles touchées par une forme familiale, le risque de pancréatite peut être augmenté.
Bien que l'insulinorésistance périphérique et la tolérance au glucose puissent être influencées par l'utilisation de CHC, une modification du schéma thérapeutique en cas de diabète ne semble pas nécessaire. Néanmoins, les patientes diabétiques doivent faire l'objet d'une surveillance étroite surtout pendant les premiers mois d'utilisation d'un CHC.
Bien qu'une élévation discrète de la pression artérielle ait été rapportée de façon relativement fréquente sous CHC, une élévation cliniquement importante de ce paramètre reste rare. Aucune causalité n'a été établie de manière fiable entre l'utilisation de CHC et une hypertension. En cas d'hypertension artérielle cliniquement importante au cours d'un traitement par Evra (confirmée par des mesures répétées), il convient d'arrêter le CHC. En fonction de l'indication, la reprise de l'utilisation d'un CHC sera envisagée après la normalisation des valeurs de la pression artérielle (sous traitement adéquat).
Des troubles aigus ou chroniques de la fonction hépatique peuvent imposer l'arrêt du CHC, jusqu'à ce que les valeurs hépatiques se soient normalisées.
Chez les patientes atteintes d’une hépatite C et utilisant simultanément un CHC contenant de l’éthinylestradiol, une augmentation des taux d’ALAT (incluant des cas d’élévation pouvant dépasser 5 fois, dans des cas isolés plus de 20 fois la limite supérieure de la normale) était significativement plus fréquente sous traitement par l’association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir que chez les patientes exclusivement traitées par les principes actifs antiviraux (voir «Interactions»). Des augmentations similaires des taux d’ALAT ont également été observées sous médicaments anti-HCV contenant du glécaprévir/pibrentasvir ou du sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir. Evra doit par conséquent être arrêté avant l’introduction d’un traitement avec ces associations de substances. L’utilisation d’Evra peut être reprise au plus tôt 2 semaines, mais de préférence 4 semaines après l’interruption des associations des principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, glécaprévir/pibrentasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir à condition que les taux des enzymes hépatiques soient normaux. Il faut cependant prendre en considération le fait que l’efficacité du CHC peut être réduite en cas d’intervalle inférieur à 4 semaines en raison des effets inducteurs du ritonavir sur les enzymes, si bien qu’il convient d’utiliser en plus une méthode contraceptive mécanique (voir «Interactions/Inducteurs enzymatiques»).
La récidive d'un ictère cholestatique apparu pour la première fois pendant une grossesse ou lors d'une prise antérieure d'hormones stéroïdiennes sexuelles, doit faire arrêter la prise du CHC. Les utilisatrices présentant des antécédents familiaux de formes héréditaires d'une hyperbilirubinémie (p.ex. syndrome de Dubin-Johnson, syndrome de Rotor) doivent elles aussi être étroitement surveillées afin de détecter la survenue d'un ictère cholestatique.
Les œstrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la bile. Un risque accru de' maladies de la vésicule biliaire (p.ex. cholélithiase, cholécystite, y compris des cas ayant nécessité une cholécystectomie) a été observé au cours de l'utilisation de contraceptifs hormonaux'.
Les pathologies suivantes tendent à s'aggraver au cours de la grossesse et sont vraisemblablement influencées négativement par les CHC, bien que les données actuellement disponibles ne permettent pas d'établir de manière fiable un rapport de causalité: ictère cholestatique et/ou prurit, porphyrie, lupus érythémateux disséminé, syndrome urémique hémolytique, chorée de Sydenham, herpès gestationis, surdité liée à l'otosclérose.
On a également rapporté une aggravation de l'épilepsie, de la maladie de Crohn et de la colite ulcéreuse lors de l'utilisation de CHC.
Chez les femmes atteintes d'un angio-œdème héréditaire ou acquis, l'administration d'œstrogènes exogènes peut induire un angio-œdème ou accentuer les symptômes.
Chez les femmes prédisposées, l'utilisation de CHC peut occasionnellement provoquer un chloasma, qui est encore renforcé par une exposition intense aux rayons solaires. Les femmes présentant une tendance au chloasma ne devraient donc pas s'exposer à des rayonnements UV importants.
Il faut informer les patientes que les contraceptifs hormonaux n'offrent aucune protection contre les infections par le VIH (SIDA) ou contre d'autres maladies sexuellement transmissibles.
Il est prouvé que la prise régulière d'acide folique avant et pendant la grossesse contribue à empêcher les malformations du tube neural (spina bifida, anencéphalie). La prise continue de 0,4 mg d'acide folique par jour (p.ex. sous forme d'une préparation multivitaminée), en plus d'une alimentation riche en acide folique, est donc recommandée pour toutes les femmes qui arrêtent la contraception hormonale et voudraient ou pourraient être enceintes.