Propriétés/Effets

Code ATC: M01AH

Mécanisme d'action
Le mécanisme d'action du valdécoxib consiste en une inhibition de la synthèse des prostaglandines induite par la cyclo-oxygénase-2 (COX-2). Deux isoformes, la COX-1 et la COX-2, ont été identifiées. La cyclo-oxygénase est responsable de la formation de prostaglandines.

Pharmacodynamie
La COX-2 est l'isoforme de l'enzyme induite par des stimuli pro-inflammatoires et il a été admis qu'elle est l'enzyme principalement responsable de la synthèse des médiateurs prostanoïdes de la douleur, de l'inflammation et de la fièvre. Dans le modèle animal, le valdécoxib est efficace dans la douleur, l'inflammation et la fièvre médiées par les prostaglandines. Aux doses thérapeutiques, le valdécoxib est un inhibiteur sélectif de la COX-2, à la fois des prostaglandines périphériques et centrales. Il n'inhibe pas la COX-1, épargnant ainsi les processus physiologiques spécifiques de la COX-1 dans les tissus, en particulier l'estomac, l'intestin et les plaquettes. La COX-2 est probablement aussi impliquée dans l'ovulation, l'implantation et la fermeture du canal artériel, et dans des fonctions du système nerveux central (induction de la fièvre, perception de la douleur et fonction cognitive).

Efficacité clinique

Arthrose
Le valdécoxib a été administré à un total de 2670 patients pendant 6 à 26 semaines pour le traitement des signes et symptômes d'une arthrose dans le cadre de six études contrôlées par placebo et par produit de référence, randomisées, en double aveugle. Le valdécoxib 10 mg en une prise par jour a conduit à une amélioration significative par rapport au placebo et son efficacité était comparable à celle du naproxène 500 mg 2×/jour lors de deux études sur 12 semaines mesurant un score composite sur la douleur, la raideur et l'état fonctionnel chez des patients souffrant de coxarthrose ou de gonarthrose. Dans cette étude, un bénéfice supplémentaire avec valdécoxib 20 mg par jour n'a pas été démontré. Un soulagement de la douleur liée à l'arthrose a été rapporté dans les 24 heures déjà suivant la première prise.
Dans une étude de 26 semaines chez des patients souffrant de coxarthrose ou de gonarthrose (certains souffraient également d'arthrose de la main et/ou vertébrale), le valdécoxib 10 mg et 20 mg une fois par jour a été comparé au diclofénac 75 mg 2×/jour. L'analyse a montré que les deux dosages de valdécoxib n'étaient statistiquement pas inférieurs au diclofénac dans seulement 2 des 4 critères primaires d'évaluation après 26 semaines de traitement. Toutefois, la pertinence clinique de la réponse observée, numériquement faible, reste inconnue.

Polyarthrite rhumatoïde
Le valdécoxib a été administré à un total de 2684 patients pendant 6 à 26 semaines pour le traitement des signes et symptômes de polyarthrite rhumatoïde dans le cadre de cinq études contrôlées par placebo et par produit de référence, randomisées, en double aveugle. Le valdécoxib 10 mg et 20 mg en une prise par jour s'est révélé supérieur au placebo et comparable au naproxène 500 mg 2×/jour dans deux études de 12 semaines aussi bien au niveau d'un ensemble de mesures cliniques, biologiques et fonctionnelles que sur la réduction des douleurs et des sensibilités articulaires dans la polyarthrite rhumatoïde. Dans une étude de 26 semaines, le valdécoxib 20 mg en une prise par jour s'est révélé d'une efficacité comparable au diclofénac 75 mg 2×/jour. Le valdécoxib a été efficace en association à des corticostéroïdes et/ou des traitements de fond (DMARD) tels que le méthotrexate, les sels d'or et l'hydroxychloroquine.

Traitement des douleurs aiguës et de la dysménorrhée primaire L'efficacité du valdécoxib a été démontrée dans le cadre d'études sur les douleurs moyennes à fortes après chirurgie dans la sphère buccale, après intervention gynécologique (hystérectomie), après réduction de hernie inguinale, après chirurgie orthopédique (remplacement de l'articulation de la hanche et chirurgie de l'hallux valgus), pontage coronarien et lors de dysménorrhée primaire.
En association à des opioïdes dans le traitement des douleurs moyennes à sévères après chirurgie de remplacement de l'articulation du genou ou de la hanche, le valdécoxib a réduit le besoin en opioïdes de manière significative. Des résultats similaires ont été obtenus après cholécystectomie par laparoscopie et pontage coronarien, les patients recevant en premier du parécoxib sodique, puis du valdécoxib.

Etudes gastro-intestinales
Dans deux études de 12 semaines menées chez 1'870 patients souffrant d'arthrose, ayant reçu du valdécoxib 10 mg et 20 mg par jour, l'incidence des ulcères gastroduodénaux détectés par endoscopie s'élevait à 3-4% et était comparable au taux observé sous placebo (4%), et était significativement inférieure au taux observé sous naproxène 500 mg 2×/jour (10%), sous ibuprofène 800 mg 3×/jour (14%) ou sous diclofénac 75 mg 2×/jour (13%).
Dans une étude de 26 semaines, au cours de laquelle des endoscopies étaient pratiquées à 14 semaines chez 1'217 patients souffrant d'arthrose ou de polyarthrite rhumatoïde recevant du valdécoxib 20 mg et 40 mg 2×/jour ou du naproxène 500 mg 2×/jour, le taux d'ulcères gastroduodénaux était significativement plus faible chez les patients recevant l'une ou l'autre dose de valdécoxib (4% et 8%, respectivement) comparé à celui des patients recevant du naproxène (18%). Dans une étude de 26 semaines chez 722 patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde et traités par le valdécoxib 20 mg ou 40 mg une fois par jour ou par le diclofénac 75 mg 2×/jour, l'examen endoscopique a été effectué en fin d'étude seulement. L'incidence d'ulcères gastroduodénaux était significativement plus faible chez les patients traités par l'une des deux doses de valdécoxib (4-6%) que chez les patients sous diclofénac (16%).
Les sous-analyses stratifiées selon les facteurs de risque (âge, acide acétylsalicylique à faible dose en co-médication, ulcères antérieurs) effectuées avec les 4 études citées plus haut incluant un contrôle endoscopique du système gastro-intestinal supérieur ont donné les résultats suivants:

Tableau: Incidence des ulcères gastroduodénaux diagnostiqués par endoscopie chez des patients présentant ou non des facteurs de risques prédéfinis

Etudes contrôlées par placebo

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Facteur de risque     Placebo        Valdécoxib      
                                     (10-20 mg/jour) 
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Age                                                  
<65 ans               3,7% (8/219)   3,5% (17/484)

Etudes examinant la sécurité postopératoire après des opérations de pontage (PAC)
A la saisie en routine des événements indésirables s'est ajouté l'examen de catégories d'événements prédéfinies, évaluées par un collège d'experts indépendant, dans le cadre de deux études contrôlées par placebo sur la tolérance au valdécoxib. Dans ces études, les patients ont reçu du parécoxib sodium pendant au moins 3 jours avant de passer au valdécoxib oral pendant 10 à 14 jours. Tous les patients ont reçu une analgésie standard pendant le traitement.
Dans les deux études de PAC, les patients ont reçu de l'acide acétylsalicylique faiblement dosé avant la randomisation et pendant toute la durée de l'étude.
La première des études de PAC était une étude en double aveugle sur 14 jours, contrôlée par placebo. Les patients ont été traités pendant au moins pendant 3 jours avec du parécoxib sodium 40 mg IV 2× par jour, suivi de valdécoxib 40 mg IV 2× par jour (groupe parécoxib sodium/valdécoxib, n= 311), ou avec un placebo suivi d'un placebo (n= 151). Neuf catégories prédéfinies d'effets indésirables ont été examinées (événements cardiovasculaires/thromboemboliques; péricardite; première manifestation ou exacerbation d'une insuffisance cardiaque; dysfonction/insuffisance rénale; complications ulcéreuses au niveau du tractus gastro-intestinal supérieur; hémorragies majeures non digestives; infections; atteintes pulmonaires non infectieuses et mort). Par rapport au groupe placebo, le groupe parécoxib sodium/valdécoxib a montré une incidence significativement plus élevée (p<0,05) d'événements cardiovasculaires/thromboemboliques (infarctus du myocarde, ischémie, événements cérébrovasculaires, thromboses veineuses profondes et embolie pulmonaire) durant la phase d'administration IV (0,0% vs 2,2%) comme sur la durée totale de l'étude (1,3% vs 4,8%). Des troubles de cicatrisation postopératoires (principalement de plaies sternales) ont été observés plus souvent chez les patients traités avec parécoxib/valdécoxib.
La deuxième étude de PAC a examiné quatre catégories prédéfinies d'effets indésirables (événements cardiovasculaires/thromboemboliques; dysfonction/insuffisance rénale; complications ulcéreuses/hémorragies au niveau du tractus gastro-intestinal supérieur; troubles de cicatrisation postopératoires). Dans les 24 heures qui ont suivi leur opération de PAC, les patients ont été randomisés aux groupes de traitement suivants: a) dose initiale de parécoxib 40 mg IV suivie d'une dose de 20 mg IV toutes les 12 heures pendant au moins 3 jours, puis valdécoxib oral (20 mg toutes les 12 heures) pour le reste de la période de traitement de 10 jours (n= 544); b) administration initiale d'un placebo IV, puis valdécoxib oral (n= 544); c) administration initiale d'un placebo IV, puis placebo oral (n= 548). Les événements observés de type «cardiovasculaires/thromboemboliques» ont été significativement plus nombreux (p= 0,033) dans le groupe parécoxib/valdécoxib (2,0%) que dans le groupe placebo/placebo (0,5%). Le traitement placebo/valdécoxib était également associé à une incidence plus élevée d'événements cardiovasculaires/thromboemboliques que le traitement placebo/placebo, mais cette différence était statistiquement non significative. Trois des six événements cardiovasculaires/thromboemboliques observés en tout sont survenus pendant le traitement placebo. Ces patients n'ont pas reçu de valdécoxib. Les événements prédéfinis le plus fréquemment apparus dans les trois groupes de traitement concernaient la catégorie des troubles de cicatrisation postopératoires et incluaient des infections profondes de plaies chirurgicales et des complications au niveau de la cicatrisation de plaies sternales.
Aucune des autres catégories d'événements prédéfinies (dysfonction/insuffisance rénale, complications ulcéreuses du tractus digestif supérieur, troubles de cicatrisation postopératoires) n'a montré de différences significatives entre le médicament actif et le placebo.

Etude de sécurité dans les interventions de chirurgie générale
Dans une étude de grande envergure (n= 1050) portant sur des interventions en majorité orthopédiques ou de chirurgie générale, les patients ont reçu, soit une dose initiale de 40 mg de parécoxib IV suivie de l'administration de parécoxib 20 mg IV toutes les 12 heures pendant au moins 3 jours, puis de valdécoxib 20 mg per os toutes les 12 heures pour le reste de la période de traitement de 10 jours en tout (n= 525), soit un placebo en IV suivi d'un placebo oral (n= 525). Le profil général de tolérance de ces patients postopératoires (incluant les quatre catégories prédéfinies d'effets indésirables dans la deuxième étude de PAC susmentionnée) n'a révélé aucune différence significative entre le groupe de traitement parécoxib/valdécoxib et le groupe placebo.

Effets rénaux
Les effets rénaux du valdécoxib comparé au placebo et aux AINS conventionnels ont été évalués par une analyse groupée et prospective d'événements rénaux prédéfinis à partir de cinq études cliniques de 12 semaines, contrôlées par placebo et par un produit de référence. Elles incluaient 1806 patients souffrant d'arthrose ou de polyarthrite rhumatoïde qui ont reçu 10 mg ou 20 mg de valdécoxib par jour. L'incidence des événements rénaux observés dans cette analyse avec valdécoxib 10 mg ou 20 mg par jour (3-4%), ibuprofène 800 mg 3×/jour (7%), naproxène 500 mg 2×/jour (2%) et diclofénac 75 mg 2×/jour (4%) a été significativement supérieure à celle observée chez les patients traités par placebo (1%). Dans tous les groupes de traitement, la majorité des événements rénaux était due à l'apparition d'oedèmes ou la péjoration de la pression artérielle.

Etudes sur la fonction plaquettaire
Dans 4 études cliniques chez des volontaires jeunes et âgés (Â≥ 65 ans), des doses uniques et multiples de valdécoxib (10 mg à 40 mg 2×/jour) administrées jusqu'à 7 jours n'ont eu d'effet ni sur l'agrégation plaquettaire ni sur le temps de saignement comparé au placebo. En comparaison, une réduction significative de l'agrégation plaquettaire et une augmentation du temps de saignement ont été observées sous naproxène 500 mg 2×/jour, ibuprofène 800 mg 3×/jour et diclofénac 75 mg 2×/jour.