Interactions

Aucune inhibition significative des isoenzymes CYP 3A4, 2D6, 2E1 et 1A2 du cytochrome P450 par le valdécoxib n'a été observée dans des études in vitro sur les microsomes hépatiques humains. Une légère inhibition des isoenzymes 2C9 et 2C19 a été observée.
Chez l'homme, le valdécoxib est principalement métabolisé par les isoenzymes CYP 3A4 et 2C9. C'est pourquoi la co-administration du valdécoxib avec des médicaments connus pour leur inhibition des CYP 3A4 et 2C9 devra se faire avec prudence. L'exposition plasmatique totale (AUC) au valdécoxib augmente lors d'une co-administration avec un inhibiteur du CYP 2C9/3A4 (fluconazole) ou du CYP 3A4 (kétoconazole). La glucuronidation représente une autre voie métabolique (20%). Les différentes voies de dégradation médiées et non médiées par le CYP peuvent diminuer la probabilité de noter une élévation marquée des taux plasmatiques chez certains patients dont le polymorphisme génétique induit une diminution du métabolisme.

Interactions pharmacodynamiques
Le traitement anticoagulant devra être surveillé, particulièrement dans les premiers jours après l'instauration ou lors d'une modification du traitement par le valdécoxib, chez les patients recevant de la warfarine ou des produits comparables, car ces patients présentent un risque accru de complications hémorragiques. L'administration concomitante de warfarine (1-8 mg/jour) et de valdécoxib (40 mg 2×/jour pendant 7 jours) à des volontaires sains a provoqué une élévation légère mais statistiquement significative des taux plasmatiques de R- et S-warfarine, ainsi qu'une accentuation des effets pharmacodynamiques de la warfarine (mesures du temps de prothrombine par l'intermédiaire de l'INR). Les interactions avec la phenprocoumone ou l'acénocoumarol n'ont pas fait l'objet d'études. Toutefois, il faut supposer que le valdécoxib entraîne une augmentation cliniquement importante du temps de prothrombine.
Le valdécoxib n'a pas d'effet sur l'inhibition de l'agrégation plaquettaire ou sur les temps de saignement induits par l'acide acétylsalicylique. C'est ce qu'a révélé l'administration parentérale de la prodrogue, le parécoxib sodium, en association avec l'acide acétylsalicylique. Les études cliniques indiquent que le valdécoxib peut être administré de façon concomitante avec de l'acide acétylsalicylique à faible dose (utilisé en prophylaxie cardiovasculaire). Toutefois, une administration concomitante de faibles doses d'acide acétylsalicylique avec le valdécoxib peut conduire à une augmentation de la fréquence d'ulcères gastro-intestinaux ou d'autres complications en comparaison du valdécoxib seul. Dans des études cliniques à long terme, aucune différence significative au niveau de la tolérance gastro-intestinale n'a pu être observée entre des associations de l'AAS à un inhibiteur sélectif de la COX-2, d'une part, et à un AINS, d'autre part (voir «Propriétés/Effets»).
La co-administration de valdécoxib (10 mg 2×/jour pendant 7 jours) avec le substrat du CYP 4A4
glibenclamide (5 mg 1×/jour ou 10 mg 2×/jour) n'a affecté ni la pharmacocinétique (exposition) ni la pharmacodynamie (glycémie, insulinémie) du glibenclamide.
Les AINS peuvent diminuer l'effet des diurétiques et des antihypertenseurs. Comme c'est le cas des AINS, le valdécoxib peut, s'il est associé à des IEC ou à des antagonistes de l'angiotensine II, augmenter le risque d'une insuffisance rénale aiguë (généralement réversible) chez certains patients dont la fonction rénale est diminuée (patients déshydratés ou âgés). Une telle association ne sera donc utilisée qu'avec prudence, chez les patients âgés notamment. Un apport suffisant de liquide devra être assuré. La fonction rénale doit être surveillée régulièrement dès l'initiation du traitement combiné.
Une augmentation des effets néphrotoxiques de la ciclosporine et du tacrolimus a été suggérée lors de la co-administration d'un AINS et de ces deux substances. La fonction rénale devra être surveillée lors de l'association du valdécoxib à l'un de ces médicaments.

Effets des autres médicaments sur la pharmacocinétique du valdécoxib
L'exposition plasmatique (AUC) au valdécoxib a été augmentée de 62% lors d'une co-administration avec le fluconazole (principalement inhibiteur du CYP 2C9) et de 38% lors d'une co-administration avec le kétoconazole (inhibiteur du CYP 3A4). Chez les patients traités par du fluconazole ou du kétoconazole, le valdécoxib devra être initié à la dose la plus faible recommandée.
L'administration du valdécoxib avec un antiacide (hydroxyde de magnésium et d'aluminium) n'a pas eu d'effet significatif sur la vitesse ou l'ampleur de l'absorption du valdécoxib.

Effet du valdécoxib sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Le valdécoxib (40 mg 2×/jour) n'a montré aucune induction du métabolisme de l'association contraceptive orale fixe éthinylestradiol (substrat du CYP 3A4) et noréthistérone (association de 35 µg/1 mg).
La voie de métabolisation catabolique du CYP 2D6, responsable de la transformation du
dextrométhorphane en dextrophane, est inhibée par le valdécoxib (40 mg 2×/jour pendant 7 jours) de manière cliniquement non pertinente.
Dans des études d'interaction chez des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde et recevant du
méthotrexate par voie orale ou intramusculaire, le valdécoxib (10 ou 40 mg 2×/jour) n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du méthotrexate. Cependant, un suivi approprié de la toxicité liée au méthotrexate devra être envisagé lors de l'association de ces deux médicaments.
La co-administration du valdécoxib (40 mg 2×/jour pendant 7 jours) et de lithium a entraîné une diminution significative de la clairance sérique du lithium (25%) et de sa clairance rénale (30%), avec une augmentation de 34% des taux sériques en comparaison à l'administration de lithium seul. Les concentrations sériques du lithium devront être étroitement surveillées lors de l'initiation ou de la modification du traitement par valdécoxib.
Le carbonate de lithium (450 mg 2×/jour pendant 7 jours) n'a pas eu d'effet sur les paramètres pharmacocinétiques du valdécoxib.

Anesthésiques injectables
Ni les paramètres pharmacocinétiques (métabolisme et exposition), ni les paramètres pharmacodynamiques (effets EEG, tests psychomoteurs et levée de la sédation) du propofol intraveineux (substrat du CYP 2C9) ou du midazolam intraveineux (substrat du CYP 3A4) n'ont été influencés par l'administration de valdécoxib (administration intraveineuse de la prodrogue, le parécoxib sodium). De plus, l'administration concomitante du valdécoxib n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur le métabolisme hépatique ou intestinal médié par le CYP 3A4 du midazolam administré par voie orale.
Le valdécoxib n'a pas eu d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du fentanyl IV ou de l'alfentanil IV (substrats du CYP 3A4) après l'administration concomitante de parécoxib sodium par voie intraveineuse.

Anesthésiques inhalés Aucune étude d'interaction spécifique n'a été menée. Dans des études où le valdécoxib était administré en pré-opératoire, aucun signe d'interaction pharmacodynamique n'a été observé entre le valdécoxib et le protoxyde d'azote ou l'isoflurane.